CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLERE AA 2014/15. Prof Alberto Turco. Lezioni 47 e 48. Merc CONSULENZA GENETICA

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1 CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLERE AA 2014/15 Prof Alberto Turco Lezioni 47 e 48 Merc CONSULENZA GENETICA

2 (R.Lewis, 2015)

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8 .lo richiederei anch io subito un appuntamento.o no?

9 Consulenza genetica: definizione La consulenza genetica è un servizio con il quale i pazienti o i familiari di un paziente, a rischio per una malattia che può essere genetica, sono informati delle conseguenze di quella malattia, la probabilità di svilupparla e di trasmetterla e le modalità con le quali può essere prevenuta o trattata.

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11 La CG dovrebbe essere: 1. Non direttiva 2. Priva di giudizio ( non-judgemental ) 3. Di supporto ( supportive ) Tre parole (Le 3 C ): a. Communication b. Comprehension c. Care

12 Consulenza genetica: obiettivi Diagnosi Individuazione dei portatori sani Selezione degli individui da sottoporre ai test genetici pre- e post natali Calcolo del rischio di ricorrenza Prevenzione Trattamento Supporto di tipo psicologico per il paziente o la famiglia

13 Fasi della consulenza genetica Costruzione dell albero genealogico

14 CG: utilità della costruzione dell albero genealogico..

15 Costruzione dell albero genealogico: avvertenze Indagare sui casi di aborti o di morti in età perinatale, che spesso vengono omessi dai pazienti; Indagare sulla presenza di consanguineità Tenere presente la possibilità di paternità illegittima (5%) Raccogliere dati su entrambi i lati (paterno e materno) della famiglia

16 Raccolta della anamnesi familiare ( dati clinici, referti di laboratorio, fotografie, accertamenti clinici sui familiari- dopo consenso)

17 Esame clinico e laboratoristico Test genetici Diagnostici Identificazione portatori sani Presintomatici Suscettibilità Farmacogenetici

18 Consulenza Diagnosi Prenatale Post natale

19 Diagnosi prenatale Il 3% dei nati presenta un handicap con componente genetica Questo valore è il rischio minimo che ogni coppia presenta al momento della scelta riproduttiva La consulenza genetica deve stabilire se una coppia ha un rischio uguale o superiore al rischio di specie

20 REQUISITI MINIMI Gravidanze a rischio No ricerca indiscriminata dimutazioni Ogni persona è portatore sano di circa 20 /30 mutazioni di geni malattia

21 Età materna avanzata Precedente figlio con patologia cromosomica Indicazione ecografica

22 Diagnosi: avvertenze L esame clinico va esteso alle persone asintomatiche della famiglia La valutazione clinica va integrata da accertamenti diagnostici specifici, strumentali e di laboratorio I test genetici permettono di effettuare diagnosi anche su pazienti già deceduti da tempo.

23 Il consultorio genetico e i test genetici Consulenza pre-test: Identificazione dei possibili test genetici utili Informazione ai pazienti sul tipo di test suggerito Scelta del paziente riguardo al sottoporsi o meno al test Consulenza post-test: Comunicazione ai pazienti dei risultati del test Suggerimenti su eventuali protocolli terapeutici o preventivi Supporto psicologico

24 Il calcolo del rischio La consulenza permette di stabilire il rischio di ricorrenza di una malattia in un albero familiare E essenziale verificare se la malattia ha una trasmissione di tipo: Mendeliano: 50% malattie AD, 25% malattie AR Considerare le possibili eccezioni Multifattoriale: calcolabile solo la suscettibilità genetica alla malattia Esordio della patologia legato anche a fattori ambientali

25 Consulenza delle malattie A.D.: difficoltà Esordio tardivo e anticipazione Difetto di penetranza Indica la percentuale di individui eterozigoti per un allele dominante che mostrano un certo carattere Espressione variabile Indica il livello di espressione di un certo carattere dominante negli eterozigoti Dà luogo a livelli variabili di intensità nella manifestazione fenotipica di una malattia Nuove mutazioni

26 Consulenza nelle malattie A.R.: il ruolo dei portatori sani La probabilità di essere portatori sani dei parenti di un omozigote affetto è così calcolabile: genitori e figli sono portatori obbligati; la percentuale di geni in comune si riduce di 1/2 ad ogni generazione La consanguineità aumenta il rischio di specie dal 3 al 6%.

