RAPPORTO ATTIVITA' Milano - Bergamo

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1 RAPPORTO ATTIVITA' 2007 Milano - Bergamo

2 PREFAZIONE RAPPORTI ATTIVITA ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO DIPARTIMENTI Dipartimento di Oncologia.. 7 Dipartimento Ambiente e Salute Dipartimento di Neuroscienze.. 69 Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare Dipartimento di Epidemiologia LABORATORI e CENTRI Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco Laboratorio per la Salute Materno Infantile Centro di Ingegneria Informatica. 225 Centro Cochrane Italiano. 231 Centro Catullo e Daniela Borgomainerio. 239 Biblioteca LABORATORI NEGRI BERGAMO DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Molecolare Dipartimento di Bioingegneria Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali CENTRO ALDO e CELE DACCO DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Renale. 287 LABORATORI e CENTRI Laboratorio di Epidemiologia Clinica. 311 Coordinamento, Informazione e Diagnosi della Malattie Rare Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti, CESAV. 331 Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi L ATTIVITA DIDATTICA 341 ORGANIGRAMMA 343 L elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell Istituto 1

3 a cura di Isabella Bordogna finito di stampare nel aprile

4 PREFAZIONE Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione svolte dall Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale. Rispetto agli anni passati si accentuano programmi di ricerca che implicano una collaborazione tra vari laboratori all interno dei singoli dipartimenti e in qualche caso fra dipartimenti. I temi di ricerca si sono ridotti di numero e si osserva una tendenza a focalizzare la sperimentazione per ottenere masse critiche di uomini e risorse su uno stesso tema. Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo d azione dei farmaci. L impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l unico modo - ancora oggi - per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l impiego di animali transgenici. I temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d organo, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In tutta la ricerca del Mario Negri l ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi temi citati una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base, alla farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all analisi epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi. Il numero delle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali peer reviewed è arrivato a oltre L attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio, non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche l opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la Open University, UK. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca clinica. Infine fa parte integrante delle attività del Mario Negri un interesse per l informazione a tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di Informazione sui Farmaci e sul sito web L attività scientifica ha subito le difficoltà del recente trasferimento alla nuova sede in via G. La Masa 19 (Milano), dove tuttavia sono disponibili maggiori spazi e nuove, moderne tecnologie. In tempi così difficili per la ricerca italiana la gratitudine dell Istituto va a tutti gli enti pubblici e privati, nonché a Fondazioni e a privati cittadini che hanno reso possibile, con i loro contributi, piccoli e grandi, la realizzazione delle attività riportate in questo volume. Grazie a tutti. Silvio Garattini 3

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6 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Milano RAPPORTI ATTIVITA 2007 dipartimenti e laboratori 5

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8 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Ufficio Studi Oncologici e Documentazione Documentalista Scientifico Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Capo Laboratorio Unità di Biofisica Capo Unità Unità di Citometria Capo Unità Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Paolo UBEZIO, Dr.Fis. Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol. Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale Capo Unità Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF Laboratorio di Farmacologia Molecolare Capo Laboratorio Unità di Riparazione del DNA Capo Unità Massimo BROGGINI, Ph.D. Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Capo Laboratorio Unità di Angiogenesi Tumorale Capo Unità Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. Unità di Terapia Antitumorale Molecolare Capo Unità Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 7

9 Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche Capo Laboratorio Valter TORRI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche Capo Laboratorio Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia Capo Laboratorio Unità di Ginecologia e Oncologia Capo Unità Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore Responsabile Giovanni Apolone, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Capo Laboratorio Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol. 8

