Dossier ClinicoFarmacoeconomico Atorvastatina. F. V. Costa L. Degli Esposti P. Rubba F. Scaglione

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1 Dossier ClinicoFarmacoeconomico Atorvastatina F. V. Costa L. Degli Esposti P. Rubba F. Scaglione

2 Dossier ClinicoFarmacoeconomico Atorvastatina F. V. Costa L. Degli Esposti P. Rubba F. Scaglione

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4 Indice Capitolo 1 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate... 7 Luca Degli Esposti Dimensioni epidemiologiche delle malattie cardiovascolari su base aterosclerotica... 9 Il ruolo dell ipercolesterolemia come fattore di rischio di malattie cardiovascolari I costi sociali dell ipercolesterolemia e delle malattie correlate L efficacia della terapia ipocolesterolemizzante in prevenzione primaria e secondaria Problematiche riguardanti l aderenza alla terapia ipocolesterolemizzante Bibliografia Capitolo 2 Atorvastatina: profilo farmacologico e clinico Paolo Rubba Atorvastatina: caratteristiche farmacologiche Atorvastatina: principali studi clinici Atorvastatina e terapia delle dislipidemie (Nuove opportunità terapeutiche dall aggiornamento della Nota 13 AIFA) Bibliografia Capitolo 3 Elementi di farmacoeconomia Francesco Vittorio Costa Introduzione Le analisi farmacoeconomiche V

5 I costi Principali metodi di valutazione farmacoeconomica Applicazioni pratiche delle tecniche farmacoeconomiche Bibliografia Capitolo 4 Atorvastatina: farmacoeconomia applicata alla clinica Francesco Vittorio Costa Costi della dislipidemia e della malattia cardiovascolare Farmacoeconomia dell atorvastatina Studi di prevenzione primaria Studi di prevenzione secondaria Costi a parità di riduzione dell LDL-C o per raggiungere il goal terapeutico Atorvastatina generico: un nuovo scenario nel segmento di mercato delle statine Equivalenza terapeutica delle statine generiche Bibliografia Capitolo 5 Farmaci generici (equivalenti): legislazione ed aspetti farmacologici Francesco Scaglione Introduzione Bioequivalenza Il problema degli eccipienti Bioequivalenza e sostituibilità Conclusioni Legislazione italiana Bibliografia VI

6 INDICE capitolo 1 IMPATTO SOCIO-SANITARIO DELL IPERCOLESTEROLEMIA E DELLE MALATTIE ASSOCIATE Luca Degli Esposti Presidente CliCon s.r.l. Health, Economics & Outcomes Research - Ravenna

7 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate Dimensioni epidemiologiche delle malattie cardiovascolari su base aterosclerotica L aterosclerosi è un processo degenerativo a carico della parete interna dei vasi caratterizzata dalla formazione di placche ateromasiche costituite da accumulo di materiale lipidico, tessuto fibroso, cellule muscolari lisce e cellule infiammatorie. Il progressivo restringimento delle arterie causato dal progredire del processo aterosclerotico determina una riduzione dell apporto di ossigeno agli organi a valle con conseguente comparsa delle manifestazioni cliniche della malattia cardiovascolare (MCV): angina e infarto miocardico acuto (IMA) per il coinvolgimento del circolo coronarico, attacco ischemico transitorio e ictus per il coinvolgimento dei vasi epiaortici e del circolo cerebrale, nefropatia vascolare e insufficienza renale cronica per il coinvolgimento del circolo renale, claudicatio per il coinvolgimento delle arterie che portano sangue agli arti inferiori. Allo sviluppo della MCV contribuiscono fattori genetici e di razza, fattori di rischio definiti non modificabili (età, sesso), fattori di rischio definiti modificabili (introduzione alimentare di sale e grassi, attività fisica, abitudi- L aterosclerosi è un processo degenerativo a carico della parete interna dei vasi caratterizzata dalla formazione di placche ateromasiche Allo sviluppo della MCV contribuiscono fattori genetici e di razza, fattori di rischio definiti non modificabili, fattori di rischio definiti modificabili, fattori economici e sociali 9

8 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina La MCV contribuisce pesantemente alla mortalità delle persone molto anziane, particolarmente nelle donne, e la prospettiva è di un aumento a causa del progressivo invecchiamento della popolazione ne al fumo, valori di pressione arteriosa, livelli sierici di colesterolo), fattori economici e sociali (prodotto interno lordo, reddito individuale, tipologia e accessibilità del sistema sanitario). La riduzione della abitudine al fumo, il calo dei valori di pressione arteriosa e di colesterolemia, dovuti sia a più salutari abitudini di vita, sia ad un maggiore uso di farmaci efficaci (in particolare statine e antiipertensivi), sembrano spiegare la significativa riduzione dei tassi di mortalità e morbilità cardiovascolare (CV) avvenuta negli ultimi anni negli Stati Uniti (1,2), come in altri Paesi occidentali industrializzati. Nonostante questa tendenza, negli Stati Uniti la MCV rimane la prima causa di morte e la malattia ischemica coronarica e l ictus determinano almeno 2/3 delle morti CV (3). Nel 2004, il 48% delle morti di cittadini americani di oltre 85 anni era dovuto alla MCV, contro il 20% in soggetti di età compresa fra 35 e 44 anni. Nel 2005, l 80% delle circa morti CV sono avvenute in soggetti con età superiore a 65 anni e circa il 40% in soggetti con età superiore a 85 anni (3). Oltre delle morti nelle donne e circa delle morti negli uomini sono state causate da MCV in soggetti con età superiore a 85 anni (3). Di fatto, la MCV contribuisce pesantemente alla mortalità delle persone molto anziane, particolarmente nelle donne, e la prospettiva è di un aumento a causa del progressivo invecchiamento della popolazione (5). Per quanto riguarda la morbilità, nel 2006 la MCV è stata la più frequente causa di ricovero ospedaliero con circa 6.2 milioni di ospedalizzazioni (3). Su base annua, americani soffrono di un primo evento di ischemia cardiaca, di una recidiva di ischemia cardiaca e si stima che sviluppino un IMA silente (3). In Europa la situazione è simile. Il Consiglio dei Ministri della Comunità Europea ha evidenziato come la 10

