Stress ossidativo e aterosclerosi

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1 Stress ossidativo e aterosclerosi Ossidazione LDL Captazione macrofagi parete vasale Recettore SR-A (CD-36) Cellule schiumose infiammazione Trombosi Berliner J and Watson A. N Engl J Med 2005;353:9-11

2 Iperlipidemie Primarie Alterazioni recettore LDL, apoproteine, LPL, CETP, LCAT Secondarie Diabete mellito Sindrome nefrosica Alcolismo Ipotiroidismo Epatopatie ostruttive Estroprogestinici Glucocorticoidi Diuretici tiazidici, -bloccanti adrenergici, androgeni

3 Fattori di rischio per coronaropatia (CHD) Ipercolesterolemia COL T > 200 mg/dl, COL LDL > 100 mg/dl COL % mortalità e morbilità coronarica HDL-C: < 40 mg/dl, <50 Diabete mellito Età: > 45, > 55 Familiarità per CHD < 55/65 a Ipertensione arteriosa > 140/90 Uso farmaci antipertensivi Fumo Obesità BMI > 25 kg/m 2 Giro vita: > 101cm, > 89 cm

4 Statine Naturali Mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina Sintetiche Fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina Inibizione sintesi colesterolo Inibizione competitiva HMG-CoA riduttasi Aumento recettori epatici LDL Riduzione livelli LDL-C Aumento captazione LDL, VLDL, IDL Ridotta sintesi VLDL» Riduzione trigliceridi Figg. 35-1, 35-2, 35-3

5 Farmacocinetica Assorbimento orale Lovastatina, simvastatina come profarmaci Lattone idrossiacido Elevato effetto di primo passaggio epatico Trasportatore anioni organici OATP1B1 CYP3A4 Legame a proteine plasmatiche Escrezione biliare Tranne pravastatina, immodificata nelle urine

6 Effetti pleiotropi LDL-C TG, HDL-C Funzionalità endoteliale NO-sintetasi Stabilità placca ateromasica infiltrazione monociti Inibizione metalloproteinasi Azione antiproliferativa miociti Possibile ruolo antitumorale Azione antinfiammatoria proteina C-reattiva Azione antiossidante Azione antiaggregante piastrinica Aumento sensibilità insulinica Stimolazione osteoblasti

7 Effetti sfavorevoli Innalzamento transaminasi epatiche Rara epatotossicità Miopatia Dolori muscolari, fatigabilità Mioglobinuria, insufficienza renale Interazioni farmacologiche Fibrati, acido nicotinico Eritromicina, azolici, ciclosporina, inibitori proteasi, nefazodone Monitorare creatin chinasi (CK) sierica Tossicità in gravidanza e allattamento Associare efficace contraccezione

8 Usi clinici Riduzione LDL-C Effetto dose-dipendente Atorvastatina, dose max. 55% Individualizzare dosaggio Pazienti alto rischio LDL-C < 70 mg/dl Somministrazione serale Statine a breve emivita Lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina Non necessaria per atorvastatina, lunga emivita

9 Resine leganti acidi biliari Colestiramina, colestipolo,colesevelam Elevato peso molecolare Forti cariche positive Azione topica lume intestinale Legano acidi biliari Mancato ricircolo enteroepatico Resintesi epatica acidi biliari Riduzione colesterolo epatico Aumento recettori epatici LDL Aumento sintesi epatica colesterolo Aumento VLDL Associare inibitori HMG- CoA riduttasi

10 Effetti sfavorevoli Scarsa palatabilità Assunzione con abbondante acqua Disturbi gastrointestinali Dispepsia, flatulenza, stipsi Minori con colesevelam Riduzione assorbimento altri farmaci Diuretici, propranololo, tiroxina, digitale, anticoagulanti cumarinici, statine, vitamine liposolubili, folati Somministrare separatamente (ore) Aumento trigliceridi plasmatici Aumento VLDL

11 Usi clinici Riduzione LDL-COL Effetto dose-dipendente Max. 25% Disturbi gastrointestinali Utile associare statine Assunzione prima dei pasti Idratare abbondantemente

12 assorbimento intestinale colesterolo NPC1L1 Metabolita glicuronide attivo Secrezione biliare Ricircolo enteroepatico Riduzione LDL COL Aumento sintesi COL utile associazione con statine Ezetimibe

13 Inibizione lipasi ormono-sensibile Recettore GPR109A adipociti camp liberazione FFA Acido nicotinico Inibizione sintesi acidi grassi e TG diacilglicerolo acetiltransferasi 2 sintesi VLDL LDL LPL TG in VLDL e chilomicroni HDL

14 Usi clinici Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia Riduzione LDL-C TG Lp(a) Aumento HDL-C

15 Effetti sfavorevoli Eritema cutaneo, prurito, secchezza della cute Inizio terapia, associare aspirina Disturbi GI Ulcera peptica Epatotossicità Meno frequente con preparazioni a lento rilascio (?) Controllare transaminasi, albuminemia Iperglicemia Sconsigliato in diabetici Iperuricemia Disturbi oculari, aritmie Teratogeno

16 Fibrati Clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato Agonisti -recettore attivante la proliferazione di perossisomi (PPAR- ) ossidazione acidi grassi lipoproteinlipasi (LPL) ApoC-III captazione epatica VLDL ApoA-I e ApoA-II HDL recettori LDL LDL piccolo diametro, più ossidabili fibrinolisi, coagulazione

17 Fibrati Knopp R. N Engl J Med 1999;341:

18 Farmacocinetica Assorbimento orale Migliore con i pasti Legame ad albumina Spiazzamento anticoagulanti cumarinici Glicuronazione epatica Escrezione renale

19 Usi clinici ed effetti sfavorevoli Ipertrigliceridemie VLDL HDL-C Colelitiasi Rara miopatia In associazione a statine cerivastatina

20 CETP inibitori Torcetrapib HDL, LDL Nessun beneficio su ateroma! mortalità Anacetrapib Nissen S et al. N Engl J Med 2007;356:

21 Rader D. N Engl J Med 2007;357:

22 ACAT inibitori Inibitori acilcoenzimaa:colesterolo aciltransferasi (ACAT) esterificazione colesterolo ACAT-1 Macrofagi ACAT-2 Fegato e cellule intestinali Avasimibe, pactimibe peggioramento ateroma! Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354:

23 Acidi grassi -3 Riduzione TG sintesi VLDL LPL Colesterolo Benefici cardiovascolari Aritmie Morte improvvisa Aterosclerosi Effetti TG-indipendenti

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