REGIONE LAZIO AZIENDA UNITA SANITARIA LOCALE FROSINONE. Via A. Fabi, s.n.c FROSINONE Tel Scopo del Lavoro

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1 REGIONE LAZIO AZIENDA UNITA SANITARIA LOCALE FROSINONE Via A. Fabi, s.n.c FROSINONE Tel Linee Guida della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva ed Ossigenoterapia Scopo del Lavoro La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), è una patologia di rilevanza sociale sia per gli aspetti squisitamente diagnostico-terapeutici, sia per le caratteristiche della evolutività e delle riacutizzazioni che la contraddistinguono. La gestione clinico-organizzativa del paziente affetto da BPCOinsufficienza respiratoria, con grave riduzione della concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso, è assai complessa, perché richiede competenze specialistiche ed adeguate tecnologie diagnostiche e terapeutiche ed implica la necessità di predisporre un percorso diagnostico-terapeutico-riabiltativo, adeguato e condiviso. Per tale ragione la sinergia, tra Medici di Medicina Generale, Ospedale e territorio, è di fondamentale importanza nell ottica della continuità assistenziale. Il Gruppo di Lavoro, che ha elaborato le Linee Guida della BPCO ed Ossigenoterapia, si è avvalso del contributo dei Medici di Famiglia e degli Specialisti Ambulatoriali oltre che dei Dirigenti Medici Ospedalieri, interessati al governo clinico di questa importante patologia. Nel testo sono stati affrontati in modo monografico, aggiornato al 2009: Gli aspetti scientifici e clinici di questa patologia, suggeriti dalle più recenti Linee Guida Italiane ed Europee Gli aspetti epidemiologici, ripresi dai dati dell Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio Gli essenziali riferimenti finalizzati all appropriatezza prescrittiva. Nell elaborazione del Documento sono stati rispettati i seguenti principi: Riportare informazioni scientifiche validate ed aggiornate. Struttura Semplice di Staff di Direzione Generale Protocolli Assistenziali e Linee Guida Via A.Fabi, s.n.c Frosinone Tel

2 Fondare tali raccomandazioni sulla disamina di importanti studi randomizzati e osservazionali e sulla base delle Linee Guida delle Società Scientifiche, in particolar modo si fa riferimento alle Linee Guida della Società Italiana di Pneumologia Evitare comportamenti rigidi delle raccomandazioni, derivanti dalla autorevolezza delle evidenze scientifiche. Bisogna sottolineare che le Linee Guida hanno una valenza educativa, non necessariamente coercitiva sotto il profilo delle prescrizioni diagnosticoterapeutiche, in quanto il paziente affetto da BPCO, in relazione alle sue caratteristiche cliniche, personali e culturali, può aver bisogno di procedure e trattamenti diversi da quelli raccomandati nelle Linee Guida. Gli obiettivi essenziali che questo Lavoro vuole perseguire sono: uniformare procedure e comportamenti, nel rispetto dell equità, offrendo così ad ogni cittadino che ne faccia richiesta o ne abbia bisogno in condizioni di emergenza-urgenza, le stesse prestazioni per la stessa patologia. suggerire norme di buona pratica clinica nella gestione della BPCO ed Ossigenoterapia, sia in emergenza-urgenza che nella routine offrire spunti e processi finalizzati all Appropriatezza Prescrittiva diagnostico-terapeutica, allo scopo di determinare l innalzamento dei Livelli Assistenziali e di realizzare il controllo della spesa. Infatti gli esami strumentali e di laboratorio ed il loro timing, vengono stabiliti dagli specialisti di Riferimento, che di caso in caso provvederanno alla richiesta e prescrizione del controllo, con impegnativa SSN, calendarizzandone il successivo appuntamento. Vengono così evitati esami e controlli inutilmente ripetitivi che dilatano tempi e liste di attesa, accrescono i carichi di lavoro dei Servizi e, spesso, sono intempestivi rispetto allo stato di avanzamento della BPCO e delle sue complicanze e/o recidive. Epidemiologia I dati ISTAT mettono in evidenza che, dopo le patologie cardiovascolari e neoplastiche, le malattie respiratorie costituiscono la terza causa di morte, con trend in crescita nel successivo decennio. La mortalità nel Lazio per patologia respiratoria nel 2002 era di unità, con tassi di mortalità di 5,27/ abitanti al di sotto dei 65 anni, che diventano più elevati nella fascia di età over 65, pari a 26,42/ abitanti. Una panoramica generale sulla epidemiologia delle Malattie Respiratorie può essere fatta, valutando i dati del SIO dell anno 2005, gestiti

3 dall Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, che ha selezionato le dimissioni per le quali, i codici ICD-9-CM, avevano come diagnosi principale malattie dell apparato respiratorio relative a soggetti di età > 18 anni. In particolare tali dati sono riferiti a pazienti, comprendenti non residenti, dimessi dai Presidi Ospedalieri della Regione Lazio con le seguenti malattie dell Apparato Respiratorio: broncopneumopatie croniche ostruttive polmoniti insufficienze respiratorie neoplasie broncopolmonari empiemi e pleuriti malattie infiammatorie croniche fibrosanti 832 tubercolosi Dei ricoverati per malattie respiratorie, il 4% è stato trattato e dimesso da Reparti di Terapia Intensiva, il 72% da Reparti di Medicina o Geriatria o Pediatria e soltanto il 24% da Reparti di Pneumologia. Il tasso di ospedalizzazione in relazione al sesso, standardizzato per età, è pari a 100 dimissioni/ negli uomini e 63,2/ nelle donne. La mortalità complessiva intraospedaliera è pari a 6,8%, di cui il 36,8% riconosce come causa l insufficienza respiratoria, il 22,7% i tumori polmonari, l 8,2 % la BPCO e il 32,4% le rimanenti patologie respiratorie. Dall esame dei dati, appare tra l altro evidente, la differenza della mortalità per lo stesso gruppo di patologie, in relazione alla tipologia del reparto di dimissione. In particolare l Insufficienza Respiratoria ha, nei pazienti dimessi da Reparti di Pneumologia, una mortalità del 4,8% che sale al 18,5% nei soggetti dimessi da Reparti non specialistici, mentre nelle BPCO si passa dallo 0,5% dei dimessi dalle Pneumologie al 2,3% dei dimessi da altri Reparti. La degenza media ha una durata di 8,5 giorni e vi è l evidenza che, nei Reparti di Pneumologia di 10 ospedali su 19, la percentuale di pazienti con patologie respiratorie è inferiore al 50%, mentre tra gli ospedali non dotati di Reparti di Pneumologia, il Policlinico Umberto I ha fatto registrare il maggior numero di dimissioni (1912). La nostra Regione, per quanto attiene le patologie pneumologiche, ha attualmente una dotazione di 402 posti letto per acuti e di 88 posti letto di Day Hospital, distribuiti prevalentemente negli ospedali di Roma e Provincia (92 % dei posti letti di degenza per acuti e 93% dei posti letto di Day Hospital).

4 Non vi sono Reparti di Pneumologia di II o III livello nelle province di Rieti e Viterbo, mentre vi sono 23 posti letto per acuti in due strutture convenzionate in provincia di Latina e solo 10 nella provincia di Frosinone. Dei 402 posti letto presenti nelle strutture ospedaliere della Regione Lazio, solo 13 sono attrezzati per la terapia intensiva respiratoria d organo (UTIR), di cui 8 posti letto, presenti presso l Ospedale S. Camillo-Forlanini e 5 posti letto, presenti presso il S. Filippo Neri. Nei restanti ospedali i pazienti vengono sottoposti a ventilazione meccanica nelle divisioni di Pneumologia, in assenza di adeguate strutture di monitoraggio. Definizione Le malattie respiratorie, ed in particolare quelle croniche, hanno un alto costo socio-economico, per la loro elevata diffusione, per le loro importanti conseguenze sull individuo come invalidità, perdita di produttività e peggiore qualità della vita, ma anche sulla società, per ricoveri ospedalieri e terapie domiciliari complesse e costose, fino all ossigenoterapia e ventilazione meccanica non invasiva. Nell ambito delle malattie respiratorie, la BPCO, riveste un ruolo importante, perché è una patologia ad andamento cronico, prevenibile e trattabile, con significativi effetti extra-polmonari, che possono contribuire alla gravità della patologia nei singoli pazienti. La sua componente polmonare è caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo che è generalmente progressiva ed associata ad una risposta infiammatoria polmonare abnorme a particelle nocive o gas. Questa definizione non utilizza i termini di bronchite cronica ed enfisema ed esclude l asma, che invece determina una limitazione reversibile al flusso aereo. A livello mondiale il più importante fattore di rischio per la BPCO è il fumo di sigaretta e, pertanto, è necessario utilizzare ogni occasione per convincere i fumatori a liberarsi di questa dipendenza. In molti Paesi l inquinamento dell aria risultato della combustione del legno e di altre biomasse combustibili, è stato identificato come fattore di rischio per la BPCO. La diagnosi dovrebbe essere formulata in tutti i soggetti che presentino dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o storia di esposizione a fattori di rischio per la malattia e confermata dalla spirometria. Un programma di gestione della BPCO include quattro parti: valutazione e monitoraggio della malattia