9 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate MCV sia la più frequente causa di morbilità, mortalità, e riduzione della qualità di vita per i cittadini della Comunità Europea. La MCV, definita in accordo alla International Classification of Diseases-10 con i codici , causa oltre 1.5 milioni di morti fra i cittadini della Comunità Europea e rappresenta la più importante causa di perdita di anni di vita per mortalità precoce. Le manifestazioni di MCV più frequenti sono la malattia coronarica ischemica (codici ) e la malattia cerebrovascolare (codici ) che determinano circa il 40% ed il 25%, rispettivamente, delle morti per MCV (4). In Italia, la MCV si conferma come la prima causa di morte (Figura 1-1), con una incidenza maggiore nelle donne in confronto agli uomini (415.7 morti/ abitanti e morti/ abitanti, rispettivamente) (5). In Italia, la MCV si conferma come la prima causa di morte con una incidenza maggiore nelle donne in confronto agli uomini Figura 1-1. Mortalità per gruppo di cause e sesso in Italia, anno 2007 (quozienti per abitanti) (5) Quoziente per abitanti Malattie infettive e parassitarie Tumori Disturbi psichici e malattie del sistema nervoso e degli organi dei sensi Malattie del sistema circolatorio Malattie del sistema respiratorio Malattie dell apparato digerente Altre malattie Maschi Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti Femmine 31.8 Cause esterne dei traumatismi e avvelenamenti Fig. 3.7 di (5), con mod. grafiche 11

10 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina Al crescere dell età i decessi riconducibili a MCV aumentano e, tra gli anziani, costituiscono la causa di morte più frequente Al crescere dell età i decessi riconducibili a MCV aumentano (fino agli 89 anni di età), sia in termini assoluti che relativi e, tra gli anziani, costituiscono la causa di morte più frequente. Tra gli eventi fatali che si verificano nella popolazione italiana oltre gli 80 anni, un decesso su due è riconducibile a questo grande gruppo di cause con una percentuale più elevata nelle femmine rispetto ai maschi (57.7% contro 51.0%). Confrontando l incidenza di morte per MCV del 2001 con lo stesso dato del 2007, si evidenzia una riduzione del tasso di mortalità sia negli uomini (rispettivamente da a decessi/ abitanti) che nelle donne (rispettivamente da a decessi/ abitanti). Tabella 1-1. Aggregati clinici di codici (ACC) di diagnosi per numerosità delle dimissioni: ricoveri per acuti in regime ordinario - Anno 2008 Posizione (a) Aggregati clinici di codici (b) Numero Aterosclerosi coronarica e altre malattie ischemiche cardiache Insufficienza cardiaca congestizia, non da ipertensione Vasculopatie cerebrali acute Infarto miocardico acuto Insufficienza renale cronica Altre e mal definite vasculopatie cerebrali (a) Il numero rappresenta la posizione occupata dallo specifico aggregato di codici nell ambito dei primi 50 ACC. (b) ACC: classificazione della casistica ospedaliera basata sulla diagnosi di dimissione del paziente. Nell ambito della morbilità nota della MCV (Tabella 1-1), la cardiopatia ischemica occupa, come numerosità di diagnosi di dimissione, il secondo posto fra le 50 più frequenti aggregazioni di codici clinici (il primo posto è 12

11 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate occupato dall aggregato gravidanza o parto normale) (5), seguita al terzo posto dall aggregato insufficienza cardiaca congestizia non da ipertensione. In totale, in Italia, i ricoveri per patologie riconducibili alla MCV sono stati pari al 9.8% dei ricoveri effettuati nel In totale, in Italia, i ricoveri per patologie riconducibili alla MCV sono stati pari al 9.8% dei ricoveri effettuati nel 2008 Il ruolo dell ipercolesterolemia come fattore di rischio di malattie cardiovascolari La relazione esistente fra alterati livelli plasmatici di colesterolo ed il rischio di sviluppare la MCV è stata descritta già negli anni 50, quando è stato chiarito il ruolo delle differenti lipoproteine nel determinismo dell aterosclerosi, ruolo ulteriormente enfatizzato nei moderni concetti che sono alla base del processo di aterosclerosi (6). Uno dei primi eventi nella formazione delle placche ateromasiche è caratterizzato dalla infiltrazione nell endotelio vascolare del colesterolo LDL, la più aterogena delle lipoproteine. Una volta nella parete vasale il colesterolo LDL va incontro ad un processo di ossidazione e viene inglobato dai macrofagi formando le cosiddette foam cells (cellule schiumose). Tale processo induce un ulteriore deposizione di lipidi e stimola la cascata infiammatoria che porta alla formazione della placca. Al contrario, il colesterolo HDL promuove il trasporto inverso dei lipidi, dai macrofagi ripieni al lume del vaso ed ha effetti antiinfiammatori per cui inibisce la progressione della lesione aterosclerotica e, potenzialmente, è in grado di indurre regressione della placca aterosclerotica. In condizioni cliniche in cui i livelli di colesterolo LDL siano elevati e/o i livelli di colesterolo HDL siano bassi, La relazione esistente fra alterati livelli plasmatici di colesterolo ed il rischio di sviluppare la MCV è stata descritta già negli anni 50 13

