PER UNA REVISIONE DELLA NUOVA NOTA AIFA 13 APPENDICE

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1 PER UNA REVISIONE DELLA NUOVA NOTA AIFA 13 APPENDICE dott. Alessandro Battaggia A. LA TEORIA DELLE SOGLIE DI COLESTEROLEMIA LDL NON E BASATA SU SUFFICIENTI EVIDENCE SCIENTIFICHE La teoria dei target è basata sui dati di quattro ricerche: lo studio HPS (due analisi per sottogruppo) [1], lo studio TNT[2], lo studio Prove-it [3],lo studio IDEAL [4] (tabella A), che sono le ricerche citate a sostegno della teoria delle soglie dalla linea guida ATP 2004 [5] e dalla linea guida AHA/ACC [6] ossia dai documenti che per primi hanno tracciato la posizione implicitamente poi accettata anche da ESC 2012 [7]. Questi studi randomizzati e controllati avevano arruolato pazienti affetti da coronaropatia acuta o cronica [2,3,4] o comunque ad alto rischio cardiovascolare [1] ed erano stati tutti impostati su ipotesi di superiorità. Queste ricerche in altri termini hanno testato in confronti statina/placebo (HPS [1]) o in confronti tra statine diverse ([3,4]) o in confronti tra diverse dosi di statina [2] la superiorità di una statina ad una determinata dose e in un determinato follow-up versus una molecola comparator. La molecola testata negli studi che avevano arruolato solo coronaropatici cronici [2,4] o acuti [3] era la atorvastatina alla dose di 80 mg al giorno. Nello studio HPS [1], che aveva arruolato una casistica mista ad alto rischio (Control Event Rate aggiustato a 10 anni di infarto fatale o non fatale= 24.9 il comparator era la simvastatina a 40 mg al giorno. Questi studi, soddisfacendo l ipotesi di superiorità su cui erano stati basati, hanno dimostrato che quelle statine somministrate a quelle categorie di pazienti a quelle dosi e per trattamenti di quella durata hanno ridotto il rischio di end-point cardiovascolari non fatali (la mortalità o non è stata testata o i risultati non sono risultati significativi Tabella A). Il fatto che la colesterolemia LDL in queste esperienze di ricerca abbia raggiunto nel braccio di intervento i livelli illustrati dalla tabella A ( complessivamente in media sotto 80 mg/dl ) non autorizza i fautori della teoria delle soglie ad interpretare il raggiungimento di quei livelli come obiettivo terapeutico in quanto questi trial non avevano randomizzato soglie ma, piuttosto, avevano randomizzato statine versus comparator (Figure A e B). Pertanto ogni illazione sull esistenza di un rapporto causa-effetto tra il livello di colesterolemia raggiunto e l efficacia ottenuta rappresenta, in modo scorretto, una semplice interpretazione osservazionale dei dati forniti dalla ricerca sperimentale [ 8,9,10,11]. Oltretutto, nello studio con risultato più netto a favore della statina più potente e a dose più elevata (PROVE-IT con 80 mg di atorva- vs 40 mg di pravastatina), nei pazienti sotto 100 mg/dl di cldl non c è stata in pratica differenza di eventi tra chi ha assunto i due principi attivi [52]. Tabella A Studi citati a sostegno della teoria delle soglie studio HPS 2002 [1] TNT 2005 [2] FONTE DELLA CITAZIONE ATP III 2004 [5] AHA/ACC 2006[6] AHA/ACC 2006[6] confronti casistica followup anni simvastatina 40 mg vs placebo simvastatina 40 mg vs placebo atorvastatina 80 mg vs atorvastatina 10 mg sottogruppo di 6793 pazienti con arteriopatia o diabete con LDL basale <116 mg/dl sottogruppo di 3421 pazienti con arteriopatia o diabete con LDL basale <100 mg/dl pazienti con coronaropatia stabilizzata Outcome analizzato a sostegno della teoria delle soglie (I = analisi primaria II = analisi secondaria) 5 morte coronarica, infarto non fatale, stroke, rivascolarizzazioni (II) 5 morte coronarica, infarto non fatale, stroke, revascolarizzazioni (II) 4.9 morte coronarica, infarto non fatale, arresto rianimato, stroke (I) RR=0.79 p< RR=0.78 p< HR=0.79 p<0.001 Mortalità (I = analisi primaria II = analisi secondaria) non analizzata nel sottogruppo (I) non analizzata nel sottogruppo (I) HR=1.01 p=0.92 (II) LDL osservato nel braccio di intervento (mg/dl) 70 mg/dl <70 mg/dl 77 mg/dl 1