27 Consulenza nelle malattie X-linked: il problema delle portatrici Le malattie X- linked sono facili da riconoscere sulla base dell albero genealogico, a meno che non si tratti di casi sporadici Il problema di queste malattie è identificare le portatrici sane

28 Il problema psicologico nelle malattie X-linked recessive La malattia è trasmessa da una madre sana al figlio maschio che si ammala A differenza delle malattie recessive, la malattia non deriva da uno stato di portatore di entrambi i genitori A differenza delle malattie dominanti, il genitore che trasmette la malattia non ne è affetto Conseguenti sensi di colpa materni

29 La consulenza delle malattie X-linked La condizione di portatrice sana può essere molto difficile da stabilire, e in caso di familiarità è essenziale non aspettare una gravidanza in corso per svolgere dei test In alcuni casi le malattie X-linked possono essere causate da mutazioni de novo e manifestarsi in forma sporadica

30 Consulenze di particolare difficoltà da un punto di vista psicologico Diagnosi prenatale di feto malformato Diagnosi di aumentato rischio di sviluppare un tumore familiare Diagnosi di aumentato rischio di sviluppare demenza Diagnosi di Corea di Huntigton Diagnosi di patologie con alterato sviluppo sessuale

31 Problemi psicologici nelle malattie genetiche con alterato sviluppo sessuale Numerose patologie genetiche causano alterazioni dello sviluppo sessuale (S. di Klinefelter, S. di Turner, patologie da sexreverse) Benchè meno gravi di altre patologie genetiche, queste condizioni causano importanti problemi psicologici relativi alla identità sessuale dell individuo

32 La consulenza nelle alterazioni dello sviluppo sessuale Spiegare ai pazienti che in molti casi l unico reale segno clinico è dato dalla sterilità, e in altri casi la malattia risponde bene alle terapie ormonali Rassicurare i pazienti sulla propria identità sessuale

33 Il problema psicologico nella diagnosi prenatale A seguito di diagnosi prenatale di handicap genetico, la coppia deve scegliere se interrompere o meno la gravidanza Gravi ripercussioni psicologiche soprattutto sulla donna

34 La consulenza nella diagnosi prenatale La consulenza in caso di diagnosi prenatale non deve mai essere direttiva Alla coppia va spiegato in dettaglio che tipo di patologia può presentare il feto, evitando di ingigantire i problemi causati da alcune malattie (es. anomalie dei cromosomi sessuali) Importante la consulenza psicologica prima e dopo la scelta della coppia

35 Problemi psicologici nei test di suscettibilità a tumori familiari Alcuni tumori familiari sono causati da geni che possono essere analizzati anche su pazienti ancora sani (es. cancro della mammella, cancro del colon) I familiari di individui affetti possono sapere se hanno ereditato o meno il gene di suscettibilità Problemi psicologici conseguenti alla scoperta di una condizione di rischio aumentato

36 La consulenza nei test di suscettibilità ai tumori familiari Eseguire i test su soggetti sani solo se in pazienti affetti della stessa famiglia sono state trovate mutazioni patogenetiche Spiegare bene prima e dopo il test che: la presenza di mutazione non equivale alla certezza di ammalarsi la assenza di mutazione non equivale alla certezza di non ammalarsi

37 Problemi psicologici legati al test predittivo per la Corea di Huntington La Corea di Huntington è una malattia incurabile a esordio tardivo Test genetici possono stabilire con certezza chi si ammalerà della malattia anche molti anni prima della comparsa dei sintomi Gravissimi problemi psicologici dei soggetti che scoprono di possedere il gene della malattia