12 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina In condizioni cliniche in cui i livelli di colesterolo LDL siano elevati e/o i livelli di colesterolo HDL siano bassi, il processo aterosclerotico è attivo con conseguente possibilità di sviluppo della MCV Indicatore di riferimento per le terapie ipolipemizzanti è il colesterolo LDL e i valori da raggiungere dipendono dal livello di rischio individuale del paziente La conoscenza della colesterolemia, in particolare di colesterolo LDL e HDL, è di fondamentale importanza come indicatore del target terapeutico e come predittore di eventi CV il processo aterosclerotico è attivo con conseguente possibilità di sviluppo della MCV. Dal punto di vista clinico, l impulso ad associare le alterazioni dell assetto lipidico alla MCV è stato il Framingham Heart Study. Nello studio, iniziato nel 1948, sono state arruolate alcune migliaia di persone nelle quali sono stati identificati vari fattori di rischio CV fra cui l ipercolesterolemia, l ipertensione arteriosa, il fumo, l obesità, il diabete, l inattività fisica. Dalle pubblicazioni dei risultati dello studio, sono stati ideati numerosi trial volti a valutare gli effetti degli interventi farmacologici e non farmacologici sui diversi fattori di rischio, ed in particolare sulla colesterolemia. L analisi di questi studi ha portato alla produzione da parte del National Cholesterol Education Program (NCEP) di linee guida per il trattamento dell ipercolesterolemia, definite Adult Treatment Panel (ATP). In accordo alla più recente stesura, l ATP III (7) e alla sua successiva revisione (8), l indicatore di riferimento per le terapie ipolipemizzanti è il colesterolo LDL e i valori da raggiungere dipendono dal livello di rischio individuale del paziente: tanto più alto è il livello di rischio tanto più basso deve essere il livello di colesterolo LDL (Tabella 1-2). In altre parole, non vi è dubbio che la colesterolemia sia un importante determinante della MCV, ma, se valutata singolarmente, il suo potere predittivo è modesto: è stato infatti osservato che vi è una significativa sovrapposizione di valori di colesterolemia fra coloro che hanno successivamente sviluppato eventi CV e coloro che non lo hanno fatto (9). Di conseguenza, anche gli altri fattori di rischio CV devono essere misurati per definire il rischio individuale. Ciononostante, la conoscenza della colesterolemia, in particolare di colesterolo LDL e HDL, è di fondamentale importanza come indicatore del target terapeutico e come predittore di eventi CV; esiste infatti una correlazio- 14

13 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate ne lineare diretta fra colesterolemia LDL e probabilità di sviluppare eventi CV maggiori (10), ed è importante per conoscere la relazione con l alimentazione nel singolo paziente, per definire programmi e priorità di intervento dietetico e/o farmacologico nelle popolazioni o in particolari coorti di soggetti. Tabella 1-2. Criteri per la gestione dei livelli di LDL-colesterolo in soggetti a differenti livelli di rischio CV globale (8) Categoria rischio Target ldl-colesterolo Cambiamento stile di vita Terapia farmacologica Elevato (1) <100 mg/dl (5) >100 mg/dl >100 mg/dl (6) Moderato-elevato (2) <130 mg/dl >130 mg/dl >130 mg/dl (7) Moderato (3) <130 mg/dl >130 mg/dl >160 mg/dl Basso (4) <160 mg/dl >160 mg/dl >190 mg/dl (8) (1) Pregressa MCV (rischio CV a 10 anni >20%) (2) 2 o più fattori di rischio CV (rischio CV a 10 anni fra 10-20%) (3) 2 o più fattori di rischio CV (rischio CV a 10 anni <10%) (4) 0 1 fattori di rischio CV (5) Opzionale <70 mg/dl in particolari condizioni cliniche (6) Se <100 mg/dl, valutare terapia farmacologica in particolari condizioni cliniche (7) Se compreso fra 100 e 129 mg/dl, opzionale trattamento farmacologico (8) Se compreso fra 160 e 189 mg/dl, opzionale trattamento farmacologico Tab. IV. 2-1 di (8) Recentemente, il Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Disease Collaborating Group ha presentato un report che riporta i livelli di colesterolo totale a livello di popolazione globale valutati nell arco di tre decadi (11). La valutazione è stata condotta in 321 Paesi, suddivisi in funzione del reddito (basso, medio, alto) ed ha visto la partecipazione di circa 3 milioni di soggetti di età superiore a 25 anni. La colesterolemia totale a digiuno è risultata più elevata nei Paesi ad alto reddito sia nel 1980 che nel 2008 (217 e 201 mg/dl, rispettivamente) in confronto ai Paesi La colesterolemia totale a digiuno è risultata più elevata nei paesi ad alto reddito sia nel 1980 che nel 2008 in confronto ai paesi a medio reddito e a basso reddito 15

14 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina a medio reddito (190 e 182 mg/dl, rispettivamente) e a basso reddito (173 e 163 mg/dl, rispettivamente). I maggiori decrementi, circa 8 mg/dl per decade, sono stati osservati nei Paesi occidentali ad alto reddito e nei Paesi dell Europa centrale e dell est. Al contrario, gli incrementi, circa 4 mg/dl per decade, sono stati registrati nei Paesi asiatici dell est, nel sud-est asiatico e nelle regioni del Pacifico. Da segnalare che un aumento della colesterolemia totale è stato registrato in Giappone, Cina e Tailandia. Questi dati evidenziano la necessità di incrementare gli interventi nutrizionali e farmacologici per accelerare il decremento del colesterolo, dove già in atto, o rallentarne/prevenirne la crescita. Tutto ciò richiede un maggiore uso di statine ancora poco usate, anche in prevenzione secondaria, in molti Paesi (12). Dai dati riportati, si evince l importanza della conoscenza della colesterolemia, ma anche di altri fattori di rischio CV soprattutto se modificabili, per impostare le strategie di intervento. Prima della introduzione della terapia farmacologica con statine, Rose, usando come esempio la pressione arteriosa ed il colesterolo, aveva mostrato che spostando di una piccola quantità la curva di distribuzione di un singolo fattore di rischio si aveva una riduzione del numero di morti maggiore che trattando i soli soggetti con elevato valore del fattore di rischio. Recentemente, alcuni ricercatori hanno valutato sulla popolazione canadese di età compresa fra 20 e 74 anni gli effetti di tre diverse strategie nel trattamento del colesterolo sulla mortalità cardiaca applicando un modello matematico di comparazione (13). Le strategie messe a confronto sono state: un intervento nutrizionale su tutta la popolazione ( soggetti) con riduzione del colesterolo totale del 2% in ogni individuo, un intervento sul singolo fattore di rischio trattando con statine solo i soggetti ( ) con colesterolemia superiore a 240 mg/dl, un intervento 16

