Farmaci per le dislipidemie

Transcript

1 Farmaci per le dislipidemie

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4 Nissen S et al. N Engl J Med 2007;356:

5 Brewer H. N Engl J Med 2004;350:

6 Ashen M and Blumenthal R. N Engl J Med 2005;353:

7 Iperlipidemie Primarie Alterazioni recettore LDL, apoproteine, LPL, CETP, LCAT Secondarie Diabete mellito Sindrome nefrosica Alcolismo Ipotiroidismo Epatopatie ostruttive Estroprogestinici Glucocorticoidi Diuretici tiazidici, -bloccanti adrenergici, androgeni

8 Fattori di rischio per coronaropatia (CHD) Ipercolesterolemia COL T > 200 mg/dl, COL LDL > 100 mg/dl COL % mortalità e morbilità coronarica HDL-C: < 40 mg/dl, <50 Diabete mellito Età: > 45, > 55 Familiarità per CHD < 55/65 a Ipertensione arteriosa > 140/90 Uso farmaci antipertensivi Fumo Obesità BMI > 25 kg/m 2 Giro vita: > 101cm, > 89 cm

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11 Stress ossidativo e aterosclerosi Ossidazione LDL Captazione macrofagi parete vasale Recettore SR-A (CD-36) Cellule schiumose infiammazione Trombosi Berliner J and Watson A. N Engl J Med 2005;353:9-11

12 Naturali Mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina Sintetiche Fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina Inibizione sintesi colesterolo Inibizione competitiva HMG-CoA riduttasi Aumento recettori epatici LDL Riduzione livelli LDL-C Aumento captazione LDL, VLDL, IDL Ridotta sintesi VLDL» Riduzione trigliceridi Statine

13 Farmacocinetica Assorbimento orale Lovastatina, simvastatina come profarmaci Lattone idrossiacido Elevato effetto di primo passaggio epatico CYP3A4 Legame a proteine plasmatiche Escrezione biliare Tranne pravastatina, immodificata nelle urine

14 Efficacia cardiovascolare LDL-C TG, HDL-C Funzionalità endoteliale NO-sintetasi Stabilità placca ateromasica infiltrazione monociti Inibizione metalloproteinasi Azione antiproliferativa miociti Possibile ruolo antitumorale Azione antinfiammatoria proteina C-reattiva Azione antiossidante Azione antiaggregante piastrinica Aumento sensibilità insulinica Stimolazione osteoblasti Ross R. N Engl J Med 1999;340:

15 Effetti sfavorevoli Innalzamento transaminasi epatiche Rara epatotossicità Miopatia Dolori muscolari, fatigabilità Mioglobinuria, insufficienza renale Possibile se associati altri farmaci Fibrati, acido nicotinico Utilizzare basse dosi statine Eritromicina, azolici, ciclosporina, inibitori proteasi, nefazodone Monitorare creatin chinasi (CK) sierica Sconsigliato uso in gravidanza e allattamento Associare efficace contraccezione

16 Usi clinici Riduzione LDL-C Effetto dose-dipendente Atorvastatina, dose max. 55% Individualizzare dosaggio Pazienti alto rischio LDL-C < 70 mg/dl Somministrazione serale Statine a breve emivita Lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina Non necessaria per atorvastatina, lunga emivita

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18 Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:

19 Morte o CVD maggiori Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:

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22 Costi statine USA pazienti da trattare pazienti trattati Globali pazienti da trattare pazienti trattati 1 posto in USA 12.5 miliardi $/anno Atorvastatina 10 mg 900 $/anno Atorvastatina 80 mg $/anno

23 Resine leganti acidi biliari Colestiramina, colestipolo,colesevelam Elevato peso molecolare Forti cariche positive Azione topica lume intestinale Legano acidi biliari Mancato ricircolo enteroepatico Riduzione colesterolo epatico Aumento recettori epatici LDL Aumento sintesi epatica colesterolo Aumento VLDL Associare inibitori HMG- CoA riduttasi