2 IDEAL 2005 [4] AHA/ACC 2006[6] atorvastatina 80 mg vs simvastatina 20 mg 8888 pazienti con infarto pregresso 4.8 morte coronarica, infarto non fatale, arresto rianimato (I) morte coronarica, infarto non fatale, arresto rianimato stroke (I) HR=0.89 p=0.07 HR=0.87 p=0.02 HR=0.98 p=0.81 (II) 81 mg/dl PROVE- IT 2004 [3] ATP III 2004 [5] AHA/ACC 2006[6] atorvastatina 80,g vs pravastatina 40 mg 4162 pazienti con sindrome coronarica acuta infarto non fatale 2 morte, infarto non fatale, angina, revascolarizzazioni, stroke (I) HR=0.83 p=0.02 HR=0.84 p<0.005 HR=0.72 p=0.07 (II) 62 mg/dl Figura A non esistono studi clinici in cui siano state randomizzate soglie diverse di colesterolemia LDL Figura B gli studi citati a sostegno delle soglie hanno randomizzato farmaci (non soglie) B. LA RELAZIONE LOG-LINEARE TRA COLESTEROLEMIA LDL ED EVENTI E ANCORA INCERTA E NON PUO ESSERE CITATA AD ULTERIORE SOSTEGNO DELLA TEORIA DELLE SOGLIE La linea guida ESC [7] cita ripetutamente la metanalisi CTT 2010 [12] a sostegno dell esistenza di un rapporto log-lineare tra colesterolemia ed eventi. Tuttavia la solidità di questo assunto non è accettata da 2

3 tutta la letteratura che si è occupata di questo argomento. Una recente metanalisi di dati individuali ha per esempio dimostrato che l azione delle statine viene spiegata solo per il 50% dal l abbattimento della colesterolemia LDL [13], rendendo implicitamente più debole la solidità dell assunto stesso. Le tre metanalisi di dati individuali prodotte in tempi successivi dai CTT collaborators (rispettivamente nel 2005 [14] nel 2010 [12] nel 2012 [15]) sarebbero state caratterizzate da un enorme potenziale informativo perchè questi autori avevano recuperato i dati di [14], [12] e rispettivamente di [15] soggetti. Queste casistiche erano rappresentate in diversa misura da soggetti diabetici e/o da individui già affetti da lesioni cardiovascolari al momento dell arruolamento, e ciò vale anche per i trial comunemente definiti in prevenzione primaria, di cui la tabella B riporta i rischio di eventi cardiovascolari aggiustati a 10 anni e che erano caratterizzati da livelli medio-alti di rischio cadiovascolare basale [16,17]. Tabella B trial definiti comunemente in prevenzione primaria (vengono riportate le ricerche contaminate da pazienti con eventi vascolari inferiore al 7% della casistica in toto) trial casistichei % femmine Età 25 percentile BMI 25 percentile* Rischio di morte a 10 anni* Rischio di eventi CVD a 10 anni* ACAPS misti 15% 48.9m 57.2f 23.5m 22.0f TEXCAP CARDS diabetici 32% ASPEN diabetici 38% PREVEND-IT nefropatici 35% JUPITER aum. PCR 38% WOSCOPS misti 0% I metodi di analisi dei CTT collaborators presentano tuttavia molti e importanti limiti [18,19]. L analisi CTT che per prima aveva definito l esistenza di una relazione log-lineare tra colesterolemia LDL ed eventi [14] era stata condotta in primo luogo in presenza di una considerevole quantità di missing data : mancava infatti un terzo dei valori di LDL a un anno previsti dal protocollo [14,18]). La sostituzione dei missing data con valori di LDL-CL rilevati in momenti diversi del follow-up [14,15] può aver influenzato nei modelli di regressione non soltanto la precisione della stima attraverso un artificioso abbattimento degli errori standard, ma anche la attendibilità stessa dei risultati date le modalità diverse con cui gli autori hanno eseguito queste sostituzioni [ 14,15]. Gli autori CTT hanno inoltre utilizzato una tecnica di pooling in cui il contributo informativo dei singoli trial veniva ponderato per l abbattimento medio di colesterolemia LDL raggiunto a livello del trial stesso. Tuttavia questa procedura ha ignorato la varianza trial-specifica del parametro, la cui entità - deducibile dal range di errori standard segnalati per la colesterolemia LDL [14]- avrebbe potuto influire sia sulla magnitudo che sulla precisione dei risultati [12]. Altre metanalisi hanno esplicitamente esplorato l esistenza di un eventuale e riproducibile