15 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate considerando il rischio CV globale trattando con statine i soggetti ( ) con rischio CV a 10 anni maggiore o uguale al 15%. I risultati (Tabella 1-3) evidenziano che tutte le strategie sono in grado di ridurre la mortalità cardiaca, ma con tassi molto differenti. Applicando il criterio del rischio CV, si ottiene il risultato più significativo e, nella ipotesi di una aderenza al trattamento del 16%, il numero di eventi evitabili è sovrapponibile a quello ottenuto con la strategia nutrizionale di intervento su tutta la popolazione. Tabella 1-3. Strategie per ridurre le morti cardiache attraverso la riduzione dei livelli di colesterolemia Strategia Soggetti trattati n. (%) ee (1) in 10 anni (n.) Popolazione generale (100) (2) 42 ee (1) / soggetti (n.) ee (1) con bassa aderenza (n.) Soggetti con alto rischio CV (12.9) (3) (4) Soggetti ipercolesterolemici (11.1) (3) (5) (1) EE = Eventi Evitati (morte per cause cardiache) (2) Ipotizzando una aderenza al trattamento dietologico con calo del 2% del colesterolo totale (3) Ipotizzando una aderenza al trattamento con statine del 100% (4) Ipotizzando una aderenza al trattamento con statine del 16% (5) Ipotizzando una aderenza al trattamento con statine del 30% Tab. pag. 660 di (13) In concreto, al di là del ruolo dei lipidi nella formazione e nella progressione della aterosclerosi, la conoscenza della colesterolemia nel singolo individuo dovrebbe servire al medico per definire la strategia terapeutica, mentre la conoscenza della colesterolemia nella popolazione dovrebbe servire ai gestori di sanità per programmi educazionali e di intervento sanitario atti a contrastare l incidenza di morbilità e mortalità della MCV. In entrambe le situazioni poi, l identificazione di altri fattori La conoscenza della colesterolemia nel singolo individuo dovrebbe servire al medico per definire la strategia terapeutica, mentre la conoscenza della colesterolemia nella popolazione dovrebbe servire ai gestori di sanità per programmi educazionali e di intervento sanitario atti a contrastare l incidenza di morbilità e mortalità della MCV 17

16 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina Solo una minoranza dei soggetti diagnosticati come portatori di un singolo fattore di rischio elevato (ad esempio l ipercolesterolemia) raggiunge il livello target di esito intermedio (inteso come LDL colesterolemia) desiderato di rischio CV e della loro aggregazione nei singoli individui, dovrebbe portare al trattamento con statine anche soggetti con normale colesterolemia, ma con un elevato rischio CV individuale. Purtroppo, migliorare la raccolta dei dati non serve a migliorare gli esiti se questa conoscenza non è parte integrante di un programma ben definito (12). L accesso alle cure mediche è una barriera per l effettivo controllo dei fattori di rischio CV, e solo una minoranza dei soggetti diagnosticati come portatori di un singolo fattore di rischio elevato (ad esempio l ipercolesterolemia) raggiunge il livello target di esito intermedio (inteso come LDL colesterolemia) desiderato (12). I costi sociali dell ipercolesterolemia e delle malattie correlate L ipercolesterolemia, e la MCV ad essa correlata, rappresentano una delle cronicità di maggiore importanza e peso finanziario dal punto di vista sociosanitario Le principali cause di mortalità sono cambiate in modo significativo nel corso degli anni nei Paesi industrializzati (14). La variazione è stata messa in relazione al decremento delle malattie infettive acute ed al progressivo incremento delle malattie croniche. L Organizzazione Mondiale della Sanità definisce croniche quelle malattie che presentano una o più delle seguenti caratteristiche: sono permanenti, causano e lasciano un invalidità residua, sono causate da alterazioni patologiche non reversibili, richiedono un addestramento specifico del paziente per la riabilitazione, o possono richiedere un lungo periodo di osservazione, gestione e/o cura (15). L ipercolesterolemia, e la MCV ad essa correlata, rappresentano una delle cronicità di maggiore importanza e peso finanziario dal punto di vista socio-sanitario (11,12): questa ha una elevata prevalenza, coinvolge tutti i livel- 18

17 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate li assistenziali, coesiste spesso con altri fattori di rischio CV e/o con altre patologie croniche, dispone di soluzioni terapeutiche efficaci, ma di non semplice gestione nella pratica clinica, induce significativi costi assistenziali, ed ha un forte impatto sulla qualità di vita delle persone. Oggi, la MCV rappresenta l aggregato di patologie a maggiore costo per i sistemi sanitari nella maggioranza dei Paesi industrializzati. Negli Stati Uniti la spesa per MCV nel 2009 è stata stimata pari a miliardi di dollari, di cui miliardi per costi diretti (ricoveri ospedalieri, assistenza infermieristica a domicilio, parcelle mediche, farmaci, ecc.) e miliardi per costi indiretti (derivati da inabilità, perdita di produttività, ecc.) con un rapporto costi diretti/indiretti di 1.9. La spesa per malattie ischemiche cardiache è stata di 165 miliardi di dollari (di cui 92.8 miliardi per costi diretti e 72.6 miliardi per costi indiretti), mentre la spesa per ictus è stata di 68.9 miliardi di dollari (di cui 45.9 miliardi per costi diretti e 23 miliardi per costi indiretti). Nel 2006, è stato pubblicato un report che ha valutato i costi attribuibili alla MCV nei 25 stati dell Unione Europea nell anno 2003 (16). I dati relativi all intera comunità europea e all Italia sono riportati nella tabella 1-4. Il costo della MCV in Europa è stato di miliardi di euro, di cui miliardi per costi diretti e per costi indiretti con un rapporto costi diretti/ indiretti di 1.6, mentre il costo della MCV in Italia è stato di miliardi di euro, di cui miliardi per costi diretti e per costi indiretti con un rapporto costi diretti/indiretti di 2.2. Per la malattia ischemica coronarica e per l ictus in Europa sono stati spesi rispettivamente e miliardi di euro (pari al 26.5 e 20.3% della spesa globale europea per MCV), mentre in Italia sono stati spesi rispettivamente e miliardi di euro (pari al 24.9 e 15.4% della spesa globale italiana per MCV). Negli Stati Uniti la spesa per MCV nel 2009 è stata stimata pari a miliardi di dollari, di cui miliardi per costi diretti e miliardi per costi indiretti 19