10 CURRICULA Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'università di Milano nel Si è specializzato in Farmacologia presso l'istituto Mario Negri, e in Oncologia all'università di Genova. Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'eortc (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell EORTC. Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2006 è capo del New Agents Committee (NAC). E nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000, è Editor for Experimental Oncology dell European Journal of Cancer. E' autore di più di 440 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. Principali pubblicazioni Grosso F., Jones R.L. Demetri G.D., Judson I.R., Blay J.Y., Le Cesne A., Sanfilippo R., Casieri P., Collini P., Dileo P., Spreafico C., Stacchiotti S., Tamborini E., Tercero J.C., Jimeno J., D Incalci M., Gronchi A., Fletcher J.A., Pilotti S., Casali P.G. Efficacy of Trabectedin (ET-743) in advanced pre-treated myxoid liposarcomas. Lancet Oncology, 8: (2007). Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens M., D Incalci M., Blasco M., Chiorino G., Horard B., Gilson E., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage promotes antitumoral activity of the G- quadruplex ligand RHPS4. J. Clin. Invest., 117: (2007). Zongaro S., de Stanchina E., Colombo T., D Incalci M., Giulotto E., Mondello C. Stepwise neoplastic transformation of a telomerase immortalized fibroblast cell line. Cancer Research, 65:(24): (2005). Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J. and D Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of macrophage differentiation and cytokine production. Cancer Res., 65(7): (2005). Lupi M., Matera G., Branduardi D., D Incalci M., Ubezio P., Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach, Cancer Research, 64: (2004). Gambacorti-Passerini C., Zucchetti M., Russo D., Frapolli R., Verga M., Bungaro S., Tornaghi L., Rossi F., Pioltelli P., Pogliani E., Corneo G., Alberti D., D Incalci M. Alpha 1 acid glycoprotein (AGP) binds to STI571 and substantially alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients. Clin. Cancer Res., 9: (2003). Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D Incalci M. Dynamics of cell cycle phase perturbations by Trabectedin (ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical simulation approach. Cell proliferation, 40: (2007). Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna (1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome. Principali aree di interesse: a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione all oncologia e al dolore nei pazienti con cancro; b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell area medico-sanitaria. E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell Istituto Europeo di Oncologia (Milano) ed esperto presso l' agenzia Europea per i farmaci (EMEA- Londra). Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi. Principali pubblicazioni Fossati R, Apolone G, Negri Emanuele, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S A double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation in primary care Arch Intern Med : Bertele' V, Banzi R, Capasso F, Tafuri G, Trotta F, Apolone G, Garattini S Haematological anticancer drugs in Europe: any added value at the time of approval? Eur J Clin Pharmacol : Apolone G, Mangano S, Compagnoni A, Negri Emanuele, Mosconi P, Mannino S, Villa M, Zuccaro P, A multidisciplinary project to improve the quality of cancer pain management in Italy. Background, methods and preliminary results J Ambul Care Manage :