5 riduzione dei fattori di rischio trattamento della BPCO stabile gestione delle riacutizzazioni. L educazione del paziente può aiutare a migliorarne le conoscenze e la capacità di convivere con la malattia nonché il suo stato di salute. E una strategia efficace per ottenere la cessazione del fumo, per iniziare la discussione e la comprensione delle direttive attuali e delle problematiche legate alle fasi terminali della malattia e per migliorare la risposta alle riacutizzazioni, che spesso si associano, nella BPCO, a episodi di improvviso peggioramento e riesacerbazioni dei sintomi. La bronchite cronica, è definita come presenza di tosse ed espettorazione per almeno 3 mesi l anno per 2 anni consecutivi, non associata a limitazione al flusso aereo. L Enfisema, definito come distruzione degli alveoli, è un termine anatomo-patologico che, in clinica, è talvolta impropriamente usato e descrive solo una delle molteplici anomalie strutturali presenti nei pazienti affetti da BPCO. La tosse cronica e l espettorazione, precedono di molti anni la comparsa della limitazione al flusso aereo, sebbene non tutti gli individui con tosse ed espettorazione sviluppano BPCO. I fattori di rischio della BPCO sono: Fumo di sigaretta, correlato alla quantità totale di particelle inalate da un soggetto nell arco della sua vita, è il principale fattore di rischio per la BPCO a livello mondiale. Fumo di tabacco, inclusi sigarette, pipa, sigaro ed altri tipi di fumo di tabacco comuni in molti Paesi ed il fumo passivo (ETS) Polveri respirate nell ambiente lavorativo e sostanze chimiche (vapori, irritanti e fumi) quando le esposizioni siano sufficientemente intense o prolungate. Inquinamento indoor da parte di biomasse combustibili usate per cucinare e per il riscaldamento in ambienti scarsamente ventilati, tale fattore di rischio riguarda soprattutto le donne che vivono in Paesi in via di sviluppo. Inquinamento outdoor, che contribuisce alla quantità totale di particelle inalate a livello polmonare, sebbene sembri avere un effetto minore sulla genesi della BPCO. Il fattore di rischio genetico meglio documentato è il deficit ereditario completo di alfa-1-anti-tripsina. Questa condizione rappresenta un modello per la comprensione dei meccanismi, mediante i quali altri fattori di rischio genetici possono contribuire allo sviluppo della malattia. Qualunque fattore che interferisca con la crescita polmonare durante la vita intrauterina e l infanzia (basso peso alla nascita, infezioni respiratorie, etc.) aumenta potenzialmente il rischio individuale di sviluppo di BPCO.

6 Una attenta valutazione dei fattori di rischio, dà chiaramente l idea che le cause della BPCO sono prevalentemente infiammatorie, per esposizione prolungata agli inquinanti. Recentemente però Saetta, Cosio ed August, in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine (2009), hanno prospettato una patogenesi autoimmunitaria, mentre invece le tesi classiche della Letteratura, sostengono la presenza di un danno diretto sul tessuto polmonare, senza compartecipazione del sistema immunitario. La nuova ipotesi vede come punto di partenza, un difetto immunitario in alcuni soggetti, nei quali il fumo di sigaretta induce danno polmonare innescando una risposta infiammatoria che libera frammenti di tessuto e dà il via ad una reazione autoimmunitaria. Tutto ciò invece non accade in fumatori nei quali le difese immunitarie sono efficienti, capaci quindi di tenere sotto controllo il danno iniziale e di evitare il passaggio ad una patologia autoimmunitaria. Classificazione La limitazione al flusso aereo, tipica della BPCO, è causata da una commistione di patologia delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) e distruzione parenchimale (enfisema). La attuale Classificazione, tabella 1, si basa sulla Spirometria Postbroncodilatazione. Tab. 1. Classificazione Spirometrica di gravità Stadio Caratteristiche I Lieve VEMS/CVF< 0,7; VEMS = >80% del teorico II Moderata VEMS/CVF< 0,7; 50%=<VEMS<80% III Grave VEMS/CVF< 0,7; 30%=< VEMS< 50% IV Molto grave VEMS/CVF< 0,7; VEMS<30% del teorico o VEMS<50% del teorico in presenza di Insufficienza Respiratoria (PaO2<60 mmhg) Nello Stadio I - BPCO lieve, si apprezza una lieve limitazione al flusso aereo ed a volte, ma non sempre, è presente tosse cronica e produzione di escreato. Generalmente, in questa fase, il paziente non è consapevole della sua alterazione funzionale. Lo Stadio II - BPCO moderata, comprende il peggioramento della limitazione funzionale, con dispnea da sforzo e talvolta anche tosse ed espettorazione.

7 In questo stadio il paziente si rivolge al medico a causa dei sintomi respiratori cronici o per una riacutizzazione di malattia. Nello Stadio III - BPCO grave, si apprezza un ulteriore peggioramento della limitazione al flusso aereo, maggiore dispnea, ridotta tolleranza allo sforzo, affaticabilità, riacutizzazioni ripetute che, quasi sempre, hanno un impatto sulla qualità della vita del paziente. Lo Stadio IV BPCO molto grave, è caratterizzato da grave limitazione al flusso aero ed insufficienza respiratoria cronica, fino al cuore polmonare (insufficienza cardiaca destra). In questa condizione la qualità della vita è significativamente alterata e le riacutizzazioni sono talmente gravi e ripetute da mettere a repentaglio la vita stessa del paziente. La valutazione complessiva del paziente affetto da BPCO deve tenere nella giusta considerazione non solo la gravità della Funzionalità Respiratoria, ma anche la presenza di altri fattori, presentati nella tabella 2. Tab. 2. Gravità della funzionalità respiratoria e altri fattori Gravità dei sintomi Gravità della riduzione del flusso aereo espiratorio Frequenza e gravità delle riacutizzazioni Presenza di complicanze della malattia Presenza di insufficienza respiratoria Comorbidità Stato di salute generale Numero di farmaci richiesti per controllare la malattia Diagnosi La diagnosi di BPCO dovrebbe essere presa in considerazione in tutti quei casi in cui i pazienti presentino i sintomi caratteristici della malattia, come dispnea, tosse cronica o espettorazione, ed una anamnesi personale di esposizione a fattori di rischio come fumo di sigaretta, polveri e vapori di sostanze chimiche respirate nell ambiente lavorativo, inquinamento indoor da parte di biomasse combustibili ed inquinamento outdoor. E necessario distinguere la BPCO dall asma e da altre malattie dispneizzanti, tenendo ben presente che per dispnea si intende la sensazione soggettiva di difficoltà a respirare, che può essere definita, in base alle caratteristiche di insorgenza, in : Acuta Continua Cronico riacutizzata

8 La dispnea acuta può essere legata a: Malattie primitive dell apparato broncopolmonare Malattie cardiache o interessanti il circolo polmonare Malattie dei centri respiratori Malattie neuromuscolari Situazioni cliniche capaci di apportare un inadeguato flusso tissutale di ossigeno Per quanto riguarda le forme croniche, le Linee Guida nazionali ed internazionali ritengono che la dispnea, insieme alla bronchite e all espettorazione cronica, sia un sintomo cardine per accendere il sospetto di BPCO in un paziente con storia tabagica. In questo caso la dispnea non può essere che progressiva con le caratteristiche di peggiorare col tempo, di essere accentuata dallo sforzo, di essere persistente e non occasionale, e viene descritta dal paziente come aumentato sforzo per respirare, fame d aria o respiro sibilante. La diagnosi differenziale della BPCO, presentata nella tabella 3, va fatta con le seguenti e più frequenti malattie croniche: Scompenso cardiaco Bronchiectasie Tubercolosi Interstiziopatie polmonari Asma bronchiale, associata a storia di fumo Questa patologia è da considerarsi ugualmente una patologia infiammatoria cronica dell albero respiratorio, caratterizzata da: ostruzione dei bronchi più o meno episodica, generalmente reversibile in modo spontaneo o dopo trattamento farmacologico, iperreattività bronchiale e rapido declino della funzionalità respiratoria, che può evolvere in una ostruzione irreversibile delle vie aeree. Il totale dei pazienti fumatori, affetti da asma bronchiale, costituiscono il 25% della popolazione asmatica ed in genere diventano, col tempo, meno sensibili alla terapia, soprattutto quella corticosteroidea. Inoltre circa il 30% dei soggetti asmatici presenta una ostruzione fissa delle vie aeree. Le Linee Guida consigliano di inserire questa popolazione nella BPCO, anche se il quadro anatomo-patologico è contraddistinto dalle lesioni tipiche dell asma, come l ispessimento della membrana basale e l infarcimento di eosinofili, mentre gli aspetti clinici e funzionali non sono facilmente differenziabili dalla BPCO. Sono stati dati, finora, tutti i riferimenti clinici e diagnostici per differenziare dalla BPCO le più importanti e frequenti malattie respiratorie e non, mentre, a seguire, viene delineato il percorso per identificare e diagnosticare, nel modo più corretto, la Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva. Nella Tabella 4, sono riportati gli indicatori, che presi isolatamente non sono di per sé diagnostici, ma la presenza di un certo numero di essi accresce la probabilità di essere in presenza di BPCO.