18 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina La conoscenza dei dati è importante, ma sono necessari miglioramenti nella metodologia di misura e di raccolta perché possano essere utilizzati dai gestori sanitari, come peraltro concludono gli stessi autori del report: Tabella 1-4. Spesa (espressa in milioni di Euro) per MCV in Europa ed in Italia Europa Italia Costo Costo Voci di spesa Euro % Euro % Medicina generale Attività extraospedaliera Emergenza e pronto soccorso Ricoveri ospedalieri Farmaci Perdita produttività per morbilità Perdita produttività per mortalità Assistenza informale Totale costi Tab. 3 di (16) Pensiamo che il nostro studio sarà di particolare interesse per i gestori di sanità in Europa. Lo studio, al di là di ogni altro risultato, evidenzia la necessità di avere informazioni accurate e confrontabili nei Paesi dell Unione Europea sulla prevalenza, mortalità e consumo di risorse associate alla MCV. Una recente revisione della letteratura sui costi della MCV (17) ha identificato 1656 pubblicazioni potenzialmente eleggibili, ma solo 34 rispettavano i criteri per essere definite analisi di costo. Sei studi erano stati fatti in Canada, 17 negli Stati Uniti, 2 nel Regno Unito e in 20

19 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate Italia, 1 in Finlandia, in Germania e in Australia e 4 in Europa. In totale, erano state effettuate 37 valutazioni di costo, di cui 7 riguardavano la MCV, 10 l ictus, 9 l ipertensione arteriosa, 2 lo scompenso cardiaco, 9 la malattia ischemica coronarica. Sorprende come, a fronte degli elevati costi della MCV, siano pochi gli studi economici effettuati: vi è quindi la necessità di ulteriori studi per definire quali possano essere le vie di prevenzione e di intervento, efficaci dal punto di vista clinico ed efficienti dal punto di vista economico, per cercare di ottimizzare l uso delle risorse disponibili. In rapida sintesi, i dati attualmente in nostro possesso evidenziano come i costi della MCV su base aterosclerotica siano determinati principalmente dai costi dei ricoveri per morbilità CV ed dai costi legati alla perdita di produttività per l elevata percentuale di inabilità conseguente agli eventi clinici. Dal punto di vista del Sistema Sanitario Nazionale, si pone quindi il problema di cercare di incrementare gli interventi farmacologici in accordo al principio, spesso richiamato nei Piani Sanitari Nazionali, dell efficacia e della appropriatezza in base al quale le risorse devono essere indirizzate verso le prestazioni la cui efficacia è riconosciuta dalle evidenze scientifiche disponibili e verso i soggetti che ne possono trarre maggiore beneficio. L efficacia delle statine nel ridurre la colesterolemia e l incidenza di eventi CV maggiori è ben documentata (18,19). Il rapporto costo-efficacia delle statine è generalmente accettato in prevenzione secondaria, mentre in prevenzione primaria dipende dal livello di rischio CV e dall età del paziente (20,21). In Inghilterra, in prevenzione secondaria il costo per QALY varia fra e sterline in pazienti di età compresa fra 45 e 85 anni, con un rapporto incrementale di costo-efficacia che cresce con l età, con una piccola differenza fra genere maschile e femminile. I dati attualmente in nostro possesso evidenziano come i costi della MCV su base aterosclerotica siano determinati principalmente dai costi dei ricoveri per morbilità CV L efficacia delle statine nel ridurre la colesterolemia e l incidenza di eventi CV maggiori è ben documentata Il rapporto costo-efficacia delle statine è generalmente accettato in prevenzione secondaria, mentre in prevenzione primaria dipende dal livello di rischio CV e dall età del paziente 21

20 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina Al concetto clinico di soglia di efficacia si è associato il concetto economico di soglia di rimborsabilità che, in Italia, trova una pratica applicazione nella Nota 13 In prevenzione primaria il costo per QALY varia fra e sterline negli uomini e fra e sterline nelle donne di età compresa fra 45 e 85 anni. Il rapporto incrementale di costo-efficacia cresce da a sterline negli uomini e da a sterline nelle donne passando dal 3% allo 0.5% di livello di rischio CV. Uno dei maggiori limiti delle analisi economiche è la necessità di valutare i risultati oltre i tempi tipici dei trial clinici per cui nei soggetti più giovani l estrapolazione temporale è più lunga e i risultati sono soggetti ad una maggiore variabilità. Inoltre, il costo delle statine influisce in modo importante sui risultati, per cui ogni loro variazione di prezzo richiederebbe una rivalutazione del rapporto costo-efficacia. Un ulteriore limite è rappresentato dalla mancanza di una valutazione dei costi per identificare e stadiare la popolazione a rischio: più bassa è la soglia di età, maggiore sarà il campione da esaminare con aumento del lavoro per il personale sanitario. Infine, le analisi di costo-efficacia non prendono in considerazione l impatto sul budget sanitario: prescrivere statine a soggetti con basso livello di rischio CV può voler dire un impegno economico insostenibile per il sistema sanitario. Si pone quindi un problema della disponibilità finanziaria e dell efficienza allocativa: dato un ammontare di risorse una soluzione è efficiente se nessuna delle utilizzazioni alternative delle stesse risorse consente il raggiungimento di un migliore risultato di salute. Da queste valutazioni, al concetto clinico di soglia di efficacia si è associato il concetto economico di soglia di rimborsabilità (22) che, in Italia, trova una pratica applicazione nella Nota 13 che definisce le caratteristiche dei pazienti per i quali e previsto il rimborso delle prescrizioni di statine. 22

