Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G. Anno 2011 ASL Napoli 2 Nord. Epatiti croniche ad eziologia virale HCV

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1 Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G. Anno 2011 ASL Napoli 2 Nord Epatiti croniche ad eziologia virale HCV

2 Obiettivi della terapia della epatite da HCV Obiettivo Primario Eradicare l infezione da HCV Obiettivi Secondari Rallentare la progressione della malattia Migliorare l istologia Redurree il rischio di HCC Migliorare la qualità di vita

3 Trattamento di scelta La terapia standard è basata sull interferone + ribavirina E il solo metodo di trattamento provato nei trials clinici per ridurre l HCV a livelli non dosabili La risposta sostenuta virale (SVR) complessiva è circa del 50%(genotipo 1b)-(fino al 75-80% genotipo 2a)

4 Come agiscono gli interferoni? Antiviral activity Many cell types Antifibrotic Immunoregulatory activity Proliferation, differentiation, activation of different cell types heavily involved in immune responses Th1/Th2 Dendritic cells Antiproliferative activity IFN Natural killer (NK) cells Activation Differentiation T Lymphocytes Muscle Fibroblasts Adipocytes Antiangiogenic Survival B Lymphocytes Proliferation Add courtesy of Stewart Cooper, MD

5 Perchègli Interferoni Pegylati? Il legame covalente,variamente configurato, al polyethylene glycol (PEG) Ritarda l assorbimento Diminuisce la clearance Consente una dose settimanale Prolunga l attivazione immune e gli effetti antivirali cytokinederivati Risultato: una più elevata efficacia

6 Limiti dell Interferone standard IFN Concentratione T1/2 3 8 ore 1 Periodi di tempo in cui l IFN non è in circolazione 1 ri-emergenza virale Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A. 2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226. Tempo (ore)

7 (pg/ml) Concentrazione Media Profilo Concentrazione-Tempo:4 settimana 20,000 10, Standard IFN α-2b 3 MIU tre volte a settimana PEG IFN α-2a 180 µg SC una volta a settimana PEG IFN α-2b 1.5 µg/kg SC una volta a settimana ore Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.

8 Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV HCV RNA (IU/mL) Limite del Test PEG IFN/RBV Nessuna Risposta Parziale Risposta Settimane Relapse 2-Log Diminuzione SVR

9 Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV Relapse HCV RNA diviene e rimane non dosabile durante il trattamento ma riappare quando la terapia viene interrotta Non-risposta L HCV RNA diminuisce di 2 logs ma non diviene mai non dosabile Null response ( nessuna risposta) L HCV RNA diminuisce meno di un log dopo 4 settimane e meno di 2 logs dopo 12 settimane di terapia Breakthrough virale L HCV RNA si positivizza dopo che era divenuto non dosabile durante la terapia Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

10 Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV Very rapid virological response (vrvr) L HCV RNA diviene non dosabile dopo 14 giorni di terapia Rapid virological response (RVR) L HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia Extended rapid virological response (ervr) L HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia e rimane non dosabile a 12 settimane Partial early virological response (pevr) L HCV RNA diminuisce di almeno 2 logs a 12 settimane Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

11 Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV Complete early virological response (cevr) L HCV RNA rimane non dosabile dopo 12 settimane di terapia End-of-treatment response (EOT) o End of Therapy response(etr) L HCV RNA rimane non dosabile a fine trattamento Slow Virologic response (SR) Diminuzione di 2 log a 12 settimane e HCV RNA negativo 24 settimane Sustained virological response (SVR) HCV RNA non dosabile 6 mesi dopo la fine del trattamento-cura Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

12 Benefici della Sustained Viral Response Migliorata funzione epatica Migliorata istologia epatica Diminuita infettività Perdita dell HCV RNA dal fegato Migliorata qualità di vita

13 Altri benefici della Sustained Viral Response Marcata riduzione del rischio di HCC Riduzione del rischio di scompenso epatico Miglioramento della sopravvivenza

14 Quale paziente ha la maggiore probabilità di avere SVR? NR Liveli di HCV RNA RVR cevr SR PR Settimane di trattamento Uso della cinetica virale come predittore di risposta durante il trattamento Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005

15 Predittori di Risposta Principali genotipi 2/3 assenza di fibrosi bassa carica virale Età giovanile Sesso femminile Peso Aggiuntivi Assenza di steatosi insulina resistenza Aderenza alla terapia Precoce risposta virale Dosaggio di ribavirina Clearance virale a 4 settimane McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485. Patton HM, et al. J Hepatol. 2004;40:484. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958.