rapporto matematico-statistico tra abbassamento della colesterolemia LDL e rischio di eventi ma con risultati molto contraddittori [16,20,21,22,23,24,25]. Pertanto allo stato delle attuali conoscenze sembra per lo meno opinabile che la linea guida ESC [7] abbracciata da AIFA [26] continui a citare questo gruppo di ricerca [12] per supportare indirettamente la necessità di abbassare il colesterolo al di sotto di determinati target, teoria come si è visto non supportati da prove sperimentali [8,9,10,11]. C. ESTENDERE LE STATINE AI SOGGETTI A RISCHIO MODERATO E SCIENTIFICAMENTE DISCUTIBILE. In altra sede [27,28] abbiamo già commentato negativamente la scelta AIFA formulata nella penultima versione della nota circa l estensione della rimborsabilità delle statine ai soggetti con rischio cardiovascolare non elevato, rilevando che questa scelta non produce vantaggi in termini di mortalità e non è costo efficace [27,29]. Con la nuova nota [26] l AIFA ha ridimensionato la rimborsabilità di questi farmaci perchè le nuove disposizioni non coprono gli individui in prevenzione primaria caratterizzati da rischio cardiovascolare medio ( vale a dire da un punteggio SCORE [30] 1% <5% che corrisponde più o meno [7] ad un rischio di eventi cardiovascolari [31] a 10 anni pari a<15%) (Grafico A). L ultima metanalisi dei CTT Collaborators 2012 [15] pubblicata dopo la penultima versione della nota 13 3

4 ha dimostrato che nei primi due strati di rischio (ossia nei soggetti caratterizzati da un rischio basale di eventi CV inferiore a 20% in 10 anni ) le statine riducono l incidenza di alcuni eventi CVD non fatali (stroke, infarto miocardico, rivascolarizzazioni coronariche). Grazie a questi risultati gli autori CTT raccomandano ai futuri estensori di line guida di estendere l utilizzo delle statine ai pazienti caratterizzati da un rischio basale medio-basso [15]. Tuttavia non siamo assolutamente d accordo con queste conclusioni [19] perché per gli strati a rischio medio-basso [15] nessuna differenza tra i due bracci è stata ancora una volta dimostrata in termini di mortalità generale, vascolare e coronarica [15]. Quindi estendendo l utilizzo delle statine ai pazienti caratterizzati da un rischio basale medio-basso il vantaggio si tradurrebbe solo nella riduzione di end-point non fatali. Anche se si accettassero i limiti di questa strategia parte dei benefici sugli end-point non fatali verrebbe comunque annullata da un parallelo incremento dei casi di diabete e da altri eventi avversi noti e quantificati, o meno quantificati [53, 54] o non chiaramente identificati ma verosimilmente concorrenti al dato complessivo dei SAEs e della mortalità totale. Facendo riferimento alla metanalisi di Sattar,che ha esaminato in modo esteso il problema del diabete statino-indotto in un follow-up medio di 4 anni [32] e assumendo come esempio i dati dello studio AFCAPS- TEXCAP [33] riportati da questa revisione [32] il rischio di diabete da statine in prevenzione primaria viene quantificato da un NNH pari a 636. Dal lato opposto, il beneficio associato al trattamento con statine in un follow-up di cinque anni nei pazienti a rischio medio-basso [15] è quantificabile per l end-point infarto non fatale [15] da un NNT pari a 148. Quindi, approssimativamente, circa un quarto dei benefici per questo endpoint rischia di essere inficiato nei pazienti a basso e medio rischio da un parallelo incremento dei casi di diabete. I vantaggi delle statine per i pazienti a rischio medio-basso sugli end-point non fatali sono in buona parte rappresentati dai risultati ottenuti sull end-point rivascolarizzazioni coronariche, che rappresenta un sottocomponente dell end-point primario [15]. Si tratta tuttavia di un end-point physician-driven, ossia di un evento vascolare la cui incidenza è condizionata nei pazienti studiati dai trial dalle decisioni cliniche dei medici che li assistono. Negli RCT che hanno testato le statine versus placebo e che rappresentano la gran parte della letteratura esaminata dalle grandi