9 Tab. 3. Diagnosi Differenziale della BPCO Diagnosi Esordio in età media Sintomi lentamente progressivi Lunga storia di fumo Dispnea da sforzo Limitazione al flusso aereo scarsamente o affatto reversibile Asma bronchiale Esordio precoce (spesso nell infanzia) Sintomatologia variabile a seconda dei giorni Frequenti sintomi notturni o nelle prime ore del mattino Spesso presenti allergia, rinite e/o eczema Storia familiare di asma Limitazione al flusso aereo ampiamente reversibile Storia di asma associata a fumo con ostruzione Scompenso Cardiaco Congestizio Fini rantoli crepitanti basali all auscultazione del torace La radiografia del torace mostra aumento dell ombra cardiaca, edema polmonare Le prove di funzionalità respiratoria mostrano una sindrome restrittiva non ostruttiva Bronchiectasie Espettorato abbondante e purulento, comunemente associate ad infezioni batteriche Rantoli grossolani all auscultazione, dita a bacchetta di tamburo La radiografia /TC del torace mostrano dilatazioni bronchiali, ispessimento delle pareti bronchiali Tubercolosi Esordio in qualunque età La radiografia del torace mostra un infiltrato polmonare o lesioni nodulari Esami microbiologici di conferma Elevata prevalenza locale di malattia Bronchiolite Obliterante Esordio in età giovanile, in soggetti non fumatori Può essere presente una storia di artrite reumatoide o di esposizione a fumi La TC del torace in espirazione mostra aree ipodense Panbronchiolite Diffusa La maggior parte dei pazienti sono maschi e non fumatori Quasi tutti i pazienti presentano sinusite cronica La radiografia del torace e la HRCT mostrano piccole opacità nodulari centrolobulari diffuse ed insufflazione Interstiziopatie Hanno quadri clinici, anamnestici e strumentali diversi e non sono sovrapponibili alla BPCO

10 Tab. 4. Indicatori chiave per considerare la diagnosi di BPCO E necessario considerare la BPCO ed eseguire la spirometria se sono presenti anche solo alcuni di questi indicatori. La spirometria rappresenta un elemento imprescindibile nel formulare la diagnosi di BPCO. Tosse cronica Presente saltuariamente ad ogni giorno Spesso presente tutto il giorno; raramente solo la notte Produzione di escreato Qualunque pattern di espettorazione cronica può essere indicativo di BPCO Dispnea che è: Progressiva ( peggiora nel tempo ) Persistente ( presente ogni giorno ) Descritta dal paziente come aumentata fatica a respirare, pesantezza, fame d aria o boccheggiamento Peggioramento durante l esercizio Peggioramento durante le infezioni respiratorie Storia di esposizione ai fattori di rischio, in particolare: Fumo di tabacco Polveri in ambito professionale Fumo proveniente dalla cucina e dalle esalazione dei riscaldamenti L iter diagnostico di base prevede i seguenti esami: Spirometria con Test di broncoreversibilità Emogasanalisi (EGA) Radiografia del Torace Emocromo La Spirometria consente di misurare il grado di ostruzione espiratoria in pazienti con BPCO, che, tipicamente, mostrano una riduzione sia del VEMS che del rapporto VEMS/CVF. Un VEMS dopo test di broncodilatazione < 80 % del valore predetto, associato a un rapporto VEMS/CVF < 70%, confermano la presenza di una riduzione del flusso aereo espirato, che non è completamente reversibile. Il grado di alterazione spirometrica generalmente riflette la gravità della BPCO, come indicato nella tabelle 1. Tuttavia sia i sintomi sia la spirometria dovrebbero essere considerati nel programmare una strategia di gestione personalizzata per ciascun paziente. I principali parametri presi in considerazione dall esame spirometrico sono: Capacità Vitale Forzata (CVF) Volume Espiratorio Massimo al primo Secondo (VEMS) basale e dopo broncodilatazione. Rapporto VEMS/CVF (Indice di Tiffenau)

11 I valori spirometrici sono espressi in % del Predetto, usando i valori normali in base al peso, all età, al sesso ed all altezza dell individuo. Il Test di Broncoreversibilità con broncodilatatore Questo test deve essere eseguito sia al momento della diagnosi (utile per la diagnosi differenziale con l asma), sia per stabilire la migliore funzionalità ventilatoria ottenibile, allo scopo di valutare la prognosi del paziente e di indirizzare, al meglio, le strategie terapeutiche. Il test viene eseguito somministrando 2-4 spruzzi di beta2 agonisti a breve durata d azione (1 spruzzo è pari a 100 gamma di salbutamolo), dopo min si ricontrolla il VEMS: un incremento < 12% del teorico, depone per una non reversibilità. La determinazione dei gas ematici La determinazione dei gas ematici è particolarmente importante nelle forme avanzate della malattia. Essa dovrebbe essere eseguita in pazienti con valore di VEMS < 40% del predetto o con segni clinici suggestivi di insufficienza respiratoria o di scompenso cardiaco destro. Una insufficienza respiratoria è indicata da una PO 2 arteriosa < 60 mmhg, con o senza una PCO 2 arteriosa >45 mmhg in aria ambiente. La radiografia del torace Raramente è diagnostica nella BPCO, a meno che non sia presente una patologia bollosa. Essa riveste un ruolo importante nella diagnosi differenziale, e consente comunque di evidenziare segni di iperdistensione polmonare o presenza di bolle (enfisema), segni di ipertensione polmonare (cuore polmonare) ed è inoltre necessaria per escludere altre cause di dispnea (come TBC, Neoplasie, stati flogistici ). L emocromo Permette di evidenziare l eventuale policitemia o l aumento dell emoglobina secondaria alla BPCO. Trattamento della BPCO I punti salienti del trattamento della BPCO sono: Educazione Trattamento Farmacologico Trattamento non Farmacologico Trattamento delle Riacutizzazioni L educazione alla salute gioca un ruolo importante nella cessazione del fumo e può migliorare la conoscenza e la capacità di gestire la malattia e lo stato di salute in generale.

12 La Terapia Farmacologica è volta a prevenire ed a gestire i sintomi, a ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, a migliorare lo stato di salute e ad aumentare la tolleranza all esercizio. Nessuno dei farmaci disponibili, al momento attuale, si è dimostrato in grado di modificare il declino, a lungo termine della funzionalità polmonare, che rappresenta il tratto caratteristico della BPCO, tuttavia la terapia farmacologica ha dimostrato la sua efficacia nel controllo dei sintomi e nella riduzione delle riacutizzazioni. Il trattamento della BPCO stabilizzata dovrebbe essere caratterizzato da un progressivo incremento della terapia in relazione alla gravità della malattia. Gli obiettivi del trattamento sono: 1. Migliorare le alterazioni funzionali (ostruzione, iperdistensione polmonare, lavoro respiratorio, scambi gassosi) 2. Migliorare i sintomi 3. Aumentare la tolleranza allo sforzo 4. Ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni 5. Migliorare la qualità della vita 6. Aumentare la sopravvivenza I farmaci utilizzati sono: Broncodilatatori: I principali farmaci broncodilatatori sono i beta 2 agonisti, gli Anticolinergici e le Metilxantine, usati da soli o in associazione. La scelta fra broncodilatatori od una loro associazione dipende dalla stadiazione e dalla risposta individuale, sia per quanto riguarda i sintomi che gli effetti collaterali. Essi vengono somministrati al bisogno per alleviare sintomi intermittenti o in peggioramento, oppure con regolarità per prevenire o migliorare i sintomi persistenti. La terapia inalatoria è preferibile. I Beta2-Agonisti Sono farmaci di prima scelta nel trattamento sintomatico della BPCO ed in base alla durata d azione sono classificati in: Lunga durata d azione, più complianti per il paziente ed utili nel rallentare la progressione della malattia. Breve durata d azione, somministrati al bisogno per alleviare la sintomatologia respiratoria. Nella tabella 5 sono elencati i farmaci Beta 2 Agonisti.

13 Tab. 5. Beta2-agonisti (ATC R03AC R03CC) PRINCIPIO ATTIVO FENOTEROLO SALBUTAMOLO TERBUTALINA FORMOTEROLO SALMETEROLO DURATA D'AZIONE (ore) 4-6 (Breve durata) 4-6 (Breve durata) 4-6 (Breve durata) 12+ (Lunga durata) 12+ (Lunga durata) STADIO GOLD I-II-III-IV II-III-IV Gli anticolinergici I farmaci anticolinergici sono presentati nella tabella 6. Tab. 6. Anticolinergici (ATC R03BB) PRINCIPIO ATTIVO IPRATROPIO BROMURO OXITROPIO BROMURO TIOTROPIO DURATA D'AZIONE (ore) 6-8 (Breve durata) 7-9 (Breve durata) 24+ (Lunga durata) STADIO GOLD I-II-III-IV II-III-IV Usati da soli o in associazione farmacologica, sono capaci di produrre broncodilatazione e di svolgere una specifica azione mucoregolatrice. La combinazione di Beta 2 Agonisti ed Anticolinergici, come indicato nella tabella 7, può aumentare l entità della broncodilatazione e ridurre al minimo l insorgenza di effetti collaterali, rispetto alla strategia di aumentare la dose di ogni singolo broncodilatatore. Tab. 7. Combinazione Beta2-agonisti e Anticolinergici DURATA PRINCIPIO ATTIVO D'AZIONE (ore) FENOTEROLO 6-8 /IPRATROPIO SALBUTAMOLO /IPRATROPIO 6-8 STADIO GOLD I-II-III-IV