16 Terapia Standard 2 interferoni pegylati peginterferon alfa-2a (Pegasys ) peginterferon alfa-2b (PEG-Intron ) Four ribavirins are now FDA-approved Copegus Rebetol Ribavirina generica A breve per casi selezionati Triplice terapia:pegifn+rbv+boceprevir(telaprevir)

17 Terapia Standard genotipo 1a/b interferone pegylato alfa-2a o 2b più plus ribavirina ( mg/d) per 48 settimane genotipo 2, 3 interferone pegylato alfa-2a o 2b più ribavirina (800 mg/d) per 24 settimane Dati emergenti genotipo 1 trattamento per 72 setimane o solo 24 settimane genotipo 2, 3 trattamento per settimane La durata del trattamento è basata sulla risposta virologica precoce (a 4 settimane) Dosaggio degli Interferoni Pegylati peginterferone alfa-2b µg/kg una volta la settimana peginterferon alfa-2a 180 µg una volta la settimana

18 ActivitàAntivirale della Ribavirina Limitata attività antivirale se usata in monoterapia Meccanismo non chiaro I dati clinici supportano il dato che la ribavirina è fondamentale in tutti gli stadi della terapia dell HCV : La Ribavirina è un componente chiave per l eradicazione virale Dixit NM and Perelson SA. Cell Mol Life Sci. 2006;63:

19 Interferone: Effetti collaterali flu-like symptoms cefalea Stanchezza o astenia mialgia, artralgia febbre, brividi nausea diarrea Sintomi psichiatrici depressione insonnia alopecia Reazioni al sito di iniezione leucocitopenia tiroidite autoimmunità trombocitopenia

20 Complicazioni della terapia con IFN survey di 11,241 pazienti trattati con interferone in Italia 1 5 morti (0.04%) 2 tentativi di suicidi Convulsioni (in altre casistiche fino a 1%) Il trattamento può essere più rischioso della biopsia epatica 68,276 biopsie in Italia 2 Morti 3 cirrotici e 3 pazienti con cancro (mortalità < 1/10,000) 1 Fattovich et al J Hepatol 1996;24,38 2 Piccinino et al J of Hep, 1986;2:165

21 incidenza della depressione in corso di terapia con IFN 24% sindromi depressive e 12% con depressione maggiore in 3MU TIW 1 45% depressioni maggiori in 20MU/m2 per 5d/wk % svilupparono depressione con peginterferone 3 1 Castera et al, Hepatology 2002;35:978 2 Musselman et al NEJM 2001;344:961 3 Manns et al, Lancet 2001;358:958

22 Ribavirine: Effetti collaterali In genere lievi tosse, dispnea, prurito, rash, riduzione dell appetito Eventi avversi gravi: Anemia emolitica Difetti neonatali

23 Anemia L anemia è frequente 1 Fattori di rischio di anemia grave: sesso femminile, età avanzata, ridotta funzione renale, deficit di ferro L emoglobina diminuisce di 2-3 g/dl entro le prime 4 settimane di pegifn/ribavirina 2 Il 9%-22 dei pazienti richiede una modifica della dose 1, 3 Il 36% delle cause di interruzione della terapia èdovuta all anemia 4 1 Russo MW, et al. Gastroenterology. 2003;124: De Franceschi, et al. Hepatology. 2000;31: Rebetol PI. Kenilworth, NJ: Schering Corp; Gaeta GB, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1633.

24 Consequenze degli effetti collaterali della anemia terapia di combinazione stanchezza, ridotta aderenza alla terapia Rischio teorico di ischemia miocardica, della dose di RBV = SVR neutropenia della dose di pegifn Rischio teorico di predisposizione alle infezioni trombocitopenia della dose di pegifn Rischio teorico di predisposizione alle emorragie

25 Prevalenza degli effetti Neuropsichiatrici con PegIFN/Riba pegifn α-2a/rbv 1 irritabilità, anxietà, nervosismo: 33% insonnia: 30% depressione: 20% Riduzione della concentrazione: 10% pegifn α-2b/rbv 2 anzietà, labilitàemotiva, irritabilita: 47% insonnia: 40% depressione: 31% Riduzione della concentrazione: 17% agitazione: 8% nervosismo: 6% 1. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; Manns MP, et al. Lancet Se22;358(9286):958-65p.

26 Depressione e HCV La Depressione è presente in persone con HCV in maggiore percentuale che nella popolazione generale A causa del rischio dello sviluppo di depressione o dell aggravarsi di una depressioe preesistente questa deve essere accuratamente ricercata e trattata Idee suicide sono una controindicazione alla terapia con IFN

27 Disturbi psichiatrici Sono la causa più frequente della interruzione della terapia 1,2 La depressione è la causa piùfrequente di mancata aderenza alla terapia L etiologia della depressione associata alla terapia con IFN è probabilmente legata ad alterazione del metabolismo della serotonina 4 I pazienti con anamnesi psichiatrica sono piùsuscettibili alla depressione indotta da IFN 1. Manns MP, et al. Lancet Se22;358(9286):958-65p. 2. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Arch Intern Med. 2000;160(14): Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207.

28 Depressione e terapia con IFN: Considerazioni Pratiche Anmnesi psichiatrica trattare/stabilizzare le condizioni neuropsichiatriche prima di iniziare la terapia Rivalutare I pazienti ogni settimana nei primi 2 mesi e poi ogni 2-4 settimane antidepressivi riduzione/discontinuizzazione della dose di pegifn Terapia con supporto dello psichiatra

29 Quando la trapia èfortemente raccomandata? Significativa fibrosi alla biopsia epatica (METAVIR 2-4; stage 3,4) Genotipo 2,3 (tutti gli stages) Sintomatologia severa Crioglobulinemia Clinica Volontà del paziente