metanalisi [14,12,15], la cecità viene violata dall abbassamento della colesterolemia, che rende facilmente individuabile il paziente assegnato al braccio di intervento. La violazione della condizione di cecità può indurre lo sperimentatore a indagare con più attenzione i soggetti assegnati al placebo, con eccesso di coronarografie diagnostiche in questo braccio e con maggior probabilità indotta di rivascolarizzazioni coronariche. Una situazione del genere configura una condizione di performance bias potenzialmente in grado di produrre falsi risultati a favore delle statine perchè il braccio di controllo viene gravato da un eccesso physician-driven di sottocomponenti dell endpoint primario [34, 35]. La letteratura metodologica ha poi da tempo dimostrato che utilizzo di questi endpoint si associa ad un odds maggiore di significatività statistica (OR ) e che gli autori utilizzano di solito questi artifizi per guidare i risultati verso la 'significatività' [36]. Gli autori CTT 2012 replicano alle obiezioni formulate dalla letteratura internazionale [37] che la mortalità generale non è un outcome adatto ad intercettare i benefici delle statine perchè mescola eventi fatali vascolari (che le statine sono in grado di prevenire) con eventi fatali non vascolari (che le statine non prevengono)e affermano che su soggetti a medio e basso profilo di rischio le statine comportano vantaggi nella prevenzione di end-point potenzialmente fatali come infarto miocardico e stroke [37]. Tuttavia se la mortalità generale non quantifica a sufficienza l efficacia delle statine in prevenzione cardiovascolare dovrebbero esserne indicatori sensibili la mortalità vascolare e la mortalità coronarica, che, altrettanto, le statine non hanno ridotto nelle fasce di medio e basso rischio. La mortalità generale dovrebbe essere invece sempre utilizzata nelle valutazioni rischio efficacia delle statine perchè rappresenta una ottima proxy dei SAES (Serious Adverse Events), eventi indesiderati in grado di comportare decessi e/o pericolo di vita e/o nuove ospedalizzazioni e/o prolungamento del tempo di degenza e/o persistenti o severe disabilità [38]. Fino al 2001 i confronti statine versus placebo solo lo studio AFCAPS-TEXCAP[33] ha riportato dati espliciti sui SAES mentre pressochè tutti gli studi hanno riportato i dati sulla mortalità [38]. L analisi dei SAES (o del suo surrogato mortalità generale [38] al contrario di quanto sostenuto dai CTT collaborators [37]) riveste quindi grande importanza nelle ricerche il cui obiettivo - come nei trial sull efficacia delle statine- è sperimentare trattamenti che si presumono in grado di ridurre nella popolazione la mortalità totale e il rischio complessivo di eventi avversi gravi [34,38]. D. LA NUOVA NOTA AIFA HA ESCLUSO LA RIMBORSABILITA DI STATINE DI PROVATA EFFICACIA 4

5 La nota AIFA 13 limita la rimborsabilità ad alcuni trattamenti inseriti in primo livello (simvastatina, pravastatina, atorvastatina) e in secondo livello (rosuvastatina, ezetimibe-simvastatina), di fatto escludendo dalla rimborsabilità lovastatina e fluvastatina, molecole di provata efficacia su end-point clinici [33,39,40,41] (tabella C), benché meno costo-efficaci ad es. di simva- o atorvastatina. Al contrario, la rosuvastatina e la associazione ezetimibe-simvastatina hanno dimostrato efficacia su endpoint maggiori in circostanze molto difficili da generalizzare. La rosuvastatina per esempio ha ridotto il rischio di end-point fatali e non fatali in una casistica abbondantemente rappresentata da maschi (62%) di età medio-avanzata (mediana 66 anni, solo il 10% con età inferiore a 60 anni), in sovrappeso (solo il 10% aveva un BMI inferiore a 25), con elevati livelli di PCR (100%), caratterizzati da una morbilità cardiovascolare a 10 anni pari al 14.8% (appartenenti quindi ad un livello medio di rischio [42]): dato il livello di rischio basale in questa casistica la rimborsabilità delle statine non sarebbe stata garantita dalla nuova nota, che non ha previsto il dosaggio della