Il pancreas artificiale: mito o realtà C. Suraci

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1 Il pancreas artificiale: mito o realtà C. Suraci UOC Dietologia, Diabetologia e Mal. Metaboliche Ospedale Sandro Pertini - ASL RMB

2 La convergenza verso la chiusura dell ansa I n s u l i n D e l i v e r y 1922 Insulin & syringes 1979 Pumps 1983 Pens Pancreas Artificiale Dove siamo? M on Connectivity Data Management Open Loop Advice/Feedback Continuous Monitors Closed Loop i t o r i n g 1971 Home Monitors There is 1926 Clinic Monitoring HCP Self Management Automation

3 Agenda In cosa consiste Quali i componenti Quali gli algoritmi Quali le tappe di sviluppo Quali i problemi in sospeso Quando potrà essere usato nella pratica clinica

4 Cosa è il Pancreas Artificiale? Blood glucose Glucose sensor Insulin delivering system Control system

5 Biostator (University of Virginia) the first commercial device

6 Cosa è il Pancreas Artificiale? Un sistema che può rivoluzionare la cura del diabete e migliorare la qualità di vita del paziente con diabete mellito tipo 1 Un sistema che integra due tecnologie attualmente disponibili (il microinfusore ed il monitoraggio continuo della glicemia) con un algoritmo che assicura la corretta dose di insulina al momento giusto. Algoritmo } Un modello ideale di pancreas artificiale dovrebbe combinare la modalità più fisiologica di infusione insulinica con un monitoraggio accurato e caratterizzato dal minore lag time

7 Le tappe verso il Pancreas Artificiale C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev - Diabetes Care 2011, 60: 2672

8 Types of closed-loop system Based on meal dosing Based on body interface 1. Fully closed-loop 1. Subcutaneous-Subcutaneous (s.c s.c.) 2. Closed-loop with qualitative meal announcement 3. Closed-loop with quantitative meal announcement (semiclosed-loop control) 2. Intraperitoneal Intravenous (i.p i.v) 3. Intraperitoneal-Subcutaneous (i.p-s.c) 4. Subcutaneous-Intravenous (s.c-i.v)

9 Early- and late-phase insulin secretion Normal Glucose Insulin Normal Time Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:

10 Delay in insulin action R. Hovorka, Diab Med 2006;23:1-12

11 Delays in Pancreas Artificial C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev; Diabetes Care 2011, 60: 2672

12 Pancreas Artificiale L infusione più fisiologia è quella intraperitoneale perché raggiunge velocemente il circolo portale, e riproduce le condizioni di fisiologica insulinizzazione Il sistema di monitoraggio con il minor lag time è quello sottocutaneo e non quello intravascolare. La differenza è legata all enorme quantità di glucosio ossidasi presente nel sensore intravascolare, necessaria per assicurarne una lunga durata, ma responsabile del ritardo nella trasmissione del valore Il pancreas artificiale più razionale sarebbe quello costituito da un algoritmo matematico che controlla l infusione di insulina da una pompa intraperitoneale in risposta a valori di glicemia registrati da un sensore sottocutaneo

13 Le tappe verso il Pancreas Artificiale Il percorso più veloce verso lo sviluppo di un sistema ad ansa chiusa applicabile in clinica sembra passare attraverso l utilizzo di sensori esterni e pompe esterne, dato che questi strumenti sono già disponibili ed esistono pochi ostacoli al loro uso clinico

14 System considerations The closed-loop system consisted of three components: a Medtronic Paradigm 715 insulin pump, a Medtronic continuous glucose sensor, and the Medtronic external physiological insulin delivery algorithm. Algorithm calculations were based on glucose sensor signals received each minute from a radiofrequency transmitter. Seventeen adolescents underwent 34h of closed-loop control; 8 with full closed-loop (FCL) control and 9 with hybrid closed-loop (HCL) control (premeal priming bolus). S.A. Weinzimer et al, Diabetes Care 2008; 31:

15 S.A. Weinzimer et al, Diabetes Care 2008; 31:

16 Full closed-loop (FCL) vs hybrid closed-loop (HCL)

17 Conclusions Closed-loop glucose control using an external sensor and insulin pump provides a means to achieve near-normal glucose concentrations in youth with type 1 diabetes during the overnight period. The addition of small manual priming bolus doses of insulin, given 15 min before meals, improves postprandial glycemic excursions. S.A. Weinzimer et al, Diabetes Care 2008; 31:

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19 Algorithms of insulin release Proportionate integral derivative control (PID) Uses a model on the effect of BG on pancreatic β cell release of insulin (feedback control) Model predictive control (MPC) Uses a model which predicts the effects of Δ BG and insulin release on each other Defines an optimal post-prandial glucose excursion and preprandial BG levels

20 Algoritmo PID di emulazione della funzione beta cellulare: 1. Derivativa - fase in relazione alla velocità dell escursione glicemica 2. Proporzionale - fase che è funzione della differenza fra la glicemia target (120 mg/dl) e il valore glicemico 3. Incrementale - fase che controlla lentamente l insulinizzazione basale, modificata quando la glicemia è sopra o sotto il target

21 New effort has been made to develop closed-loop glucose control, using subcutaneous (SC) glucose sensing and continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) from a pump, and a control algorithm. An approach based on a model predictive control (MPC) algorithm has been utilized during closed-loop control in type 1 diabetes patients. Here we describe the preliminary clinical experience with this approach. D. Bruttomesso et al.,j Diabetes Sci Technol 2009;3(5):

22 D. Bruttomesso et al.,j Diabetes Sci Technol 2009;3(5):

23 New effort has been made to develop the algorithm showed a good efficiency in maintaining BG in a safe range at night time. In contrast, postbreakfast glucose excursions were poorly anticipated and mastered by the algorithm. The algorithm needs to be further improved to fully allow a condition of normoglycemia. D. Bruttomesso et al.,j Diabetes Sci Technol 2009;3(5):

24 Piano di infusione di insulina per min C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev; Diabetes Care 2011, 60: 2672 Ogni 5 correzione basale Ogni 5

25 C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev; Diabetes Care 2011, 60: 2672

26 Pancreas Artificiale in Ospedale FreeStyle Navigator (Abbott Diabetes Care) Navigator cradle enables real - time data transfer to PC Study Participant OmniPod Insulin Management System Attending Physician Frequent YSI provides time reference BG BG PC running modelpredictive control algorithm, which is tailored to each person using screening data.

27 Kovatchev B, et al. J Diabetes Sci Technol, 2010, 4: pa ents (UVA, Padova, Montpellier) Overnight control (ore 21-8) % time within the target range of mg/dl Nocturnal hypoglycemic episodes (BG<70 mg/dl) *p= *p= Open- Loop Closed- Loop 0 Open- Loop Closed- Loop Five-Fold reduction in nocturnal hypoglycemia with better overall glucose control within target range

28 Kovatchev B, et al. J Diabetes Sci Technol, 2010, 4: Breakfast control (ore 8-12) % time within the target range of mg/dl Glicemia media Open- Loop Closed- Loop 0 Open- Loop Closed- Loop Breakfast closed-loop control comparable, but slightly inferior to open-loop

29 Le tappe verso il Pancreas Artificiale Un sistema ibrido (con boli pre-prandiali somministrati dai pazienti) controlla le glicemie post-prandiali meglio del sistema ad ansa totalmente chiusa con algoritmo PID Un algoritmo predittivo (MPC, Model of Predictive Control) per l infusione di insulina permette un migliore controllo glicemico notturno con un minor numero di ipoglicemie e sembra poter controllare anche le glicemie post-prandiali

30 C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev; Diabetes Care 2011, 60: 2672

31 Le tappe verso il Pancreas Artificiale START Hypoglycemia Minimizer Hypo/Hyper Minimizer END Fully Automated Insulin + Anti-insulin Closed Loop Fully Automated Insulin Closed Loop Automated Basal / Hybrid Closed Loop

32 Very Low Glucose Insulin-off Pump Alarm warns that glucose has crossed pre-set threshold if no response, insulin delivery suspended for 2 hours

33 Hypo Minimizer Alarm of impending hypoglycemia if not response, reduction or suspension of insulin delivery to minimize time below hypo threshold

34 Sensor augmented pump therapy: sospensione automatica in caso di allarme predittivo di ipoglicemia In caso di allarme predittivo di ipoglicemia rilevato dal sensore del glucosio L algoritmo sospende automaticamente l infusione di insulina