21 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate L efficacia della terapia ipocolesterolemizzante in prevenzione primaria e secondaria Tutte le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre la colesterolemia LDL, ma la loro potenza non è uniforme (si definiscono ad alta potenza atorvastatina e rosuvastatina, a bassa potenza le altre) ed è dose-dipendente (19). Questi dati sono importanti per decidere con quale farmaco e quale dose iniziare un trattamento nella prospettiva del target da raggiungere: se, ad esempio, un paziente ha una colesterolemia LDL di 150 mg/dl, arrivare a 100 mg/dl implica una riduzione del 33%, ottenibile con tutte le statine, ma con dosaggi molto diversi, mentre arrivare a 70 mg/dl implica una riduzione del 53%, ottenibile solo con atorvastatina e rosuvastatina (Tabella 1-5). È ovvio, tuttavia, che l efficacy delle statine rischia di rimanere solamente teorica se il farmaco non viene prescritto e, soprattutto, non viene assunto secondo il dosaggio e la durata raccomandata. In altre parole, la potenza delle statine viene meno nella misura in cui il farmaco sia prescritto o assunto a dosaggi inferiori al raccomandato o per periodi di tempo inferiori al raccomandato. L importanza di tale aspetto, successivamente approfondito nel restante paragrafo del documento, è elevata in quanto, in pratica clinica, è documentata un alta percentuale di pazienti che utilizzano molecole differenti o dosaggi differenti (inferiori) da quelli raccomandati per il proprio profilo lipidico e che fanno un uso non continuativo della terapia farmacologica. L uso delle statine in prevenzione primaria è stato oggetto di una recentissima meta-analisi (23) che ha considerato 29 trial, di cui 4 con fluvastatina, 9 con pravastatina, 3 con lovastatina, 3 con simvastatina, 6 con Tutte le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre la colesterolemia LDL, ma la loro potenza non è uniforme (si definiscono ad alta potenza atorvastatina e rosuvastatina, a bassa potenza le altre) ed è dose-dipendente L efficacy delle statine rischia di rimanere solamente teorica se il farmaco non viene prescritto e, soprattutto, non viene assunto secondo il dosaggio e la durata raccomandata 23

22 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina Tutte le statine sono efficaci nel prevenire la morte per qualsiasi causa atorvastatina, 4 con rosuvastatina. I pazienti considerati nel complesso sono stati (età media 58 anni, range 51-76) con un rischio CV medio a 10 anni del 6% (range 0-18%). Gli autori concludono che tutte le statine sono efficaci nel prevenire la morte per qualsiasi causa (RR 0.90, 95% IC ) e la morbilità CV (IMA RR 0.63, 95% IC , ictus RR 0.83, 95% IC ). Tabella 1-5. Riduzione percentuale del colesterolo LDL in relazione alla statina e alla dose giornaliera assunta Statina 5 mg/die 10 mg/die 20 mg/die 40 mg/die 80 mg/die Fluvastatina Pravastatina Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Tab. 1 di (19) Un altra recente meta-analisi di 11 trial (24) [di cui 8 valutati anche nella precedente (23)] per un totale di pazienti coinvolti, non ha trovato nessun beneficio in termini di morte per ogni causa nell uso delle statine. La possibile spiegazione è che i pazienti definiti in prevenzione primaria rappresentino una realtà clinica non uniforme, e quindi le loro diverse caratteristiche giustifichino i risultati contrastanti dei singoli studi e delle meta-analisi e che siano necessari tempi più lunghi per identificare chiare differenze negli esiti. Al contrario, il ruolo delle statine in prevenzione secondaria è ritenuto valido, come dimostrato da numero- 24

23 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate si studi e da molte meta-analisi che hanno evidenziato risultati concordanti (19,20,25,26), anche in coorti particolari come i pazienti con diabete mellito (27) e con insufficienza renale cronica non in trattamento dialitico (28). Un ultimo aspetto riguarda la colesterolemia LDL da raggiungere: anche in questo caso una recente metaanalisi (29) ha evidenziato che un trattamento più intensivo a confronto con uno meno intensivo è in grado non solo di incrementare la riduzione del colesterolo LDL, ma anche di ottenere una ulteriore significativa riduzione del 15% (95% IC 11-18) degli eventi CV maggiori. Il ruolo delle statine in prevenzione secondaria è ritenuto valido come dimostrato da numerosi studi e da molte meta-analisi che hanno evidenziato risultati concordanti Problematiche riguardanti l aderenza alla terapia ipocolesterolemizzante L aspetto terapeutico assume una particolare rilevanza nelle malattie croniche: un non corretto trattamento farmacologico può causare un incremento di morbilità e mortalità, mentre una appropriata assunzione dei farmaci è di primaria importanza per l efficacia e il rapporto costo-efficacia di una terapia (30). Fino alla fine degli anni 90, compliance è stato il termine preferito per definire la modalità di assunzione dei farmaci (31). Successivamente, tale termine è stato messo in discussione ed è stato introdotto il termine di aderenza (32) (Tabella 1-6). La principale differenza fra le due definizioni è che il termine compliance implica un ruolo passivo del paziente, recettore acritico delle indicazioni di un esperto (generalmente un medico), mentre quello di aderenza implica che il paziente abbia un confronto attivo e una buona comunicazione con il professionista sanitario (non solo medico) per valutare le possibili alternative Una appropriata assunzione dei farmaci è di primaria importanza per l efficacia e la costo-efficacia di una terapia 25