14 Metilxantine Le metilxantine, elencate nella tabella 8, sono farmaci di seconda scelta, ma poco maneggevoli per gli effetti collaterali sul sistema nervoso extrapiramidale e sulla frequenza cardiaca (tachiaritmie). Richiedono un monitoraggio costante dei livelli plasmatici, pertanto, il loro utilizzo, deve essere valutato nel singolo paziente in termini di rapporto rischio/beneficio. Tab. 8. Metilxantine (ATC R03DA) PRINCIPIO ATTIVO AMINOFILLINA TEOFILLINA DURATA D'AZIONE (ore) variabile (max 24) variabile (max 24) STADIO GOLD I-II-III-IV Glucocorticosteroidi: Inalatori Il trattamento con glucocorticoidi inalatori da soli, tabella 9, ed in associazione con beta 2 agonisti, tabella 10, è appropriato solo per pazienti con un VEMS < 60% del teorico (Stadio II e III: BPCO Moderato e Grave e Stadio IV BPCO Molto Grave) e ripetute riacutizzazioni (3 negli ultimi 3 anni). Tab. 9. Glucocorticosteroidi inalatori (ATC R03BA) PRINCIPIO ATTIVO BECLOMETASONE BUDENOSIDE FLUNISOLIDE FLUTICASONE STADIO GOLD II-III-IV TRIAMCINOLONE Il trattamento prolungato con glucocorticoidi, somministrati per via inalatoria, può migliorare i sintomi in questo gruppo di pazienti adeguatamente selezionato, ma non modifica il declino nel tempo del VEMS. Non sono noti né la relazione dose-risposta né la sicurezza della somministrazione a lungo termine di glucorticoidi inalatori nella BPCO.

15 Tab. 10. Combinazione Beta-2-agonisti e glucoticosteroidi PRINCIPIO ATTIVO FORMOTEROLO/ BUDENOSIDE SALMETEROLO/ FLUNISOLIDE SALBUTAMOLO/ BECLOMETASONE STADIO GOLD III-IV SALBUTAMOLO/ FLUNISOLIDE Glucocorticosteroidi: Orali Questi farmaci vengono utilizzati nelle riacutizzazioni e nel IV Stadio della BPCO ed il loro uso, a lungo termine, non è raccomandato. Vaccini I vaccini antinfluenzali possono ridurre l incidenza di malattie gravi e la morte in circa il 50% dei pazienti con BPCO. Devono essere somministrati ogni anno, una volta (in Autunno) o due volte (in Autunno ed in Inverno). Non sono al momento disponibili dati che raccomandino l uso su larga scala del vaccino pneumococcico in pazienti con BPCO. Antibiotici Non vengono raccomandati, se non per il trattamento delle riacutizzazioni infettive e di altre infezioni batteriche. Mucolitici (Mucocinetici, Mucoregolatori) Pazienti con escreato viscoso possono trarre beneficio dai mucolitici, ma il loro vantaggio globale è tuttavia piuttosto limitato. Evidenza D: non viene raccomandato il loro uso. Antitussivi Il loro uso sistematico è controindicato nella BPCO stabilizzata. Riacutizzazioni La BPCO è spesso associata a riacutizzazione della sintomatologia che si definisce come un evento nel decorso naturale della malattia, caratterizzato da una variazione dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera, con

16 esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella terapia regolare in un paziente con BPCO. Le riacutizzazioni sono classificate sia in termini di presentazione clinica (numero di sintomi) che di utilizzo di risorse sanitarie. L impatto delle riacutizzazioni è significativo e sia la sintomatologia del paziente che la funzionalità polmonare possono richiedere varie settimane per ritornare alla normalità. La mortalità ospedaliera di pazienti ricoverati per una riacutizzazione con ipercapnia, è circa del 10% e la prognosi a lungo termine è scadente. La mortalità raggiunge il 40% a distanza di un anno nei casi che necessitano di supporto ventilatorio ed è perfino più alta (fino al 49%) 3 anni dopo il ricovero per riacutizzazione di BPCO. Inoltre, le riacutizzazioni hanno un importante impatto negativo sulla qualità di vita del paziente, sulla funzionalità polmonare e sui costi socioeconomici. Perciò la prevenzione, la diagnosi precoce ed una terapia sollecita delle riacutizzazioni possono agire sulla loro progressione clinica, diminuendone gli effetti sulla qualità di vita e riducendo al minimo il rischio di ospedalizzazione. Le cause più comuni di riacutizzazione sono le infezioni dell'albero tracheobronchiale e l'inquinamento atmosferico, ma la causa di circa un terzo delle riacutizzazioni gravi non può essere identificata. I broncodilatatori a rapida insorgenza d azione, somministrati per via inalatoria (b2-agonisti e/o anticolinergici), ed i glucocorticoidi sistemici, preferibilmente quelli orali, sono i farmaci di scelta per il trattamento domiciliare delle riacutizzazioni della BPCO. I pazienti che presentano riacutizzazioni, con segni clinici di infezione bronchiale, possono trarre beneficio da una terapia antibiotica. E importante seguire criteri ben definiti per decidere di avviare il paziente con riacutizzazione della BPCO alla ospedalizzazione, al fine di evitare ricoveri impropri o la mancata ospedalizzazione di pazienti gravi. E molto importante, quando si decide di trattare il paziente a domicilio, la sua rivalutazione dopo 48 ore, in modo da verificarne la risposta alla terapia: la mancata risposta alla terapia è infatti uno dei criteri di ospedalizzazione del paziente con riacutizzazione della BPCO. Antibioticoterapia Il ruolo delle infezioni batteriche è controverso, ma recenti studi hanno dimostrato che almeno il 50% dei pazienti ha alte concentrazioni di batteri nelle basse vie aeree durante le riacutizzazioni. Secondo quanto indicano le evidenze correnti disponibili, la terapia antibiotica, tabella 11, dovrebbe essere somministrata a: Pazienti con riacutizzazione con i tre seguenti segni/sintomi cardinali: aumento della dispnea, aumento del volume dell escreato e aumento della purulenza dell escreato (Evidenza B).

17 Pazienti con riacutizzazione con due segni/sintomi cardinali, uno dei quali sia l aumento della purulenza dell escreato (Evidenza C). Pazienti con riacutizzazione grave che richiedano ventilazione meccanica (invasiva e non invasiva) (Evidenza B). Gli agenti infettivi nelle riacutizzazioni della BPCO possono essere virali o batterici. I batteri più frequentemente isolati dalle vie aeree inferiori dei pazienti con BPCO riacutizzata sono l H. influenzae, lo S. pneumonie, la M. catarrhalis.. I cosiddetti patogeni atipici come, il Mycoplasma pneumoniae e la Chlamydia pneumoniae, sono stati identificati in pazienti con riacutizzazione della BPCO, ma a causa di limiti diagnostici, non è nota la prevalenza reale di tali infezioni. Studi, in pazienti con BPCO grave di fondo, che richiedono ventilazione meccanica, hanno mostrato che altri microrganismi, come i bacilli gramnegativi enterici e P. aeruginosa, possono essere più frequenti. Altri lavori hanno dimostrato che la gravità della BPCO è un determinante importante del tipo di microrganismo coinvolto. Nei pazienti con riacutizzazioni di BPCO lieve predomina lo S. pneumoniae. Al declinare del VEMS e quando i pazienti presentano riacutizzazioni più frequenti e/o comorbidità, l H. influenzae e il M. catarrhalis, divengono più frequenti, mentre P. aeruginosa può comparire in pazienti con grave limitazione al flusso aereo. I fattori di rischio per le infezioni da P. aeruginosa sono ricoveri recenti, frequente somministrazione di antibiotici (4 cicli nell ultimo anno), riacutizzazioni di BPCO grave ed isolamento di P. aeruginosa, in corso di una precedente riacutizzazione o colonizzazione, da parte del batterio durante un periodo di stabilità. La scelta dell antibiotico dovrebbe essere guidata dall antibiogramma, quando ciò non sia possibile può essere giustificata la scelta empirica di antibiotici, tenendo in considerazione una serie di elementi clinici (patologie di base, frequenza di riacutizzazioni, precedenti trattamenti antibiotici, ecc), oltre alla realtà epidemiologica locale. La via di somministrazione (orale o endovenosa) dipende dalla capacità di alimentarsi del paziente e dalla farmacocinetica dell antibiotico. La via orale è preferibile. Se deve essere usata la via endovenosa, è raccomandabile tornare alla via orale quando la stabilità della condizione clinica lo permette.