11 Apolone G, La Vecchia C, Garattini S. Targeted kinase inhibitors in lung cancer: from EGFR to patients Eur J of Cancer, 42: , 2006 Apolone G, Joppi R, Bertelè V & Garattini S. Ten years of marketing approvals of anti-cancer drugs in Europe. Regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures BJC 93: , 2005 Gallus S, Colombo P, Apolone G, Zuccaro P, La Vecchia C. A tax to prevent the epidemic of lung cancer. Lancet 366: 288, 2005 Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l'istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel Dal 1991 è capo dell unità di Farmacologia Molecolare dell'istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell American Association for Cancer Research. E membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni Zangrossi S, Marabese M, Broggini M, Giordano R, D'Erasmo M, Montelatici E, Intini D, Neri A, Pesce M, Rebulla P, Lazzari L. Oct-4 expression in adult human differentiated cells challenges its role as a pure stem cell marker. Stem Cells. 2007;25(7): Marrazzo E, Marchini S, Previdi S, Broggini M. Questioning the oncogenic role of DeltaNp73alpha in different cell lines expressing p53 or not. Cancer Biol Ther. 2006;5(7): Polato F, Codegoni A, Fruscio R, Perego P, Mangioni C, Saha S, Bardelli A, Broggini M. PRL-3 phosphatase is implicated in ovarian cancer growth. Clin Cancer Res : Maffucci T, Piccolo E, Cumashi A, Iezzi M, Riley AM, Saiardi A, Godage HY,Rossi C, Broggini M, Iacobelli S, Potter BV, Innocenti P, Falasca M. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by inositol pentakisphosphate results in antiangiogenic and antitumor effects. Cancer Res. 2005;65: Marabese M, Marchini S, Sabatino MA, Polato F, Vikhanskaya F, Marrazzo E, Riccardi E, Scanziani E, Broggini M. Effects of inducible overexpression of DNp73alpha on cancer cell growth and response to treatment in vitro and in vivo. Cell Death Differ. 2005;12: Sabatino MA, Colombo T, Geroni C, Marchini S, Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin. Clin Cancer Res. 2003;9: Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso l Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di phd in Life Sciences alla Open University di Londra. Dopo un esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo dell Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all interno del Dipartimento di Oncologia. E attualmente membro di tre comitati etici lombardi come esperto in biostatistica. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. Principali pubblicazioni Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S, Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial. J Natl Cancer Institute (2007); 99: Ruzzo A, Graziano F, Loupakis F, Rulli E, Canestrari E, Santini D, Catalano V, Ficarelli R, Maltese P, Bisonni R, Masi G, Schiavon G, Giordano P, Giustini L, Falcone A, Tonini G, Silva R, Mattioli R, Floriani I, and Magnani M. Phamacogeneic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated first-line FOLFOX-4 chemotherapy Annals of Oncology (2007); 25: Cazzaniga M, Mustacchi G, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on behalf of the NORA Study Group Adjuvant treatment of early breast cancer: do the St Gallen recommendations influence clinical practice? Results from the NORA study. Annals of Oncology (2007) Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. Annals of Oncology (2007); 10:

12 Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on Behalf of the NORA Study Group. Breast cancer in elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Annals of Oncology (2007); 18: Gregorc V, Spreafico A, Floriani I, Colombo B, Ludovini V, Pistola L, Bellezza G, Vigano MG, Villa E, Corti A. Prognostic value of circulating chromogranin A and soluble tumor necrosis factor receptors in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer (2007); 110; Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l Università di Milano dove in seguito si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC, di Frederick, Maryland ( ); Professore Assistente presso il Department of Cell Biology dell M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell area della biologia e della farmacologia dei tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi dal 1986, è anche Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell Università di Brescia, membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Farmacologia-Tossicologia molecolare e cellulare presso l Università di Siena, Membro del comitato esecutivo del SENDO (South Europe New Drug Development Office, Milano) e del comitato scientifico Fondazione Pezcoller. E stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, USA ( ). E Membro dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR), dell International Metastases Research Society, dell EORTC e della Società Italiana di Cancerologia (SIC) della quale è stata Presidente ( ). E membro del comitato editoriale di European Journal of Cancer, Clinical Experimental Metastasis, Journal Exp. Therapeutic & Oncology, The International Journal of Biological Markers, Current Cancer Therapy Reviews e Journal of Chemotherapy. E autore di circa 150 articoli scientifici su giornali peer reviewer e di 34 capitoli di libri. Principali pubblicazioni Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., Giavazzi R.: Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with paclitaxel. British Journal of Cancer 97:888-94, Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481 88, Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R., Giavazzi R.: The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clin. Cancer Research 12(6): , Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T., Giavazzi R.: Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3(2): , Belotti D., Paganoni P., Manenti L., Garofalo A., Marchini S., Taraboletti G., Giavazzi R.: Matrix Metalloproteinases (MMP9 and MMP2) Induce the Release of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by Ovarian Carcinoma Cells: Implications for Acites Formation. Cancer Res. 63: , Micheletti G., Poli M., Borsotti P., Martinelli M., Imberti B., Taraboletti G., Giavazzi R.: Vascular-targeting Activity of ZD6126, a Novel Tubulin-binding Agent. Cancer Res. 63: , Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) è specializzata in Ricerca Farmacologica (Milano 1984). Principali aree di interesse: a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali internet sui temi della informazione ( d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi dell informazione e assistenza sanitaria Paola Mosconi ha partecipato come docente, o coordinatore, alla realizzazione di Corsi di Formazione professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentanti di associazioni di volontariato. 11