24 Effetti sfavorevoli Scarsa palatabilità Assunzione con abbondante acqua Disturbi gastrointestinali Dispepsia, flatulenza, stipsi Minori con colesevelam Riduzione assorbimento altri farmaci Diuretici, propranololo, tiroxina, digitale, anticoagulanti cumarinici, statine, vitamine liposolubili, folati Somministrare separatamente (ore) Aumento trigliceridi plasmatici Aumento VLDL

25 Usi clinici Riduzione LDL-COL Effetto dose-dipendente Max. 25% Disturbi gastrointestinali Utile associare statine Assunzione prima dei pasti Idratare abbondantemente

26 Inibitore assorbimento intestinale colesterolo Inibizione trasportatore intestinale Metabolita glicuronide attivo Secrezione biliare Ricircolo enteroepatico Riduzione LDL COL Aumento sintesi COL utile associazione con statine Ezetimibe

27 Inibizione lipasi ormono-sensibile Recettore HM74A adipociti camp liberazione FFA Acido nicotinico Inibizione sintesi acidi grassi e TG diacilglicerolo acetiltransferasi 2 sintesi VLDL LDL LPL TG in VLDL e chilomicroni HDL

28 Usi clinici Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia Riduzione LDL-C TG Lp(a) Aumento HDL-C

29 Effetti sfavorevoli Eritema cutaneo, prurito, secchezza della cute Inizio terapia, associare aspirina Disturbi GI Ulcera peptica Epatotossicità Meno frequente con preparazioni a lento rilascio (?) Controllare transaminasi, albuminemia Iperglicemia Sconsigliato in diabetici Iperuricemia Disturbi oculari, aritmie Teratogeno

30 Fibrati Clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato Agonisti -recettore attivante la proliferazione di perossisomi (PPAR- ) ossidazione acidi grassi lipoproteinlipasi (LPL) ApoC-III captazione epatica VLDL ApoA-I e ApoA-II HDL recettori LDL LDL piccolo diametro, più ossidabili fibrinolisi, coagulazione

31 Fibrati Knopp R. N Engl J Med 1999;341:

32 Ligandi naturali dei recettori PPARs COOH COOH Ac. palmitico COOH Ac. linoleico Ac. oleico COOH COOH Ac. linolenico COOH Ac. arachidonico H COOH Ac. eicosapentaenoico O PPAR maggiore affinità ac. grassi saturi 15-deossi- 12,14 -PGJ2 PPAR maggiore affinità ac. grassi poliinsaturi

33 Ligandi sintetici dei recettori PPAR Fibrati O COOH Cl O COOH Cl O Ac. clofibrico Ac. fenofibrico Ureidofibrati EC 50 : 55 M EC 50 : 30 M Cl Cl N H O N O COOH F F N H O N X COOH R F Cl GW 2331: X = O, R = Et GW 2433 GW 9578: X = S, R = Me EC 50 : 0.17 M EC 50 : 0.05 M

34 Farmacocinetica Assorbimento orale Migliore con i pasti Legame ad albumina Spiazzamento anticoagulanti cumarinici Glicuronazione epatica Escrezione renale

35 Usi clinici ed effetti sfavorevoli Ipertrigliceridemie VLDL HDL-C Colelitiasi Rara miopatia In associazione a statine cerivastatina

36 Prospettive terapeutiche Antiossidanti Probucolo Aritmie cardiache (prolungamento QT) Vitamina E Acidi grassi -3 Inibitori acilcoenzimaa:colesterolo aciltransferasi (ACAT) esterificazione colesterolo ACAT-1 Macrofagi ACAT-2 Fegato e cellule intestinali Avasimibe, pactimibe peggioramento ateroma! Inibitori microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chilomicroni e VLDL Inibitori colesteryl ester transfer protein torcetrapib HDL, LDL Nessun beneficio su ateroma! mortalità

37 Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354:

38 Rader D. N Engl J Med 2007;357:

39 Acidi grassi trans Poco presenti in natura Oli vegetali idrogenati LDL-C HDL-C TG Lp(a) IL-6, p. C-reattiva, TNF ICAM-1, VCAM-1 Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:

40 Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:

41 Estimated Effects of Reducing the Consumption of Industrially Produced Trans Fatty Acids on the Incidence of CHD (Nonfatal Myocardial Infarction or Death from CHD) in the United States Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:

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