18 Tab. 11. Terapia antibiotica delle riacutizzazioni infettive Gruppo Definizione Microorganismi Terapia Orale 1 Riacutizzazione lieve 2 Riacutizzazione moderata Nessun fattore di rischio per esito infausto Uno o più fattori di rischio per esito infausto H.influenzae S.peneumoniae M. catarrhalis Chlamydia pneumoniae Virus Gruppo 1 più microrganismi resistenti produttori di betalattamasi, S. pneumoniae penicillina resistenti, Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli, Proteus, Enterobacter, ecc.) I pazienti con un unico sintomo cardinale non dovrebbero essere trattati con antibiotici Se vi è indicazione: beta-lattamici (Penicillina, Ampicillina/ Amoxicillina) Tetracicline Trimetoprim/ Sulfametossazolo Betalattamici/inib.bet a-lattamasi (Amoxicillina/Ac. Clavulanico) Terapia Orale Alternativa Beta-lattamici/inibi tori delle beta-lattamasi (Amoxicillina/A c. Clavulanico) Macrolidi (Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina) Cefalosporine di 2 o 3 gen. Fluorochinolonici (Levofloxacina, Moxifloxacina) Terapia Parenterale Betalattamici/inib. beta-lattamasi (Amoxicillina/A c. Clavulanico Ampicillina/Sulba ctam) Cefalosporine di 2 o 3 gen Fluorochinolonici (Levofloxacina, Moxifloxacina) 3 Riacutizzazione grave Fattori di rischio per infezione da P. aeruginosa *** Gruppo 2 più P. aeruginosa In pazienti a rischio per infezioni da Pseudomonas: Fluorochinolonic i (Ciprofloxacina ed altri di 3 gen. ad alte dosi *) Fluorochinolonici (Ciprofloxacina ed altri di 3 gen. ad alte dosi) Beta-lattamci con attività su P. aeruginosa** * La dose efficace contro lo Pseudomonas è 750 mg ** Betalattamici con attività su Peseudomonas aeruginosa: - Ureidopenicilline: Mezlocillina, Piperacillina (piperacillina più tazabactam) - Carbossipenicilline: Ticarcillina (ticarcillina clavulanato) - Cefalosporine di III e VI generazione: Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime - Carbapenemi: Imipenem/Cilastatina, Meropenem *** Nei casi di infezione anche da batteri Gram+ è indicato l utilizzo di glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina) e nei casi più gravi di linezolid.

19 Nella tabella 12, sono schematizzate le strategie di trattamento della BPCO, che prendono in considerazione sia i quattro stadi Gold della classificazione, sia le riacutizzazioni. Tab. 12. Trattamento BPCO Stadio Classificazione spirometrica Trattamento raccomandato TUTTI I: LIEVE II: MODERATA III: GRAVE IV: MOLTO GRAVE RIACUTIZZAZIONE Lieve limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF<0.7; VEMS>80% del predetto) e a volte, ma non sempre, tosse cronica e produzione di escreato. Peggioramento della limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF<0.7; 50% VEMS<80% del predetto) con dispnea tipicamente da sforzo. Talvolta presenti anche tosse ed espettorazione. Ulteriore peggioramento della limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF<0.7; 30% <VEMS<50% del predetto) maggiore dispnea, ridotta tolleranza allo sforzo, affaticabilità, riacutizzazioni ripetute che quasi sempre hanno un impatto sulla qualità di vita del paziente. Grave limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF<0.7; VEMS<30% del predetto o VEMS<50% del predetto con insufficienza respiratoria cronica). Variazione dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera con esordio acuto evitare i fattori di rischio (sospensione tabagica) vaccinazione anti-influenzale BRONCODILATATORI A BREVE DURATA D'AZIONE al bisogno BRONCODILATATORI A BREVE DURATA D'AZIONE al bisogno trattamento regolare con uno o più BRONCODILATATORI A LUNGA DURATA D AZIONE Corticosteroidi inalatori in pazienti con VEMS <60% riabilitazione BRONCODILATATORI A BREVE DURATA D'AZIONE al bisogno trattamento regolare con uno o più BRONCODILATATORI A LUNGA DURATA D AZIONE CORTICOSTEROIDI INALATORI in caso di presenza di ripetute riacutizzazioni (>3 negli ultimi 3 anni) trattamento delle complicanze riabilitazione BRONCODILATATORI A BREVE DURATA D'AZIONE al bisogno trattamento regolare con uno o più BRONCODILATATORI A LUNGA DURATA D AZIONE CORTICOSTEROIDI INALATORI in caso di presenza di ripetute riacutizzazioni (>3 negli ultimi 3 anni) trattamento delle complicanze riabilitazione ossigenoterapia se esiste insufficienza respiratoria valutare la possibilità di un trattamento chirurgico (riduzione di volume polmonare o trapianto in caso di enfisema) ossigenoterapia TERAPIA BRONCODILATATRICE CORTICOSTEROIDI ANTIBIOTICI ventilazione meccanica non invasiva ventilazione invasiva

20 Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva Scompensata Lo scompenso della BPCO è caratterizzato da un peggioramento rapido e reversibile della funzionalità respiratoria ed è legato a : patologie intercorrenti come pneumopatie infettive, embolia polmonare, pneumotorace, insufficienza cardiaca sinistra, forme iatrogene ed altro, che richiedono un trattamento specifico riacutizzazione della flogosi bronchiale e dei sintomi di base come broncorrea, tosse e dispnea. La gravità dello scompenso può passare da quadri lievi o moderati, che possono essere trattati ambulatoriamente ed a bassi costi, a forme gravi per le quali è necessaria l ospedalizzazione in emergenza in Reparti di Terapia Intensiva. I costi diretti della BPCOS, ben calcolati in USA e legati prevalentemente al ricovero ospedaliero dei pazienti anziani, possono variare da a dollari. Nel 1998 il costo annuale per ricovero per tale patologia è stato di 1,6 miliardi di dollari, pari al 73,7% della spesa a favore dei pazienti over 65, e di 40 milioni di dollari, pari al 53% della spesa a favore dei pazienti di pari età, trattati però ambulatoriamente. La BPCOS è innescata da una riesacerbazione della flogosi bronchiale che aggrava il lavoro dei muscoli respiratori, peggiora i processi degli scambi gassosi e si accompagna a variazioni della attività dei centri respiratori. Diagnosi Valutazione dei seguenti segni: respiratori (dispnea, polipnea superficiale, uso della muscolatura respiratoria accessoria con rientramenti sopraclaveari ed intercostali, a volte respiro paradosso con basculamento toraco-addominale, restringimento della base toracica ed accorciamento della trachea soprasternale) generali (astenia, confusione, ipersudorazione per ipercapnia) cardiovascolari (tachicardia e tachiaritmia, dilatazione delle sezioni cardiache di destra e disturbi metabolici legati all ipossia da compenso dell insufficienza respiratoria, ipertensione del circolo polmonare, edemi declivi ed ipertensione arteriosa periferica, attribuita all ipercapnia) neurologici (agitazione, disturbi della coscienza, espressione dell alterazione degli scambi gassosi, cefalea, sonnolenza e coma calmo, legati all ipercapnia e tremore a battito d ali, tipico e specifico, determinato dall encefalopatia respiratoria)

21 Esami di Laboratorio e strumentali Emocromo (policitemia, legata all ipossiemia cronica ed iperleucocitosi legata alla flogosi) Test di funzionalità epatica (sono alterati per il deficit cardiaco destro) Emogasanalisi ha una funzione diagnostica per conferma, monitorizzazione e definizione della gravità dello scompenso ed è finalizzata a funzioni terapeutiche come indicazione all ossigenoterapia e regolazione della FiO2. Studio microbiologico delle secrezioni bronchiali, la cui interpretazione è delicata. Alcuni Autori raccomandano, al fine di iniziare la terapia antibiotica, di utilizzare l esame batteriologico diretto, a condizione di essere in possesso di una valutazione precedente, eseguita in condizioni di stabilità clinica, che possa dimostrare un aumento della carica batterica e un raddoppio della concentrazione di polimorfonucleati neutrofili. Recentemente, a livello internazionale, un gruppo di esperti raccomanda di eseguire l esame batteriologico in tutti quei pazienti che non migliorano, pur sottoposti ad antibioticoterapia. In Francia, l Agenzia di Sicurezza dei Prodotti Sanitari, non consiglia l esame colturale in corso di riacutizzazione della BPCO. Radiografia del Torace va effettuata durante le fasi di riacutizzazione, già dalla prima visita, soprattutto se il paziente è febbrile, accusa dolore toracico e rantoli crepitanti a focolaio e va ripetuta dopo tre giorni, per la rivalutazione, se persiste la sintomatologia. Uno Studio recente su 685 episodi di BPCOS, alcuni dei quali non avevano bisogno del ricovero, ha dimostrato un 16% di reperti radiografici normali. Le lesioni più frequentemente evidenziate sono gli infiltrati (88/109) e gli aspetti di edema polmonare (20/109) Prove di funzionalità respiratoria e picco di flusso espiratorio, hanno valenza prognostica, ma sono di difficile effettuazione in fase di BPCO riacutizzata: 1. un VEMS postbroncodilatazione<40% del teorico, richiede una attenta valutazione per definire una eventuale ospedalizzazione

22 2. un insuccesso della terapia farmacologica è tanto più possibile quanto più basso è il valore del VEMS ed è seguito dal decesso o dalla necessità di ventilazione assistita o da un nuovo ricovero o dalla necessità di potenziare il trattamento medico nel mese successivo alla BPCOS 3. il picco di flusso espiratorio è in sintonia con il VEMS, anche se in alcuni pazienti tale relazione è scarsa. Le fasi di scompenso non modificano il decorso evolutivo dell ostruzione respiratoria, ma il ritorno dei flussi espiratori alla fase antecedente alla riacutizzazione, avviene mediamente in sette giorni ed il recupero integrale, nell arco di tre mesi, viene raggiunto soltanto dal 7% dei pazienti. 4. Sostanzialmente la difficoltà ad effettuare in urgenza le PFR, ne limita le indicazioni, tanto che la valutazione dello stato di gravità di una riacutizzazione la si effettua sulla base della clinica e, a volte, dell EGA. Elettrocardiogramma può documentare le turbe del ritmo, identificare una cardiopatia sinistra associata, escludere fatti ischemici e riscontrare segni indiretti di ipertensione arteriosa polmonare. Ecografia cardiaca in urgenza, a causa della distensione toracica, può essere insufficiente, ma comunque è in grado di confermare ipertensione polmonare, interessamento delle sezioni cardiache di sinistra e contribuire alla diagnosi di embolia polmonare. Terapia La terapia medica della BPCOS ricalca, a grosse linee, quella della riacutizzazione, precedentemente descritta. Quasi costantemente i pazienti necessitano di Ossigenoterapia a Flusso Controllato (LTOT) Ventilazione Meccanica Invasiva o non Invasiva in alcuni casi Eventuale Terapia Riabilitativa Ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) Per ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) si intende la somministrazione continuativa o comunque oltre le 15 ore al giorno di ossigeno in quantità e secondo flussi tali da riportare la pressione arteriosa di ossigeno (PaO 2 ) a valori più prossimi alla norma (PaO 2 >60mmHg e SaO 2 >90%); lo scopo dell LTOT è quello di intervenire sul danno tissutale da