13 Principali pubblicazioni Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expectations 10: , Mosconi P, Satolli R, Colombo Cinzia, Liberati A, Donati S, Mele A. Hormone replacement therapy and information: in Italy a Consensus Conference to help woman decision. British Medical Journal, O Connel D, Mosconi P. An active role for patients in clinical research? Drug Development Research 67 (3): , Mosconi P, Colombo Cinzia, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinions about research ethics committees in Italy: an update, Eur J Cancer Prev 2006; 15: Leone M A, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: a review of instruments. Epilepsy Research 66: 23-44, Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How health consumers feel about clinical research: a questionnaire survey. European Journal of Public Health 15: , Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: , Mosconi P, Apolone G. Fixed and dynamic health related quality of life measurements. J Headache Pain S31-S34, Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica nel 1989 all università di Milano. Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto Mario Negri Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di Milano; Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA) Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test diagnostici Ruolo attuale: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano. Cronologia professionale: : Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell Ospedale Policlinco, Università di Milano; : Assistente di ricerca presso l unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto Mario Negri Milano; : Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro Cochrane Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano; 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano. Principali pubblicazioni Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. Ann Oncol. 2007;18(10): Malesci A, Laghi L, Bianchi P, Delconte G, Randolph A, Torri V, Carnaghi C, Doci R, Rosati R, Montorsi MRoncalli M, Gennari L, Santoro A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(13): Garassino MC, Hollander L, Torri V. Bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;356(13):1373 Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S, Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, FlorianiI; Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer, Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomised controlled trial. J Natl Cancer Inst. 2007;99(8): Graziano F, Kawakami K, Ruzzo A, Watanabe G, Santini D, Pizzagalli F, Bisonni R, Mari D, Floriani I, Catalano V, Silva R, Tonini G, Torri V, Giustini L, Magnani M Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T gene polymorphism, gastric cancer susceptibility and genomic DNA hypomethylation in an at-risk Italian population. Int J Cancer : Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press, Oxford; 2002 : Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l Università degli Studi di Milano e ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione di Biologo nel Si è specializzata in Ricerca Farmacologia nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e regione Abruzzo). Nel 2005 ha conseguito il titolo di Doctor of Philosophy (PhD) della Open University (Regno Unito). 12