24 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina L appropriata assunzione di un farmaco è determinata sia dalla aderenza che dalla persistenza La non corretta assunzione di farmaci potenzialmente efficaci induce una significativa alterazione del rapporto beneficio/rischio al trattamento, discutere la strategia terapeutica, chiarire gli obiettivi da raggiungere e come farlo, pianificare i controlli. Altri termini utilizzati per definire meglio un piano terapeutico sono persistenza (32) e concordanza (33) (Tabella 1-6). L appropriata assunzione di un farmaco è determinata sia dalla aderenza che dalla persistenza: un paziente può essere persistente (prosegue la cura nel tempo), ma non aderente (assume meno farmaco del dovuto), oppure può essere aderente (assume la dose dovuta), ma non persistente (interrompe il trattamento) (15). La non corretta assunzione di farmaci potenzialmente efficaci induce una significativa alterazione del rapporto beneficio/rischio, legato all uso del farmaco stesso, per una riduzione del beneficio o per un incremento del rischio o per la contemporaneità di entrambe le situazioni. Tabella 1-6. Definizione di compliance, aderenza, persistenza e concordanza al trattamento farmacologico cronico Compliance Aderenza Persistenza Concordanza Grado con cui un paziente, quando assume un farmaco che gli è stato prescritto, rispetta le indicazioni posologiche ed i tempi di assunzione dati dal medico prescrittore Grado con cui la persona, che assume un farmaco, rispetta, dopo averle condivise, le indicazioni di un operatore sanitario Tempo intercorrente fra l inizio e la fine di un trattamento Alleanza tra medico e paziente attraverso un processo di negoziazione che rispetta le esigenze di entrambi La scarsa aderenza ai trattamenti farmacologici nelle patologie croniche come quella CV è un problema di grande importanza per tutti i sistemi sanitari pubblici e privati La scarsa aderenza ai trattamenti farmacologici nelle patologie croniche come quella CV è un problema di grande importanza per tutti i sistemi sanitari pubblici e privati in quanto, per essere risolto, richiede una dinamica di relazione fra pazienti, operatori sanitari ed istituzioni (concordanza) finalizzata ad un appropriato uso 26

25 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate delle risorse (nel caso specifico farmacologiche), per il mantenimento del migliore stato di salute possibile nei singoli individui e, quindi, nella popolazione. La condivisione delle definizioni è importante per arrivare ad una standardizzazione della metodologia di analisi dei risultati nell ambito della ricerca clinica e per permettere ai gestori di sanità di avere evidenze su cui programmare gli interventi sanitari. Numerosi sono stati i metodi proposti per valutare l aderenza ai trattamenti farmacologici. Di fatto però, la maggioranza delle metodiche proposte non sono applicabili agli studi di popolazione (34) ed il loro uso è stato limitato a studi di piccole dimensioni e con finalità specifiche. L uso delle banche dati farmaceutiche (o claims database) rappresenta oggi l unica possibilità per fare valutazioni di farmacoutilizzazione e di farmacoeconomia a costi sostenibili su dati di popolazione. In queste banche dati non è presente l informazione sulla dose assunta dal paziente, ma la presenza di informazioni relative alla data di acquisto del farmaco, al numero delle confezioni acquistate (e di conseguenza al numero di compresse e alla quantità di principio attivo contenuto per compressa), permette una valutazione retrospettiva di persistenza in trattamento e di aderenza, quest ultima misurata in un determinato periodo di tempo ed espressa in valore percentuale (32). È necessario quindi che la lettura delle informazioni contenute nelle banche dati amministrative avvenga attraverso l utilizzazione di indicatori di performance e non solo di consumo. Una recente revisione sistematica della letteratura (35) relativa alle metodiche utilizzate per valutare la aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico valutando banche dati di prescrizioni, ha portato alla identificazione di 3332 pubblicazioni, dalle quali sono stati isolati 136 articoli che rispondevano ai criteri di qualità proposti dagli autori. Numerosi sono stati i metodi proposti per valutare l aderenza ai trattamenti farmacologici 27

26 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina Le banche dati farmacologiche sono adatte per effettuare valutazioni di corretta utilizzazione dei farmaci nelle terapie croniche Numerosi sono i fattori che possono influenzare positivamente o negativamente l aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico ipolipemizzante L area terapeutica più studiata è stata quella CV (46% degli articoli), seguita dal diabete (16%) e dalla terapia ormonale (14%). La maggior parte degli studi hanno valutato dati relativi a Stati Uniti (79%) e Canada (10%), mentre solo il 3% ha analizzato dati italiani. L obiettivo primario degli studi è stato una valutazione di farmacoutilizzazione nel 61% delle analisi, una valutazione della relazione fra farmacoutilizzazione ed esiti clinici e/o economici nel 13%, una valutazione di intervento volto a migliorare la farmacoutilizzazione nel 6%, ed una valutazione dell impatto di una misura amministrativa nel 4%. Le misure adottate per valutare l aderenza e la persistenza al trattamento sono state il rapporto di farmaco-disponibilità (77 studi), la continuità o la discontinuità terapeutica (58 studi), i cambi di farmaco (34 studi), i giorni non coperti dalle prescrizioni di farmaco (13 studi), la regolarità delle prescrizioni (7 studi) e la variabilità prescrittiva (4 studi). Gli autori hanno concluso che le banche dati farmacologiche sono adatte per effettuare valutazioni di corretta utilizzazione dei farmaci nelle terapie croniche, che non vi è un singolo indicatore che possa essere considerato di riferimento e che, alla luce della grande variabilità delle metodologie di studio e degli indicatori utilizzati, per effettuare valutazioni comparative fra realtà socio-sanitarie differenti, è necessaria una standardizzazione metodologica e terminologica. Numerosi sono i fattori che possono influenzare positivamente o negativamente l aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico ipolipemizzante (e a corrette abitudini di vita) (Tabella 1-7): fattori demografici e socio-economici; capacità del paziente di percepire il ruolo della iper/dislipidemia come fattore di rischio CV e l importanza del suo adeguato trattamento; qualità del rapporto medico/paziente; efficienza del sistema sanitario nel prestare i servizi necessari ad una corretta gestione della malattia; complessità del trattamento 28