38 La consulenza della Corea di Huntington Verificare prima del test mediante l ausilio di uno psicologo se analizzare o meno un determinato soggetto Organizzare il sostegno psicologico per i pazienti che scoprono di essere portatori del gene della malattia

39 Reazioni psicologiche riscontrabili in sede di consulenza genetica Reazioni emotive: Rabbia Ansia Negazione Vergogna Fatalismo Cambio della percezione di sé Sensi di colpa (parentali e di sopravvivenza) Reazioni elaborate: Intellettualizzazione Razionalizzazione Ricerca di significati Cambio del ruolo sociale Cambio nella religiosità Paura della discriminazione umana e sociale

40 (Emery s Element of Medical Genetcs, 13 Ed, 2007)

41 Consulenza Genetica. Utili strumenti di lavoro.

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43 ALCUNE OPINIONI ERRATE SULL EREDITARIETA RIPORTATE DALLE COPPIE IN CORSO DI CG. - Malattia congenita = Malattia ereditaria - Se il I figlio è affetto da malattia AR i 3 successivi non saranno malati - Un caso isolato (o sporadico) indica che non si tratta di malattia genetica

44 CAUSE DI RICHIESTA DI CG - Presenza in famiglia di un affetto (di solito un figlio) da m. genetica o malformativa - Ritardo mentale in un familiare - Rischio riproduttivo (età materna avanzata, aborti ripetuti, screening biochimico) - Consanguineità parentale - Esposizione fetale a teratogeni - Identificazione di portatori sani di m. recessiva - Anomalia cromosomica in corso di DPN

45 (Jorde et al. 2010)

46 Consulenza Genetica: possibili scenari

47 Un esempio sulle informazioni che possono essere date ai genitori di un bambino con S.di Down.

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49 CONSULENZA PRECONCEZIONALE COLLOQUIO CHE VIENE FORNITO ALLA COPPIA DI FUTURI GENITORI DAL MEDICO DI FAMIGLIA/PEDIATRA O DALLO SPECIALISTA GINECOLOGO OBIETTIVO IDENTIFICAZIONE DELLE COPPIE A RISCHIO RIPRODUTTIVO DA INDIRIZZARE ALLA CONSULENZA GENETICA

50 ANAMNESI FAMILIARE E PERSONALE NEGATIVA COPPIA PER LA QUALE L ANAMNESI PERSONALE E FAMILIARE ESTESA AI CONSAGUINEI DI I E II GRADO HA ESCLUSO UN INCREMENTO DEL RISCHIO RIPRODUTTIVO RISPETTO A QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE IN SINTESI ASSENZA DI PRECEDENTI MALATTIE TRA I PARENTI COLLATERALI DELLA COPPIA ASSENZA DI CONSAGUINEITA NELLA COPPIA ASSENZA DI MALATTIE TRA I FIGLI GIA NATI L ETA DELLA MADRE E INFERIORE AI 35 ANNI AL MOMENTO DELLA RIPRODUZIONE IL RISCHIO RIPRODUTTIVO DI QUESTA COPPIA PER DIFETTI CONGENITI E DEL 3-5%

51 COPPIE CON ANAMNESI NEGATIVA SI RACCOMANDA A TUTTE LE COPPIE DI SOTTOPORSI PRIMA DEL CONCEPIMENTO AD UNA ANALISI DEL SANGUE (EMOCROMO) PER ESCLUDERE CONDIZIONI DI PORTATORI DI BETA-TALASSEMIA ALTRI ESAMI: GRUPPO, TORCH* (*Toxo, Rosolia, CMV, Herpes ) NON VI E INDICAZIONE ALL ESECUZIONE DEL CARIOTIPO