35 Hypo & Hyper Minimizer Same as product #2 plus mirror functionality to minimize time spent hyperglycemia

36 Hybrid Closed Loop Automated basal/hybrid closed-loop User-assist meal bolus with algorithm that aims to restore glucose to pre-set target

37 Fully Automated Closed Loop

38 C. Cobelli, E. Renard and B. Kovatchev; Diabetes Care 2011, 60: 2672

39 Bringing the artificial pancreas home Major tasks ICT Development Algorithm / UserCommunication / TeleResponse Two-Port Prototype Prototype I Prototype II Single-Port Prototype Integration and Validation Pre-Clinic Clinic Home Dissemination & Exploitation AP@home Artificial Pancreas Project L. Heinemann

40 Single-port AP: one skin perforation Most AP systems under development two skin perforations: S.c. glucose measurement S.c. insulin infusion Why? Patients must carry two devices all the time Limited acceptance by patients Solution: insulin infusion & glucose measurement at same site single-port approach entails just one skin perforation Single-port is physiologically possible as demonstrated in groundbreaking work by Medical University of Graz

41 Ex-vivo sensor placement Sensor in the cannula holder Push pull mode of pump Sensor in direct contact with insulin Artificial Pancreas Project L. Heinemann

42 In-vivo sensor placement Sensor integrated in cannula wall Sensor in direct contact with tissue and insulin Artificial Pancreas Project L. Heinemann

43 A che punto siamo?

44 Il Pancreas Artificiale fuori dall ospedale Protocol of the study Decide l algoritmo Closed Loop Control Open Loop control Decide il paziente Daniela Bruttomesso

45 12 adulti Breton M, Farret A, Bruttomesso D. et al. Diabetes 2012, in press

46 Glicemia media (e 25%-75% quantili) durante closed loop verso open loop. Breton M, Farret A, Bruttomesso D et a l. Diabetes 2012, in press

47 Il Pancrea Artificiale fuori dall ospedale 2012: The AP System Pla orm Insulet idex now includes a wireless connec on to a Dexcom Seven Plus Sensor, an Omnipod Patch Pump, and a Bluetooth Connec on to DiAs Seven Plus Sensor Omnipod Patch Pump Daniela Bruttomesso

48 Problemi in sospeso A fully automated, completely hands-off closed-loop embodiment of an artificial pancreas would likely require: glucose sensor technology that is more reliable and accurate; contains redundant components that minimizes the risk of miscalibration; require insulin with improved (faster) pharmacokinetics and pharmacodynamics.

49 In che direzione stiamo andando?

50 In futuro La chiusura dell ansa è un problema complesso che può richiedere alcuni anni per la completa soluzione. Saranno necessari sensori per il glucosio più robusti ed accurati, forse con l uso nel sistema di due sensori, di cui uno deputato ad identificare errori da parte del primo sensore Sarà necessario disporre di una insulina ad azione più veloce Sarà necessario governare meglio il sistema nelle condizioni della vita reale (esercizio fisico, variabilità dei pasti - qualità, durata) Il sistema dovrà probabilmente prevedere l infusione di più ormoni (es. glucagone) Daniela Bruttomesso: ~ 10 anni

51 Nel prossimo futuro Potrebbe essere disponibile un sistema ad ansa semi-chiusa. Un sistema ibrido, con controllo automatico solo delle escursioni glicemiche nella fase notturna e interprandiale (cioè dell infusione basale) e gestione dei boli pre-prandiali da parte del paziente 2-3 anni

52 Considerazioni conclusive Pur con tutti i vantaggi che le moderne tecnologie ci propongono oggi e ci prospettano per il futuro più immediato, l esperienza diretta delle persone con diabete rappresenta pur sempre un aspetto indispensabile, attraverso un continuo processo di educazione terapeutica, per una migliore qualità di vita

53 TERAPIA INSULINICA INTENSIVA = TERAPIA EDUCAZIONALE INTENSIVA Il successo della terapia insulinica intensiva dipende prima di tutto dalla possibilità e dalla capacità della persona con diabete di acquisire conoscenze e abilità per interagire continuativamente con le situazioni della vita quotidiana che influenzano le variazioni della glicemia (alimentazione, esercizio fisico, condizioni intercorrenti come malattie, stress emotivi, ciclo mestruale, ecc.) utilizzando al meglio gli strumenti terapeutici a disposizione e la competenza del team diabetologico che lo ha in cura

54 grazie per l attenzione