27 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate farmacologico; presenza di effetti indesiderati legati alla assunzione dei farmaci; coesistenza di altre patologie e la conseguente necessità di assumere altri farmaci; presenza di più operatori sanitari che possono risultare contraddittori nelle indicazioni diagnostiche e/o terapeutiche (o essere avvertiti come tali dal paziente). Tabella 1-7. Sintesi dei fattori che influenzano l aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico cronico Fattori socioeconomici Fattori correlati al Sistema Sanitario Fattori correlati al personale sanitario Fattori correlati alla malattia Fattori correlati alla terapia Fattori correlati al paziente Povertà, disoccupazione, basso livello culturale, solitudine, limitazione nella acquisizione dei farmaci, alto costo dei farmaci Insoddisfacente organizzazione assistenziale, scarsa informazione e comunicazione sulla efficienza/efficacia degli interventi Cultura e autorevolezza del curante, visite brevi e non frequenti, inerzia medica, obiettivo da raggiungere Conoscenza del problema, multiple co-morbilità, patologia cronica, condizioni asintomatiche Complessità del regime terapeutico, durata del trattamento, tollerabilità del farmaco, aspettativa di nuovi farmaci Conoscenza della malattia, conoscenza dei benefici, capacità di monitoraggio, età avanzata, deficit cognitivi, depressione Migliorare l aderenza richiede un impegno continuo. Gli operatori sanitari dovrebbero essere in grado di valutare la capacità del paziente di aderire al trattamento, di consigliarli come farlo, e di verificare la appropriata persistenza ad ogni controllo. L aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico ipolipemizzante, pur rappresentando i fattori di maggiore importanza per ottenere una significativa riduzione della morbilità e mortalità CV e per ottimizzare l uso delle risorse economiche, rimangono un aspetto poco valutato negli studi controllati e poco considerato nella 29

28 Dossier Clinico-Farmacoeconomico Atorvastatina In Italia sono ancora molti i pazienti che non assumono statine anche se portatori di patologie per le quali le linee guida prevedono il trattamento pratica clinica. In Italia sono ancora molti i pazienti che non assumono statine anche se portatori di patologie per le quali le linee guida prevedono il trattamento (36). Il recente Rapporto OSMED ha valutato la prevalenza d uso dei farmaci ipolipemizzanti nella popolazione generale e in soggetti con specifiche indicazioni al trattamento, analizzando i dati (riferiti al 2010) per regione, genere ed età (36) (Tabella 1-8). La prevalenza d uso di ipolipemizzanti nei soggetti senza i fattori di rischio comunemente utilizzati nella determinazione del rischio cardiovascolare globale risulta pari all 1.5% e si mantiene stabile rispetto ai dati del Questo dato è omogeneamente distribuito in tutto il territorio nazionale, con una lieve preminenza nelle Regioni del Centro e per i soggetti esclusivamente ipertesi. La prevalenza d uso aumenta in presenza di dislipidemia familiare (58.9%), diabete mellito (35.6%) ed eventi cardiovascolari maggiori (49.3%), sebbene si osservi un sostanziale sottoutilizzo rispetto alle raccomandazioni vigenti. Tuttavia, si può osservare un lieve aumento dell esposizione rispetto al 2009, leggermente più marcato nel caso del diabete mellito (+2.3%) e delle malattie cardiovascolari (+1.7%). Non si osservano per questo indicatore ampie variabilità regionali. La prevalenza d uso appare correlata al genere in presenza della dislipidemia familiare con un esposizione più marcata nelle donne (M: 55.4% vs F: 61.2%) e nelle malattie cardiovascolari con un esposizione nettamente maggiore negli uomini (M: 55.5% vs F: 41.1%). L età influenza in misura significativa l uso di ipolipemizzanti; infatti la maggiore esposizione si osserva nei pazienti di età compresa tra 66 e 75 anni. Questo risultato appare consistente in tutte le coorti analizzate. La necessità di adottare strategie di miglioramento della pratica clinica rispetto a tali evidenze è giustificata da due principali aspetti: in primo luogo, la ridotta esposizione 30

29 Impatto socio-sanitario dell ipercolesterolemia e delle malattie associate Tabella 1-8. Prevalenza d uso (%) dei farmaci ipolipemizzanti nella popolazione generale e in soggetti con specifiche indicazioni al trattamento, per regione, genere ed età, secondo il Rapporto Osmed 2010 Indicazioni cliniche al trattamento Nessun fattore di rischio* [N= ] % D % Dislipidemia familiare [N=6548] % D % Diabete mellito [N=58.507] % D % Malattie cardiovascolari [N=68.306] % D % ANALISI GEOGRAFICA Piemonte/Val d Aosta Lombardia Liguria Bolzano/Trento/Friuli V.G Veneto Emilia Romagna NORD Toscana Marche/Umbria Lazio CENTRO Abruzzo/Molise Puglia Campania Basilicata/Calabria Sicilia/Sardegna SUD E ISOLE ANALISI PER GENERE Maschi Femmine ANALISI PER ETÀ < > ITALIA N: si riferisce al numero di soggetti con specifiche diagnosi rilevate entro la fine dell anno 2009 dalla popolazione del database HSD. *In assenza di tutte le altre indicazioni cliniche al trattamento e dei fattori di rischio (obesità, fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, familiarità per patologie cardiovascolari). In assenza di diabete mellito e malattie cardiovascolari. In assenza di malattie cardiovascolari. Tab. pag. 94 di (36) 31