52 COSTRUIRE UN PEDIGREE La raccolta di informazioni genetiche rappresenta il primo e più importante passo della CG - Chiedere specificatamente di morti neonatali, perinatali e aborti -Chiedere su possibile consanguineità - Tenere a mente una possibile illegittimità - Indagare entrambi i lati della coppia, anche in caso di malattia dominante (questo anche aiuta a ridurre i complessi di colpa di uno dei due partner) - Scrivere nome e cognome e la data di nascita - Cognome da signorina delle donne sposate (nelle malattie X- linked il cognome degli affetti cambia) - Indirizzo e telefono dei membri familiari importanti (ad esempio per ottenere cartelle cliniche ospedaliere, o per successivi contatti con parenti)

53 Raccolta del pedigree e della anamnesi familiare (ambiente adatto, tempo sufficiente, no telefonini ecc) -Stabilisce un rapporto tra consulente e consultando (es informazioni sensibili: rapporti extraconiugali, incestuosi) -Modalità di ereditarietà -Informazioni sulle relazioni familiari e identificazione di rischi per altri membri -Identificazione delle aspettativee delle percezioni (es paura, negazione, rabbia, colpa)

54 RISCHIO GENETICO (Probabilità, chance ) R. di ricorrenza per patologia presente in una famiglia R. di occorrenza per patologia assente in una famiglia NB: Probabilità: 1 su 4, 1 su 100 Percentulae: 25%, 1%

55 RISCHI GENETICI Una probabilità (rischio) si può esprimere come: - Percentuale (es. 50%) - Proporzione (es. 0.5) - Frazione (es. ½) Scala arbitraria di rischio: NB: il rischio non cambia con il n dei figli

56 RISCHI DELLA POPOLAZIONE GENERALE Aborto spontaneo Morte perinatale Morte neonatale Difetto congenito Ritardo mentale o fisico grave Tumore nell età adulta Sterilità di coppia 1 su 6 1 su su su 33 1 su 50 1 su 4 1 su 5

57 RISCHI DI POPOLAZIONE (Pritchard, Korf 2013)

58 Caso isolato (sporadico) di DMD

59 RISCHI GENETICI IN UNA MALATTIA DOMINANTE CLASSICA

60 Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) Connettivopatie ereditarie Iperlassità articolare Cute iperelastica Fragilità tissutale COL5A1 e COL5A2

61 FIDANZATI CUGINI... -Circa 1 matrimonio su 100 -Ogni individuo è portatore (sano) di n mutazioni recessive mascherate rare *n =? 5-10-qc dozzina? -I figli di consanguinei sono circa 2 volte più spesso malformati rispetto ai figli di non consaguinei % * molti di qs alleli forse causano aborti precoci

62 Total risk = 1/64 + 1/64 = 1/32 = 3%

63 CONSANGUINEITA

64 FATTORI DI COMPLESSITA NELLA STIMA DEI RISCHI IN CG

65 (Emery s 13 Ed, 2007)

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67 AD! ACH Nanismo rizomelico Nanismo diastrofico AR!

68 Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) Connettivopatie ereditarie Iperlassità articolare Cute iperelastica Fragilità tissutale COL5A1 e COL5A2

69 Eterogeneità genetica (es. EDS)

70 Variation in expression for autosomal dominant ectrodactyly among various related individuals. Note also the intraindividual asymmetry of expression (arrow). (From Smith, D. W.: J.Pediatr., 69:1150, 1966).

71 Aspetti sensibili in Genetica: Privacy Autonomia

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74 FENOCOPIE patologie acquisite che simulano una condizione genetica (es. caso sporadico di sordomutismo.cg? Test genetico negativo. Anamnesi: meningite neonatale ) INFEZIONI Toxoplasma FARMACI CMV Rosolia Talidomide Alcool RM Sordità/Cardiopat ie focomelia RM AGENTI FISICI Rx microcefalia

75 Fenocopie.. Rosolia congenita FAS = Fetal Alcohol Syndrome 4m 8y 4y birth

76 Microcefalia e idrocefalia grave neonatale. Spesso da cause esogene (es infezioni, teratogeni)

77 No children OPZIONI RIPRODUTTIVE

78 (Jorde et al. Medical Genetics, 4 Ed, 2010)