23 ipossia, cercando di prevenire le alterazioni fisiopatologiche indotte dalla condizione di ipossia cronica. Diversi studi hanno dimostrato alcuni fondamentali vantaggi della LTOT: Miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con insufficienza respiratoria cronica (IRC) secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Riduzione dell incidenza della poliglobulia Riduzione o arresto dell evoluzione dell ipertensione polmonare e miglioramento dei parametri emodinamici cardiopolmonari Miglioramento delle prestazioni psico-fisiche e della situazione neuropsicologica Riduzione del numero dei ricoveri e della durata delle degenze ospedaliere per riacutizzazione della patologia di base Miglioramento della qualità di vita Pazienti Candidati alla LTOT Indicazioni assolute 1. Ipossiemia stabile: PaO 2 stabilmente al di sotto di 55 mmhg e non modificabile con altre risorse terapeutiche 2. PaO 2 tra 55 e 60 mmhg in presenza di: Policitemia stabile (Ht >55%) Segni clinici ed elettrografici di cuore polmonare cronico Segni clinici ed elettrografici di cardiopatia ischemica Aritmie cardiache Riscontro emodinamico e/o ecocardiografico di ipertensione polmonare a riposo Lo stato di ipossia può essere considerato stabile qualora venga rilevato da almeno 2 determinazioni emogasanalitiche su sangue arterioso ad una distanza minima di 3 settimane, in condizioni di stabilità clinica della malattia e non prima di 4 settimane, dopo un episodio acuto, e con paziente a riposo da almeno 1 ora. Se i valori della PaO 2, si mantengono costantemente inferiori a 50 mmhg, il tempo di osservazione deve essere ridotto in base alle condizioni cliniche del paziente. Indicazioni relative 1. PaO 2 > 60 mmhg in presenza di: desaturazioni importanti (SaO 2 < 85%) sotto sforzo, documentabile tramite test da sforzo o test del cammino desaturazioni importanti durante il sonno, documentabile tramite saturimetria o polisonnografia. Viene considerato come criterio di indicazione alla LTOT il riscontro di desaturazioni che comportino una riduzione del valore di SaO 2 <90% e che interessino complessivamente almeno il 30% della durata totale di sonno.

24 La polisonnografia è indicata per escludere una sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS). Flusso Ottimale di Ossigeno Per l ottimizzazione del rapporto costo/beneficio e la riduzione dei rischi della terapia il flusso ottimale della somministrazione, valutato con esame emogasanalitico, è quello che: Induce innalzamento della PaO 2 a valori superiori a 60 mmhg Determina l aumento dei valori di saturazione al di sopra del 90% Non induce pericolosi incrementi della Pa CO 2 (oltre 10 mmhg dopo almeno 2 ore di somministrazione di O 2 ). Nei pazienti che presentano indicazioni alla LTOT e nei quali siano stati riscontrati livelli di ipercapnia giudicati pericolosi, è necessario valutare l opportunità di associare alla LTOT un programma di ventilazione meccanica domiciliare, al fine di controllare e ridurre i livelli di PaCO2. Nei pazienti che presentano ancora un buon livello di autonomia e sono in grado di svolgere esercizio fisico, i flussi ottimali di O 2 saranno incrementati di 0,5 o 1 litro/min, in relazione all aumento dell attività fisica. Nello stesso modo è auspicabile la valutazione con ossimetria notturna, del flusso ottimale durante le ore del sonno, che richiedono di solito flussi di O 2 più elevati. Tempi di somministrazione Nei pazienti con ipossiemia continua, i tempi di somministrazione devono essere non inferiori alla 15 ore/die. Nei pazienti con desaturazioni notturne la somministrazione di O 2 sarà limitata alle sole ore notturne. Nei pazienti con desaturazione sotto sforzo la somministrazione di O 2 sarà limitata alle sole fasi di sforzo (eventuale attività fisica, comuni attività quotidiane, deambulazione). Metodiche di somministrazione Occhiali-cannule-cateteri nasali Metodi tradizionali di prima scelta, di facile applicazione e generalmente ben tollerati. Fino a 3 litri al minuto non è indispensabile l'umidificazione. Tale metodica permettere al paziente di parlare e di mangiare, ma presenta lo svantaggio del mal posizionamento che favorisce la dispersione del gas, specialmente in pazienti con espirazione prolungata.

25 Maschere con effetto Venturi Il meccanismo è costituito dal calo di pressione e dall aumento della velocità di flusso al passaggio attraverso la parte ristretta di un tubo (filtro). Sono impiegate a domicilio, quando il paziente ha necessità di flussi più elevati di ossigeno. Vantaggi : Adeguate somministrazioni anche quando la respirazione avviene esclusivamente per via buccale Capacità di consentire la somministrazione dei flussi previsti, senza eccessive dispersioni Svantaggi: Sono rappresentati dalla impossibilità di alimentarsi, di espettorare e di conversare. Cannule transtracheali Questa metodica è riservata a pazienti con tracheostomia. L'ossigeno viene somministrato a 2 centimetri dalla carena. Questa metodica consente maggiore compliance extradomiciliare, ma non è esente da complicanze come l'enfisema sottocutaneo, le infezioni e i cheloidi cicatriziali. Cannule con riserva espiratoria Sono come gli occhiali con risparmio di ossigeno dal 10 al 75%. Sorgenti di conservazione dell ossigeno Bombole di gas compresso Utili solo per terapie di breve durata. Infatti una bombola di grandi dimensioni ha 2 giorni di autonomia per pazienti in ossigenoterapia a lungo termine. Gli svantaggi sono l'approvvigionamento e l'impossibilità a svolgere attività extradomestica. Esse vengono assegnate per uno scopo palliativo-sintomatico in pazienti cardiopatici o neoplastici. Le capienze più utilizzate vanno da 1500 a 9000 litri. Concentratori Sono sistemi che, pur non raggiungendo concentrazioni elevate di ossigeno, necessitano di rifornimento e richiedono solo manutenzione periodica, per sostituzione dei filtri e revisione dei setacci molecolari.

26 Funzionando a corrente elettrica possono risultare un po' rumorosi, sono scorrevoli nell'ambito domestico e vengono di norma assegnati a pazienti o allettati o impossibilitati all'attività extradomestica. Contenitori di ossigeno liquido I più usati, sono contenitori ad alta capacità ( litri) ma di peso contenuto e scorrevoli. E' possibile l'attività extradomiciliare con sistemi portatili ricaricabili di varie dimensioni (Stroller). La scelta della fonte di O 2 (ossigeno liquido o concentrazione di O 2 ) dovrebbe essere effettuata dal Centro Specialistico prescrittore, sulla base della valutazione personalizzata per ciascun paziente che tiene conto di una serie di fattori: età ed autonomia fuori del domicilio: per soggetti che svolgono regolare attività fuori e dentro casa, sarà necessario l utilizzo di apparecchi portatili, dotati di contenitori di O 2 liquido ad alta capacità Compliance alla terapia : è stata dimostrata una maggiore compliance con O 2 liquido Utilizzo di O 2 nelle sole ore notturne: in questo caso potrà essere sufficiente il concentratore di O 2 Follow-up dei pazienti in LTOT Il follow up dei pazienti in LTOT, di pertinenza dei medici specialisti pneumologi, dovrebbe essere mensile per i primi tre mesi dall inizio della terapia e, poi, con intervalli variabili a seconda della patologia e della sua gravità, ma comunque con una cadenza non superiore a sei mesi. Prescrizione e Monitoraggio dell ossigenoterapia Soggetti prescrittori In considerazione dei relativi alti costi della LTOT, della cronicità della terapia e dei rischi ad essa connessi, per cui è previsto un monitoraggio regolare del paziente, la prescrizione della LTOT, come da DGR 227 del , deve essere di pertinenza di Centri Specialistici Pneumologici e non può prescindere dalla effettuazione di esami come prove di funzionalità respiratoria, emogasanalisi, ossimetria, pulsossimetria dinamica e test del cammino. I prescrittori sono quindi Dirigenti Medici delle Unità Operative Ospedaliere (o Territoriali) della disciplina di Malattie dell Apparato Respiratorio o di Anestesiologia e Rianimazione o di discipline equipollenti. Le Discipline Equipollenti, previste dalla G.U. n 37 del 14 febbraio 1998-Serie Generale-Parte I- Suppl. 25, devono essere in grado di assicurare l esecuzione degli esami previsti dalla DGR n 227, indispensabili per effettuare la prescrizione.