14 Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice presso il Sunnybrook Health Science Center, Università di Toronto (Canada) e tra il 2000 e il 2001 ricercatore scientifico presso l Advance Technology Centre del National Cancer Institute, Gaithensburg, MD (USA). E ricercatore presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dal 1996 e Capo dell Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare dall aprile Dal 2004 è Scientific Manager di STROMA, un progetto integrato nell ambito del 6 Programma Quadro della Commissione Europea. E membro dell American Association for Cancer Reserach (AACR), della Società Italiana di Cancerologia (SIC) e dell European Association for Cancer Research (EACR). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell area della biologia dei tumori e degli studi molecolari di metodiche terapeutiche e loro efficacia in ambito preclinico. E co-autore di 32 articoli scientifici su giornali peer reviewer, 2 capitoli e 55 riassunti dei quali 15 selezionati per la presentazione orale a meeting internazionali Principali pubblicazioni Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481 88, Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: , Vikhanskaya F, Bani M.R., Borsotti P., Ghilardi C., Ceruti R., Ghisleni G., Marabese M., Giavazzi R., Broggini M., Taraboletti G. p73 overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production:implication for tumor angiogenesis. Oncogene 20 : , Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P., Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : , Alessandri G., Chirivi R.G.S., Fiorentini S., Dossi R., Bonardelli S., Giulini S.M., Zanetta G., Landoni F., Graziotti P.P., Turano A., Caruso A., Zardi L. Giavazzi R., Bani M.R., Phenotypic and functional characteristics of tumor-derived microvascular endothelial cells. Clinical & Experimental Metastasis 17 : , Bani M.R., Rak J., Adachi D., Wiltshire R., Trent J.M., Kerbel R.S., Ben-David Y. Multiple features of advanced melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines: evidence for a dominant phenotype. Cancer Research 5 : , Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all Università di Milano nel Si è specializzata in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri, e in oncologia all Università di Milano nel Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell Istituto Mario Negri e dall aprile 2003 è capo dell Unità di Riparazione del DNA del Dipartimento di Oncologia dell Istituto Mario Negri. Dal 1992 al1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. Principali aree di interesse: meccanismo d azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti naturali. Principali pubblicazioni Simone M, Erba E, Damia G, Vikhanskaya F, Di Francesco A M, Riccardi R, Baldeyrou B, Bailly C, Cuevas C, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: New marine natural compounds with cyclin-dependent kinase inhibitor activity. Eur J Cancer 2005; 41: Carrassa L, Broggini M, Erba E, Damia G. Chk1, but not Chk2, is involved in the cellular response to DNA damaging agents. Differential activity in cells expressing or not p53. Cell Cycle 2004; 3: Damia G, Broggini M. Improving the selectivity of cancer treatment by interfering with cell response pathways. Eur J Cancer 2004; 40: Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle 2004; 3: Carrassa L, Broggini M, Vikhanskaya F, Damia G. Characterization of the 5' flanking region of the human chk1 gene. Identification of E2F1 functional sites. Cell Cycle 2003; 2: Damia G, Sanchez Y, Erba E, Broggini M. DNA damage induces p53-dependent down-regulation of hchk1. J Biol Chem 2001; 276:

15 Eugenio Erba ha ottenuto il diploma di Perito Tecnico Industriale nel Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore e Presidente del GIC (Società Italiana di Citometria) negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche momoparametriche e biparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. Principali pubblicazioni Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell Line. Stem Cell, 25: (2007) Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D Incalci M. Dynamics of cell cycle perturbations by trabectedin (ET- 743) in nucleotide excision repair (NER) deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical simulation approach. Cell Prolif., 40: (2007) Dolfini E., Roncoroni L., Dogliotti E., Sala G., Erba E., Sacchi N., Ghidoni R. Resveratrol impairs the formation of MDA- MB-231 multicellular tumor spheroids concomitant with ceramide accumulation. Cancer Lett 2007; 249: Tognon G., Bernasconi S., Celli N., Faircloth G.T. Cuevas C., Jimeno J., Erba E., D Incalci M. Induction of resistance to Aplidin in a human ovarian cancer cell line related to MDR expression. Cancer Biology and Therapy, 4(12): (2005). Minuzzo M., Ceribelli M., Pitarque-Martì M., Borrelli S., Erba E., di Silvio A., D Incalci M., Mantovani R. Selective effects of the anti-cancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters. Mol. Pharmacol., 68: (2005). Simone M., Erba E., Damia G., Vikhanskaya F., Di Francesco A.M., Riccardi R., Bailly C., Cuevas C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: new marine natural compounds with a cyclin-dependent-kinase inhibitor activity. Eur. J. Cancer, 41: (2005). Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J. and D Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7): (2005). Tognon G., Frapolli G., Zaffaroni M., Erba E., Zucchetti M., Faircloth G.T., M. D Incalci, Fetal bovine serum, but not human serum inhibits the in vitro cytotoxicity of ET-743 (Yondelis TM; trabectedin). An example of potential problems for extrapolation of active drug concentrations from in vitro studies. Cancer Chemother Pharmacol., 53(1): (2004). Erba E., Cavallaro E., Damia G., Mantovani R., Di Silvio A, Di Francesco A.M., Riccardi R., Cuevas C., Faircloth G.T., D Incalci M. The unique biological features of the marine product YondelisTM (ET-743, Trabectedin) are shared by its analog ET-637, which lacks the C ring. Oncology Research, 14: (2004). Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in Oncologia. Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. Principali pubblicazioni R. Fossati, C. Confalonieri, G. Apolone, S. Cavuto, S. Garattini. Does a drug do better when is new? Annals of Oncology: 13: ;2002 F.E. Johnson, K.S. Virgo, R. Fossati. Follow-up for patients with colorectal cancer after curative-intent primary treatment. J Clin Oncol 22: ;2004 Labianca R., Fossati R., Zaniboni A., Torri V., Marsoni S., Nitti D., Boffi L., Scatizzi M., Tardio B., Mastrodonato N., Banducci S., Consani G., Pancera G. on behalf of ACOI/GIVIO/GISCAD investigators. Randomized Trial of Intraportal and/or Systemic Adjuvant Chemotherapy in Patients with Colon Carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:750-8;2004 P. Benedetti Panici, A. Maggioni, N. Hacker, F. Landoni, S. Ackermann, E. Campagnutta, K. Tamussino, R. Winter, A. Pellegrino, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, G. Scambia, T. Dell'Anna, R. Fossati, I. Floriani, R.S. Rossi, R. Grassi, G. Favalli, F. Raspagliesi, D. Giannarelli, L. Martella, C. Mangioni. Systematic Aortic and Pelvic Lymphadenectomy versus Resection of Bulky Nodes Only in Optimally Debulked Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial J Natl Cancer Inst 97:1-6;