PCR come criterio di rimborsabilità. Gli unici altri studi in cui la rosuvastatina è stata sperimentata su end-point clinici diversi da end-point surrogati (studio AURORA [43] su pazienti in emodialisi e studio CORONA [44] e GISSI-HF [55] su pazienti anziani affetti da scompenso cardiaco ) non hanno dimostrato alcun vantaggio in termini di eventi evitati o di mortalità. I dati sull efficacia dell ezetimibe sono ancora più incerti. Nello studio ARBITER 6-HALTS [45] in una piccola casistica di 208 soggetti coronaropatici trattati con atorvastatina o simvastatina e randomizzati a ezetimibe o niacina i pazienti trattati con ezetimibe hanno subito svantaggi in termini di incidenza di end-point cardiovascolari. Nello studio SEAS l associazione simvastatina-ezetimibe confrontata con placebo in una casistica selezionata di 1873 soggetti affetti da stenosi aortica non ha ridotto la necessitò di sostituzioni aortiche ma ha ridotto l incidenza di eventi cardiovascolari maggiori del 22% [46].I sottocomponenti dell end-point composito erano però: infarto non fatale, rivascolarizzazioni coronariche, angina instabile ospedalizzata, stroke non emorragico e morte per cause cardiovascolari e la differenza rilevata tra i due bracci era sostenuta per lo più dall abbattimento delle procedure di rivascolarizzazione (coronary artery by pass grafting: 10.8% nel braccio di controllo e 7.3% nel braccio di intervento [46]). La mortalità totale non è diminuita (aumento non significativo di 5 morti nel gruppo con ezetimibe rispetto al gruppo con placebo) Nello studio SHARP [47] condotto su 9438 soggetti affetti da insufficienza renale di grado medio avanzato, l associazione ezetimibe-simvastatina ha ridotto del 16,5% l incidenza dell end-point primario composito (infarto non fatale, morte coronarica, stroke non emorragico, procedure di rivascolarizzazione ). Tuttavia i risultati erano spiegati da una lieve riduzione del rischio di stroke (1,5% vs 1,7%) e, ancora una volta, del rischio di procedure di rivascolarizzazione, che rappresentavano il sottocomponente principale dell endpoint. L associazione ezetimibe-simvastatina nonostante l alto profilo di rischio basale di morte e di eventi cardiovascolari dello studio SHARP (24.3% e rispettivamente 13.4% in 5 anni ) non ha prodotto alcun risultato sulla mortalità generale e coronarica e neppure sull incidenza di eventi coronarici non fatali [47]. La mancanza di efficacia dell associazione ezetimibe-simvastatina sugli end-point coronarici stride con quanto rilevato per la simvastatina utilizzata da sola in pazienti ad alto e altissimo rischio (basti pensare allo studio 4S dove erano stati arruolati solo pazienti coronaropatici e in cui la molecola ha prodotto risultati sulla mortalità generale, coronarica e cardiovascolare [48] ). Questo dato è difficile da spiegare ed è improbabile che sia imputabile solo alla tipologia di pazienti testati (gli insufficienti renali sono notoriamente soggetti a rischio di eventi coronarici [49]). L ezetimibe è sicuramente efficace sulla colesterolemia LDL ma la sua efficacia clinica su end-point non surrogati è stata molto condizionata dall utilizzo di end-point physician-driven nelle ricerche che l hanno testato, con tutte le distorsioni associate a questa strategia [36]. Alcuni esperti (non allineati alle decisioni AIFA [26]) in seguito all incertezza sulla reale efficacia di questa molecola sugli end-point clinici maggiori, hanno di recente sconsigliato, in assenza di ulteriori prove di efficacia, l utilizzo di questa molecola nella pratica clinica [50]. Tabella C: i principali confronti statine vs placebo 5