27 E doveroso sottolineare che i pazienti bisognosi di prestazioni finalizzate alla prescrizione di LTOT, avranno accesso diretto alle Strutture Specialistiche, al di fuori delle Liste di Attesa. Nell occasione si ribadisce pure, che l ossigeno gassoso conservato in bombole fino a 3000 litri, può essere prescritto anche dai Medici di Medicina Generale. Prescrizione ed autorizzazione della AUSL: Piano Terapeutico Il Centro o Struttura Specialistica redigerà un Piano Terapeutico (allegato n. 1), presentato alla fine del testo, contenente l indicazione circa: dati anagrafici del paziente data di prescrizione flusso (L/min) fabbisogno giornaliero (n. ore/giornaliere) modalità di somministrazione durata del trattamento in mesi (massimo 6 mesi) firma e timbro dello specialista. Procedure per l erogazione diretta di Ossigeno Liquido Domiciliare Il paziente o persona delegata consegna la prescrizione di ossigenoterapia domiciliare rilasciata dalla Struttura Pubblica o Accreditata, al Servizio Farmaceutico Territoriale di appartenenza, anche a mezzo Fax, unitamente alla scheda anagrafica del paziente. La Struttura Farmaceutica, ricevuto il Piano Terapeutico di Ossigenoterapia domiciliare, compilerà il modello predisposto (allegato n. 2) presentato alla fine del testo, e lo invierà a mezzo FAX, alla Ditta che ha in appalto il servizio; avrà cura, inoltre, di predisporre l ordine di acquisto mediante la procedura Aziendale stabilita. La Struttura Farmaceutica registrerà, quindi, (anche su mezzo informatico) le informazioni del modulo in uso. All assistito, la consegna dell ossigeno a domicilio, dovrà avvenire secondo quanto previsto dal Capitolato di appalto (fornitura ordinaria : entro 5 ore dalla ricezione del FAX entro 3 ore per i casi URGENTI). All atto della prima fornitura la Ditta acquisirà dall assistito, specifico consenso, garantendone la custodia, circa il trattamento dei dati personali e/o sensibili, come da norma vigente. Le eventuali modifiche o integrazioni dei dati, relativi alla prescrizione, saranno tempestivamente comunicate dalla Struttura Farmaceutica alla Ditta, mediante il modulo in uso. La Ditta comunicherà alla Struttura Farmaceutica competente, le eventuali interruzioni del servizio di erogazione ed invierà sistematicamente, con cadenza mensile, un report di resoconto (su mezzo cartaceo e/o su supporto informatico anche via ), alla Struttura Farmaceutica competente per territorio e alla S.C. Monitoraggio Attività Farmaceutica.

28 Per ogni singola fornitura verrà emessa Bolla di consegna che, debitamente firmata dal paziente, sarà trasmessa dalla Ditta Fornitrice alla Struttura Farmaceutica competente. Le Bolle dovranno pervenire l ultimo giorno lavorativo del mese successivo a quello della consegna. La Ditta comunicherà mensilmente alla Struttura Farmaceutica competente, gli interventi di manutenzione effettuati (anche sostituzione di accessori) inviando apposita documentazione e rapporti di intervento. Le fatture saranno inviate mensilmente ed in maniera cumulativa alla Struttura Farmaceutica competente che, verificata la congruità rispetto alla fornitura, invierà la documentazione giustificativa alla Struttura individuata per la liquidazione relativa. Per quanto attiene la qualità del Servizio di Fornitura dell Ossigeno e del suo reale consumo, su richiesta formale dell utenza o delle Strutture Prescrittici, potranno essere predisposti opportuni sistemi di controllo e monitoraggio a campione. Procedure di Emergenza Nei casi eccezionali, di estrema urgenza, ovvero qualora non fosse possibile il rispetto della procedura corrente (es. festività orari serali/notturni), la Farmacia aperta al pubblico (es. in servizio di guardia farmaceutica) ovvero il Medico presente nella Postazione di Guardia Medica attiva, o quello nella Struttura di Pronto Soccorso, potranno, al fine di garantire la continuità terapeutica, in presenza della opportuna e necessaria prescrizione specialistica, contattare il seguente Numero Verde : Contestualmente andrà invitato l assistito e/o delegato, a recarsi nella prima giornata lavorativa utile, presso il Servizio Farmaceutico territoriale competente, per la successiva regolarizzazione della pratica amministrativa Ventilazione Meccanica non Invasiva nella BPCO (NIMV) I pazienti affetti da BPCO hanno una grave limitazione del flusso espiratorio a causa della perdita di pressione di ritorno elastico polmonare. Tendono pertanto a compensare la difficoltà espiratoria, con l accresciuto impegno dei muscoli respiratori, anche durante la fase di espirazione, contrariamente a quanto si verifica nel soggetto normale. Poiché la componente infiammatoria cronica riduce il calibro delle vie aeree più piccole, esponendole al collabimento, quando non venga mantenuto un idoneo livello di pressione all'interno del sistema alveolare, il broncopatico cronico, per compensare tale condizione, è costretto ad aumentare la pressione pleurica durante l'espirazione. Tale resistenza al flusso espiratorio, comunemente chiamata "freno espiratorio", viene instaurata dal paziente, usando le labbra come una sorta di valvola per regolare la fuoriuscita di aria dal sistema alveolare durante la fase espiratoria.

29 Pertanto il broncopatico cronico, a fine espirazione, mantiene un volume residuo polmonare maggiore, rispetto al soggetto normale, garantito da un livello di pressione residua a fine espirazione, noto come auto PEEP, simile alla pressione che si somministra artificialmente con la ventilazione meccanica, per reclutare alveoli parzialmente o completamente chiusi. Questo meccanismo di compenso caratterizzato da fatica muscolare e prolungamento del tempo espiratorio ( con riduzione della pausa tra un ciclo respiratorio e l altro ), viene perduto nel momento in cui il paziente ha necessità di aumentare la sua frequenza respiratoria per cause contingenti, quali l'aumento dell'attività fisica o infezioni broncopolmonari intercorrenti. Di fatto l'incremento della frequenza respiratoria, comporta ipercapnia, associata ad ipossia, in rapporto alle mutate condizioni della superficie di scambio gassoso. Il progressivo scadimento della funzionalità respiratoria, non può più essere accompagnato da una ulteriore riduzione del tempo inspiratorio. Pertanto l'aumento della frequenza respiratoria è caratterizzato da una riduzione del volume corrente, da un ulteriore aumento dello spazio morto e della PEEP intrinseca. Questa condizione cronica determina, attraverso modificazioni morfofunzionali dei muscoli implicati nella respirazione, una riduzione della resa energetica e un aumento della fatica muscolare. La ventilazione meccanica non invasiva, alla luce di quanto detto nei punti precedenti, può essere usata come mezzo per prevenire e correggere le cause dell aumento del lavoro respiratorio. La pressione di supporto, associata alla PEEP, può controbilanciare l aumento dei livelli di auto PEEP, eliminando così il carico inspiratorio addizionale e riducendo il lavoro dei muscoli inspiratori. Indicazioni alla NIMV Le indicazioni sono presentate nella tabella 13. Tab. 13. Indicazioni alla ventilazione meccanica non invasiva Frequenza resp.>30 atti/minuto Saturazione arteriosa di O 2 <90% in ossigeno Aumento improvviso di pa CO 2 > mmhg Acidosi respiratoria p H <7,30 Segni clinici di distress respiratorio (dispnea, cianosi, movimenti addominali paradossi) Alterazioni del sensorio

30 La Ventilazione Meccanica Non Invasiva non è esente da possibili fallimenti e/o controindicazioni che sono segnalati nella tabella 14. Tab. 14. Cause di fallimento o controindicazioni alla NIMV Pazienti in coma o non collaborante Eccesso di secrezioni Grave instabilità emodinamica Assenza di riflessi protettivi delle vie aeree Ventilatori per uso domiciliare I ventilatori sono distinti in: volumetrici e pressumetrici. Solo i pressumetrici, le cui caratteristiche tecniche sono riportate nella tabella 15, sono abitualmente utilizzati per la ventilazione dei pazienti affetti da BPCO e dalla sindrome delle apnee notturne (OSAS). Si tratta di macchine dotate di una turbina che sviluppa pressioni di lavoro fino a cmh 2 O, alimentate dalla rete elettrica, senza riserve di alimentazione. Tale caratteristica ne sconsiglia l'uso nei pazienti privi di drive respiratorio, come nelle patologie neuromuscolari, per le quali è invece indicato l'uso dei respiratori domiciliari di tipo volumetrico. Questi posseggono un'alimentazione a corrente ed una a batteria, con autonomia di alcune ore, e possono garantire il volume ventilatorio prefissato, alla frequenza respiratoria impostata dall'operatore. Tab. 15. Caratteristiche tecniche dei ventilatori pressumetrici - Pressione inspiratoria da 4 a 24 mbar - Pressione espiratoria da 4 a 24 mbar - Frequenza respiratoria da 5 a 30 a/m - Tempo inspiratorio minimo da 0,2 a 10,8 sec - Peso 4 Kg - Eroga due livelli di pressione regolabili. - E possibile regolare il tempo inspiratorio minimo e massimo - Consente le modalità: spontanea, spontanea/controllata, controllata (Timed), CPAP Terapia riabilitativa I principali obiettivi della riabilitazione polmonare non farmacologica, sono elencati nella tabella 16.