16 Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Calzoni C, Sartori E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: The SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Por. J Clin Oncol 2005; 23: Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer Sep 18;95(6): Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer Aug 7;95(3): Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer Feb 5; [Epub ahead of print] Marabese M, Marchini S, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Signorelli M, Moll UM, Codegoni AM, Broggini M. Expression levels of p53 and p73 isoforms in stage I and stage III ovarian cancer. Eur J Cancer Jan;44(1): Epub 2007 Nov 26. Marchini S, Marabese M, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Fruscio R, Lissoni AA, Broggini M. {Delta}Np63 expression is associated with poor survival in ovarian cancer. Ann Oncol Nov 12; [Epub ahead of print] Fossati R, Apolone G, Negri E, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S; for the General Practice Tobacco Cessation Investigators Group. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation in primary care. Arch Intern Med Sep 10;167(16): Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo. I suoi interessi scientifici includono l angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell angiogenesi (trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E membro della Metastasis Research Society (MRS, Membro del Direttivo), dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E nel comitato editoriale di European Journal of Cancer. Principali pubblicazioni Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481 88, Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., Giavazzi R. Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with paclitaxel. Br J Cancer 97:888-94, Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: , Taraboletti G, D Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan R, and Dolo V Shedding of MMP-2, MMP-9 and MT1- MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells. Am J Pathol,160: , 2002 Taraboletti G. Micheletti G, Rieppi M, Poli M, Turatto M, Rossi C, Borsotti P, Roccabianca P, Scanziani E, Nicoletti MI, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, and Giavazzi R. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane derivative. Clin Cancer Res. 8: , 2002 Taraboletti G., Morbidelli L., Donnini S., Parenti A., Granger H.J., Giavazzi R., and Ziche M.The heparin binding 25 kda fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in endothelial cells. FASEB J., 14: , Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Attività formative: Docente delle scuole regionali di Specialista di Ricerca Farmacologica e Tecnici di Ricerca Principali linee di ricerca: i) Sviluppo e studio di modelli di ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici. Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. 15