6 E. L ASSOCIAZIONE EZETIMIBE-SIMVASTATINA E STATA IMPOSTA COME PRIMA SCELTA NEI PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE Questa nuova disposizione AIFA è stata certamente giustificata dai risultati già citati dello studio SHARP [47] che abbiamo già abbondantemente commentato. Aggiungiamo in questa sede i potenziali problemi di safety a cui lo studio SHARP non ha fornito sufficienti risposte. In questa esperienza di ricerca la mortalità generale non è stata modificata e ciò si è tradotto in una riduzione non significativa del 7% del rischio di morti cardiovascolari accompagnato ad un incremento non significativo del 9% della mortalità non cardiovascolare [47, 49]. L associazione ezetimibe-simvastatina non ha prodotto nel confronto del placebo un aumento dell incidenza di nuovi casi di cancro (9.4% vs 9.5%) ma ha prodotto un aumento anche se non significativo della mortalità per cancro (2.8% vs 2.5%). Vale la pena ricordare che nel già citato studio SEAS [46] l associazione simvastatina+ezetimibe rispetto al comparator era stata invece associata associata ad un incremento dell incidenza di cancro (10.7% vs 7% p=0.01) e della mortalità specifica per cancro (3.9% vs 2.15% p=0.05) Tutte queste osservazioni sullo studio SHARP a parere di chi scrive implicano di essere estese a una discussione generale su questo farmaco; in particolare [49]: a. rivelano una posizione ancora non ben definibile dell associazione ezetimibe-simvastatina nel panorama dei farmaci utilizzati nella prevenzione di eventi cardiovascolari [50,49] : anche se, a differenza dello studio 6

7 SEAS [46], qui è rilevabile un effetto a favore del farmaco per due outcome cardiovascolari inseriti nell analisi primaria anche dopo correzione per confronti multipli [49] il farmaco non ha dimostrato nei fatti di ridurre la mortalità o la morbilità coronarica, che sono senz altro gli outcome cardiovascolari più importanti per la prevenzione CV b. non giustificano le indicazioni AIFA, che nonostante le incertezze legate ancora all utilizzo di questa associazione posizionano ezetimibe-simvastatina come prima scelta nella terapia delle dislipidemie associate a insufficienza renale e come seconda o terza scelta nelle terapie delle ipercolesterolemie poligeniche e monogeniche [26]. Infatti l AIFA con questa posizione ha dimostrato di valorizzare in pieno solo l end-point surrogato abbassamento della colesterolemia, abbracciando la posizione di linee guida internazionali [7,5,6] che raccomandano a parere di chi scrive senza sufficienti prove scientifiche il raggiungimento di soglie di colesterolemia LDL differenziate per situazioni di rischio diverse. La scelta di farmaci potenti in termini di abbassamento della colesterolemia LDL (e non di molecole e dosi risultate efficaci su end-point maggiori in ricerche di buona qualità che hanno arruolato pazienti con caratteristiche simili) sarebbe giustificata solo dall aver dimostrato con certezza la log linearità dell associazione colesterolemia ldl eventi cv c.giustificano la necessità di testare ulteriormente gli aspetti di safety del farmaco in studi osservazionali post marketing : le dimensioni campionarie necessarie a dimostrare significatività statistica per l inquietante incremento del 9% della mortalità non vascolare richiederebbe infatti in uno studio randomizzato un campione triplo (circa soggetti)rispetto a quello considerato nello SHARP[49]. F- RICADUTE DELLE TRE ULTIME VERSIONI DELLA NOTA AIFA 13 SULLA POPOLAZIONE GENERALE Abbiamo valutato le ricadute sulla popolazione generale delle disposizioni delle ultime tre versioni della Nota 13 analizzando post-hoc il dataset dello studio epidemiologico Progetto Verona, rivolto ad indagare la prevalenza dei fattori di rischio cardovascolare. pubblicato nel 2005 ed eseguito su un campione randomizzato di 3145 cittadini dell ULSS 20 del Veneto di età compresa tra 35 e 74 anni [51]. L analisi post-hoc è stata condotta considerando ipercolesterolemici i soggetti con colesterolemia totale >=200 mg/dl o in terapia antiiperlipidemica considerando diabetici i soggetti con glicemia >=126 mg/dl o in terapia antidiabetica orale o insulina considerando ipertesi i soggetti con PA >=140/90 oppure definiti ipertesi dal medico ricercatore e in terapia con farmaci antiipertensivi. I limiti di questa analisi sono rappresentati - dalla mancanza nel dataset i valori di creatinina o almeno la definizione