31 Tab. 16. Obiettivi della riabilitazione polmonare non farmacologica Riduzione dei sintomi Miglioramento della qualità della vita Incremento della partecipazione fisica ed emozionale alle attività quotidiane Benefici della riabilitazione polmonare nella BPCO Miglioramento della capacità di esercizio (Evidenza B) Riduzione della percezione di dispnea (Evidenza A) Miglioramento della qualità della vita (Evidenza A) Riduzione del numero dei ricoveri e dei giorni di ricovero (Evidenza A) Riduzione dell ansia e della depressione associata alla BPCO (Evidenza A) Miglioramento della sopravvivenza (Evidenza B) Beneficio del training muscolare respiratorio specialmente quando combinato con quello generale (Evidenza C) Miglioramento della possibilità di intervento psico-sociale(evidenza C) Fattori di Rischio, Prevenzione ed Educazione Non avendo a disposizione farmaci risolutivi, anche per le broncopneumopatie croniche ostruttive, come per molte malattie cronicodegenerative, è fondamentale l'approccio preventivo. La prevenzione della BPCO parte da un'attenta valutazione dei fattori di rischio, rappresentati da: fumo di sigaretta, sia attivo che passivo esposizione professionale a sostanze irritanti ambiente inquinato infezioni delle basse vie respiratorie I fattori di rischio nella BPCO, presentati nella tabella 17, possono essere distinti in ambientali ed individuali. Tab. 17. Fattori di rischio Ambientali Fumo di sigaretta attivo e passivo Fumo materno Inquinamento outdoor, indoor Esposizione a polveri professionali Stato socioeconomico disagiato Individuali Deficienza di α-1-antitripsina Basso peso alla nascita Stress ossidativo Comorbidità Infezioni Si calcola che nei prossimi 10 anni, proprio a causa dell' inquinamento atmosferico e del fumo di tabacco, la prevalenza della BPCO aumenterà del 50% negli uomini e addirittura del 130% nelle donne.

32 Anche in età giovanile la broncopatia cronica ostruttiva è un problema non trascurabile, perché è stato evidenziato da studi epidemiologici che il 10% di giovani, tra i 20 e i 44 anni, presenta tosse ed espettorato senza ostruzione bronchiale ed il 3,6%, presenta sintomi con ostruzione bronchiale. Cause e prevenzione: fumo di sigaretta Circa il 30% dei fumatori (>10 pack-year) oltre i 40 anni, presenta una limitazione al flusso aereo, e circa il 40-50% dei fumatori sviluppa BPCO. Anche l esposizione al fumo passivo può contribuire all insorgenza di sintomi respiratori, in relazione al carico globale di particelle e gas inalati. E stato dimostrato che si può modificare in senso favorevole la storia naturale della malattia stessa ricorrendo, in corso di BPCO conclamata, alla cessazione del fumo, capace di accompagnarsi ad una riduzione nella prevalenza e nella incidenza di sintomi respiratori e ad una riduzione della rapidità del declino della funzione polmonare. La cessazione del fumo di sigaretta si accompagna ad una riduzione nella prevalenza e nell'incidenza di sintomi respiratori e ad una riduzione della rapidità del declino della funzione polmonare. L'ostruzione bronchiale sarebbe quindi non solo una potenziale conseguenza del fumo, ma anche un marcatore fenotipico di suscettibilità allo sviluppo di malattie legate al fumo. Ad ogni buon conto la Guida per interventi "sociali" è fornita al clinico dall'oms e dal documento approvato da tutte le più importanti associazioni pneumologiche mondiali: sensibilizzare tutti sulla consistenza del rischio ambientale scoraggiare le gravide e le madri dal fumare, specificando estesamente i rischi per i figli aiutare i genitori nei loro tentativi per smettere specie se i loro figli hanno problemi respiratori organizzare corsi per smettere modificare l'ambiente sociale in senso sfavorevole al fumo attraverso campagne specifiche di educazione sanitaria rivolte a tutta la popolazione attivare misure legislative limitanti i luoghi in cui sia permesso fumare proibire qualsiasi forma di pubblicità, diretta o indiretta, per il fumo prevedere sanzioni economiche più severe aumentare il prezzo e le tasse sui prodotti del tabacco creare ospedali liberi dal fumo. Esposizioni professionali Il 15-19% delle BPCO che insorgono nei fumatori può essere riconducibile ad esposizioni professionali, mentre nei soggetti non fumatori. questa percentuale sale al 30%.

33 Inquinamento aereo Nei Paesi a basso livello di sviluppo economico, l utilizzo di combustibili biologici in ambienti con scarsa ventilazione è un fattore causale di BPCO Ogni incremento di 10 µg/m3 di particelle fini è associato a circa il 4% di aumento del rischio di mortalità per qualsiasi causa, il 6% per cause cardiopolmonari, l 8% per cancro al polmone. I1 problema della qualità dell'aria presente all'interno (indoor pollution) degli ambienti (di lavoro o domestici) e dei suoi effetti sulla patologia respiratoria, sta assumendo sempre maggiore considerazione. Speciale attenzione deve essere rivolta agli effetti dell'esposizione interna agli ossidi di azoto, prodotto da stufe o cucine a gas o a cherosene e a particelle corpuscolate, il cui livello è strettamente correlato al fumo di sigaretta e a sostanze biologiche (batteri, virus, proteine animali, funghi ecc.). La prevenzione degli effetti correlati alla qualità dell aria, ha alla base, l adeguamento dei processi industriali e produttivi di ogni Paese, al fine di controllare le emissioni di gas (anidride solforosa, fumi), particelle inquinanti e polveri sottili (ossidi di azoto, ozono, composti organici volatili, PM2,5). Peraltro, anche alle concentrazioni attualmente considerate "sicure", si verificano effetti patogeni misurabili in termini di aumento della morbilità e mortalità. Basso livello di stato socioeconomico E dimostrata una relazione significativa tra basso livello di istruzione ed aumento della mortalità per BPCO, indipendentemente dall abitudine al fumo Situazioni di deprivazione socio-economica, associate ad inquinamento appaiono essere importanti determinanti della funzione respiratoria, specialmente nell infanzia. Le infezioni Per quanto riguarda lo sviluppo della malattia si è supposto che le infezioni, in età neonatale e pediatrica, potrebbero aver ridotto le capacità di sviluppo e di difesa dell'apparato respiratorio. La prevenzione infantile, pertanto, porta ad individuare e trattare adeguatamente la presenza di infezioni respiratorie e ad interpretare la loro eventuale elevata frequenza come evidenza di rischio di BPCO. Criteri per l Ospedalizzazione e per la consultazione specialistica Dopo aver trattato tutti gli aspetti diagnostico-terapeutici della BPCO nei suoi quattro stadi, delle complicanze, delle riacutizzazioni e dello scompenso, rimangono da precisare due aspetti fondamentali dell assistenza di questa importante ed invalidante patologia respiratoria: Criteri clinici per l Ospedalizzazione Trattamento domiciliare ed Indicazioni alla Consultazione Specialistica

34 Criteri per l Ospedalizzazione Le riacutizzazioni di BPCO sono causa di elevata mortalità, per l insorgenza di acidosi respiratoria, di patologie concomitanti e per la necessità di ventilazione. I soggetti che non abbiano queste caratteristiche non sono a rischio di decesso, ma, se sono nello Stadio IV di BPCO severa, si trovano nella necessità di essere sottoposti ad un trattamento adeguato e, con una certa frequenza, ad ospedalizzazione. Pertanto, la gestione del Paziente Riacutizzato in Assenza dei Criteri che richiedano l ospedalizzazione, si basa sulle seguenti indicazioni: Individuazione del criterio di riacutizzazione che è un Evento nel decorso della malattia caratterizzato da un peggioramento dei sintomi di base del paziente con netto aumento della variabilità giornaliera rispetto a tosse, dispnea, espettorazione con esordio acuto e necessità di cambiamento nella terapia regolare di un paziente BPCO. (GOLD 2007) La diagnosi di riacutizzazione è Clinica, supportata da valutazioni funzionali come emocromo e VES, mentre l esame colturale e la radiografia del torace non sono dirimenti. Intervento domiciliare del MMG Si basa sostanzialmente sulla osservazione dell ALGORITMO ATS/ERS 2004 del trattamento farmacologico di fondo della BPCO, presentato in tabella 18 e dell Algoritmo per la gestione a domicilio della riacutizzazione di BPCO, riportato nella tabella 19. Tab. 18. Algoritmo ATS/ERS del trattamento farmacologico di fondo della BPCO

35 Tab. 19. Algoritmo per la gestione a domicilio della riacutizzazione di BPCO Eventuale richiesta di consulenza specialistica, le cui indicazioni sono presentate nella tabella 20, viene effettuata attraverso via telefonica o informatica per la gestione combinata Tab. 20. Indicazioni alla consultazione specialistica Indicazioni/prescrizione per ossigenoterapia a Lungo-termine Riabilitazione polmonare Incertezza diagnostica Sproporzione dei sintomi rispetto al dato di funzionalità respiratoria Diagnosi in pazienti<35 anni(possibile deficit di alfa-1anti-tripsina) Valutazione indicazioni chirurgiche Gestione del Paziente Critico Riacutizzato: Individuazione dei seguenti criteri di ospedalizzazione, segnalati nella tabella21.

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