17 Principali pubblicazioni Basse, B., Ubezio, P. (2007) A generalised age and phase structured model of human tumour cell populations both umperturbed and exposed to a range of cancer therapies. Bull. Math. Biol. 69: Lupi, M., Matera, G., Natoli, C., Colombo, V., Ubezio, P. (2007) The Contribution of p53 in the Dynamics of Cell Cycle Response to DNA Damage Interpreted by a Mathematical Model. Cell Cycle 6: Spinelli, L., Torricelli, A., Ubezio, P., Basse, B. (2006) Modelling the balance between quiescence and cell death in normal and tumour cell popularions Math Biosciences 202: Lupi, M., Matera, G., Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: Matera, G., Lupi, M.,and Ubezio, P. (2004) Heterogeneous cell response to topotecan in a CFSE-based proliferation test. Cytometry 62A: Ubezio, P. (2004) Unravelling the complexity of cell cycle effects of anticancer drugs in cell populations.discrete and Continuous Dynamical Systems-Series B 4: Tomasoni, D., Lupi, M., Bekkal Brikci, F. and Ubezio, P. (2003) Timing the changes of cyclin E cell content in G1 in exponentially growing cells. Exp Cell Res.; 288: Montalenti, F., Sena, G., Cappella, P., and Ubezio, P. (1998) Simulating cancer-cell kinetics after drug treatment: Application to cisplatin on ovarian carcinoma. Phys. Rev. E, 57: Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. I campi di maggior interesse dove svolge l attività di ricerca sono: a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica c) Studi clinici in GCP e GLP d) Farmacocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali e) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci E autore o coautore di oltre 70 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale clinica e preclinica. Principali pubblicazioni Frapolli R., Marangon E., Zaffaroni M., Colombo T., Falcioni C., Bagnati R., Simone M., D Incalci M., Manzotti C., Fontana G., Morazzoni P., Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3-ibutylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin III), a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic property effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metabolism and Disposition, 34(12): (2006). Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M., Conter V., Chiesa R., Colombini A., Malguzzi S., D Incalci M. Pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 91: (2006). Fruscio R., Lissoni A.A., Frapolli R., Corso S., Mangioni C., D Incalci M., Zucchetti M. Clindamycin-Paclitaxel pharmacokinetic interaction in ovarian cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol., 58(3): (2006). Gambacorti Passerini C, Zucchetti M, Russo D, Frapolli R, Verga M, Bungaro S, Tornaghi L, Rossi F, Pioltelli P, Pogliani E, Alberti D, Corneo G, D'Incalci M Alpha 1 acid glycoprotein binds to imatinib (STI571) and substantially alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients Clin Cancer Res 2003; 9: Pratesi G, Laccabue D, Lanzi C, Cassinelli G, Supino R, Zucchetti M, Frapolli R, D'Incalci M, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, Zunino F IDN 5390: An oral taxane candidate for protracted treatment schedules Br J Cancer 2003; 88: Zaffaroni M, Frapolli R, Colombo T, Fruscio R, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, D'Incalci M, Zucchetti M High-performance liquid chromatographic assay for the determination of the novel C-Seco-taxane derivative (IDN 5390) in mouse plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002; 780:

18 INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Rsaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche. A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli. SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI ET-743 a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre, cellule deficienti nel Nucleotide Excision Repair sono meno suscettibili a ET-743 mentre sono sensibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali che danneggiano il DNA. Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti. 17