clinica di IRC e non è stato quindi possibile identificare i pazienti affetti da IRC - dalla mancanza nel dataset di dati in grado di consentire l identificazione dei soggetti affetti da iperlipidemia monogenica Come si vede dalla tabella D e dal grafico A la rimborsabilità delle statine è estesa dall ultima versione della nota AIFA 13 [26] a circa l 11% della popolazione generale mentre l indicazione al raggiungimento di predefinite soglie di colesterolemia LDL è estesa dalla stessa nota a circa il 35% della popolazione generale. Tabella D1: Strati previsti dalla Nota 13 anno 2007 non dislipidemici (non candidabili alla terapia) 39.0% dislipidemici non candidabili al rimborso 52.0% dislipidemici in prevenzione primaria ad alto rischio non diabetici (statine rimborsabili) 1.4% dislipidemici in prevenzione primaria ad alto rischio diabetici (statine rimborsabili) 4.0% 9% dislipidemici in prevenzione secondaria (statine rimborsabili) 3.5% % popolazione generale 100.0% Tabella D2: Strati previsti dalla Nota 13 anno 2011 non dislipidemici (non candidabili alla terapia) 39.0% dislipidemici a basso rischio (non candidabili al rimborso) 31.0% dislipidemici a rischio moderato 22.4% dislipidemici a ad alto rischio in quanto diabetici 4.0% 7

8 dislipidemici a ad alto rischio non diabetici 1.4% dislipidemici a ad altissimo rischio 2.1% % popolazione generale 100.0% Tabella D3: Strati previsti dalla Nota 13 anno 2012 non dislipidemici (non candidabili) 39.0% dislipidemici non classificabili 0.2% dislipidemici a basso rischio (non candidabili) 25.9% dislipidemici a rischio medio 23.9% 3.2% dislipidemici a rischio moderato 34,8% dislipidemici a rischio alto 7.7% dislipidemici a rischio altissimo 0.03% % popolazione generale 100.0% Grafico A 8

9 NOTA AGGIUNTIVA 1 : VALUTAZIONE DELLA QUALITA DEGLI STUDI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI I criteri utilizzati dalla Cochrane Collaboration per accertare la validita di uno studio randomizzato e controllato (vale a dire i criteri utilizzati per escludere in modo ragionevole la presenza di bias) si basano su questi principi [56]: Accertare la validita dei metodi con cui sono stati generati i numeri casuali utilizzati nell allocation concealment Sono ad esempio considerati validi i metodi basati sull utilizzo di sequenze di numeri random generate da un computer mentre sono considerati non validi i metodi basati sull assegnazione di un paziente ad un braccio in base alla sua data di nascita o in base al giorno dell arruolamento. Accertare la validita dei metodi utilizzati per mascherare l allocation Sono ad esempio considerati validi i metodi basati su un controllo centralizzato dell allocation con coinvolgimento di personale estraneo alla ricerca e i metodi basati sull utilizzo di contenitori opachi numerati per somministrare i prodotti farmaceutici Accertare la validita dei metodi utilizzati per garantire la cecita La cecita (= non conoscenza del braccio a cui e stato allocato il paziente) dovrebbe essere applicata in condizioni ideali non solo al paziente ma anche all operatore sanitario che ha il compito di seguire il paziente durante la ricerca, al ricercatore che ha il compito di rilevare l endpoint e al ricercatore che ha il compito di analizzare i dati Accertare la validita del follow-up Il follow-up deve essere di lunghezza adeguata ad intercettare l outcome e l analisi dei risultati dovrebbe essere condotta per tutti gli end point in base al principio intention to treat Accertare la validita del report La ricerca deve pubblicare i risultati di tutti gli outcome prestabiliti dal protocollo e deve essere in ogni caso garantito che il report non sia stato condizionato dal tipo di risultato ottenuto. NOTA AGGIUNTIVA 2 : VALUTAZIONE DELLA QUALITA DELLE REVISIONI SISTEMATICHE I criteri AMSTAR per giudicare la qualita di una revisione sistematica della leteratura si basano su questi item [57] 1. Gli autori dovrebbero descrivere a priori come verra eseguita la revisione sistematica Il quesito a cui