19 Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la crescita dei tumori. La Variolina e alcuni suoi derivati hanno mostrato una rapida induzione di apoptosi in diverse linee cellulari tumorali poco suscettibili ad altri farmaci antitumorali agendo come inibitori di chinasi cicline-dipendenti. Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio precoce in modo preciso rispetto all istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della malattia. L espressione di una forma troncata della proteina p63 (DNp63) aumenta con l aumentare della malignità del carcinoma ovarico e pazienti con elevata espressione di DNp63 hanno una prognosi peggiore. DNp63 rappresenta quindi un nuovo target per nuove terapie selettive in questo tumore. E stato messo a punto un sistema efficiente per la downregolazione selettiva di CHK1 in vivo mediante sirna. Il sistema si presta ad analisi di combinazioni di farmaci in vivo e allo studio di nuovi inibitori dei checkpoints. Un derivato delle antracicline, la nemorubicina ha un meccanismo di azione peculiare che la rende particolarmente sensibile in tumori resistenti a farmaci come cisplatino. La combinazione tra i due farmaci risulta in un effetto altamente sinergico. Fibroblasti embrionali e timociti isolati da topi KO per DRAGO mostrano una ridotta risposta al trattamento con diversi agenti antitumorali. Il gene DRAGO è un gene particolarmente responsivo a p73. Analoghi dell inositolo pentafosfato interferiscono con la fosforilazione dell akt indotta dalla PI3-kinase e mostrano attività antitumorale in vitro e in vivo. Cellule staminali umane derivate da cordone ombelicale esprimono geni coinvolti nei checkpoint cellulari solo in determinati fasi del differenziamento. E possibile che questo sia in relazione con la diversa vulnerabilità delle cellule. L inibizione della PLC gamma, ottenuta utilizzando sirna, riduce la crescita tumorale in vivo e la formazione di metastasi. Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. Il VEGF prodotto dalle cellule tumorali influenza la risposta al paclitaxel; l impiego dell anticorpo anti-vegf Bevacizumab ne migliora l efficacia terapeutica. VEGF rilasciato dalle cellule di tumore ovarico stimola l espressione di MMP9 da parte dell ospite; l anticorpo anti-vegf Bevacizumab inibisce l espressione di MMP9 e l invasione del carcinoma ovarico. Sono state identificate nuove molecole con potenziale attività antineoplastica dirette contro i vasi sanguigni tumorali ( Vascular Disrupting Agents ). La sequenza di somministrazione dei farmaci determina l efficacia di terapie di combinazione tra agenti con attività antivascolare e chemioterapici che legano la tubulina. 18

20 E stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina (un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. L inibitore delle istone deacetilasi SAHA aumenta l effetto citotossico del paclitaxel in cellule di carcinoma ovarico resistenti al paclitaxel; l effetto è mediato da induzione nell acetilazione della tubulina. L espressione di PAR-1 (Protease-activated receptor-1) correla con il fenotipo maligno delle cellule di melanoma ed è responsabile della loro motilità e capacità invasiva. Studio ICON4: lo studio dimostra un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato con l'utilizzo di terapia di seconda linea a base di platino derivati e taxolo. La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. Il sito del progetto PartecipaSalute ( ha un carattere molto innovativo nel panorama dei siti di italiani di salute poiché introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo. Lo studio LYMPHADENECTOMY ha risolto due decadi di incertezze sul ruolo della linfoadenectomia sistematica nel carcinoma ovarico in stadio avanzato (editoriale) dimostrando che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a molte pazienti con questa neoplasia. Simili conclusioni sono state ricavate da uno studio pubblicato successivamente e condotto su pazienti con malattia macroscopicamente confinata alla pelvi. Il farmaco Bupropione è in grado di aumentare significativamente la proporzione di pazienti che sono rimasti astinenti al fumo,anche ad un anno di follow-up dopo il trattamento farmacologico. I risultati sono da considerarsi importanti in quanto ottenuti con un disegno rigoroso (RCT, in doppio cieco, con placebo) nel setting della medicina generale, e quindi sono immediatamente riferibili a condizioni reali di trattamento. Uno studio randomizzato di fase II ha dimostrato che regimi chemioterapici contenenti sia ifosfamide che epirubicina sono efficaci nella terapia del carcinoma avanzato dell ovaio anche se il profilo di tossicità dell epirubicina sembra migliore. Questo studio vanta un periodo di follow up particolarmente lungo che ha consentito di osservare sopravvivenze sensibilmente superiori rispetto ad altri studi condotti in scenari clinici simili. Gli autori hanno suggerito che un approccio terapeutico particolmente intensivo, che faccia ricorso a più linee chemioterapiche, possa aver avuto un impatto positivo su queste pazienti. La valutazione della epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Uno studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. Inoltre l'osservazione fino a 3 mesi della coorte 19