la revisione deve fornire risposta e i criteri di inclusione dei trial selezionati dovrebbero essere stabiliti ex ante 2. La selezione degli studi e l estrazione dei dati dai singoli studi dovrebbero essere eseguite in doppio Ci dovrebbero essere almeno due revisori indipendenti e una procedura condivisa per dirimere i disaccordi 3. La ricerca bibliografica deve essere esaustiva Dovrebbero essere interrogati almeno 2 database elettronici, dovrebbe essere dichiarato l arco temporale di pubblicazione esplorato (se è molto esteso vi e maggior garanzia di sistematicità) devono essere dichiarate le parole chiave o i MeSH terms utilizzati nonché, dove possibile, la strategia di ricerca adottata. Ogni ricerca dovrebbe essere supportata dalla consultazione di libri di testo, riviste, registri specializzati ed esperti in materia, e dalla revisione della bibliografia degli studi reperiti 4. Lo stato della pubblicazione (ad es. letteratura grigia ) costituiva un criterio di inclusione? Gli autori dovrebbero dichiarare se la strategia di ricerca e stata o meno condizionata dalla tipologia delle pubblicazioni reperite e se dalla revisione e stato escluso qualche record in base al suo stato di pubblicazione, al linguaggio con cui e stato pubblicato (es. pubblicazioni non in lingua inglese), o in base ad altri criteri 5. E stato fornito un elenco degli studi inclusi ed esclusi? Dovrebbe essere resa disponibile una lista dei lavori inclusi ed esclusi 6. Sono state descritte le caratteristiche degli studi inclusi? I dati relativi a partecipanti, interventi e outcome dovrebbero essere riportati per ogni studio in modo aggregato (ad esempio in una tabella). Le condizioni basali dei partecipanti dovrebbero essere chiaramente esplicitate (età, razza, sesso, condizioni socioeconomiche rilevanti, stadio della malattia, durata della malattia, comorbidità) al fine di poter confrontare le caratteristiche di campioni arruolati da ricerche diverse 7. E stata valutata e documentata la qualità scientifica degli studi inclusi? 9

10 Gli autori dovrebbero descrivere la qualità metodologica degli studi inclusi e dovrebbero indicare a priori i metodi utilizzati nel rilevarla (ad esempio, per gli studi di intervento, la scelta di includere solo studi randomizzati, in doppio cieco e con randomizzazione mascherata; oppure, per altri disegni di studio, parametri alternativi di qualità) 8. La valutazione della qualità degli studi inclusi è stata usata in modo appropriato nel formulare le conclusioni della RS? I risultati relativi al rigore metodologico e alla qualità scientifica dovrebbero essere presi in considerazione nelle analisi e nelle conclusioni della revisione (ed esplicitate nel formulare eventuali raccomandazioni) 9. Sono stati utilizzati metodi appropriati per l accorpamento dei risultati dei vari studi? Dovrebbe essere stato utilizzato un test per accertare l omogeneità fra le varie ricerche ( ad es. metodo del Chi quadrato, statistica I 2 ). In presenza di eterogeneità gli autori dovrebbero utilizzare metodi appropriati di pooling (es: un modello random) o spiegare comunque come è stata gestita l analsi della eterogeneità. BIBLIOGRAFIA [1] HPS MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death early safety and efficacy experience. European Heart Journal. 1999;20: [2]TNT LaRosa J C et al for the Treating to New Targets (TNT) Investigators Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease N Engl J Med 2005; 352: [3] PROVE.IT Cannon C. P. et al for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2004; 350: [4] IDEAL Pedersen TR, et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs. usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: [5] ATP III Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III Final Report) [6] AHA/ACC 2006 Smith CS et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update Circulation 2006;113: [7] ESC/EAS 2011 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011; 32:

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