Articolo originale IL NETWORK NEURORECETTORIALE NEL MECCANISMO D AZIONE DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE DEMENZE: LIMITI E PROSPETTIVE

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1 Articolo originale Italian Journal of Geriatrics and Gerontology 2013;1(2-3): IL NETWORK NEURORECETTORIALE NEL MECCANISMO D AZIONE DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE DEMENZE: LIMITI E PROSPETTIVE THE NEURORECEPTORIAL NETWORK IN THE MECHANISM OF ACTION OF THE PHARMACOLOGIC THERAPHY OF THE DEMENTIAS: LIMITS AND PERSPECTIVES E. Ettorre, A. Vulcano, P. Andreozzi, G. Viscogliosi, A. Servello* Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche, Anestesiologiche e Geriatriche, Sapienza Università di Roma, Policlinico Umberto I, Roma * Dipartimento di Sanità Publica e Malattie Infettive, Sapienza Università di Roma, Policlinico Umberto I, Roma Riassunto La Demenza di Alzheimer (AD) e quella vascolare (VaD) rappresentano rispettivamente il 50-70% e il 15-25% di tutti i casi di demenza. La AD rappresenta la più frequente forma di demenza nell anziano e costituisce una delle patologie più disabilitanti dell età geriatrica. Le due principali ipotesi patogenetiche postulate per chiarire i meccanismo alla base dell AD sono, in realtà, strettamente interelazionate. L ipotesi amiloidea riconosce, come meccanismo determinante, l innesco del quadro neurodegenerativo, l anomala processazione di una proteina glicosilata ubiquitaria di 770 KD, l Amyloid Precursor Protein (APP) e la successiva produzione, aggregazione, deposito e tossicità del suo derivato, il peptide αβ L ipotesi di un deficit del sistema colinergico è sostenuta da alcune evidenze: (i) in modelli animali di malattia di Alzheimer un sistema colinergico disfunzionale è in grado di provocare deficit mnesici, (ii) il tessuto cerebrale di pazienti affetti da AD è caratterizzato da degenerazione dei neuroni colinergici ed a livello corticale è osservabile un decremento nei markers di neurotrasmissione colinergica. Sebbene il deficit nel sistema neurotrasmettitoriale colinergico giochi sicuramente un ruolo nella patogenesi della malattia non è sufficiente a giustificare in toto il quadro neuropatologico e sintomatologico. La complessità di questa sindrome, già a livello molecolare, ha finora ostacolato la comprensione dei vari meccanismi che concorrono alla sua determinazione ed anche i farmaci saggiati contro i possibili responsabili molecolari si sono rivelati un fallimento, con ricadute negative anche economiche importanti che hanno, probabilmente, rallentato lo sviluppo nel settore. Ma il fatto più importante è l assenza di una cura risolutiva, o meglio preventiva, che possa quantomeno posticiparne l esordio o ritardarne gli effetti. Parole chiave: AD, farmaci, MCI, recettori, trattamento Abstract The Alzheimer and vascular dementia represtent respectively the fifty-seventy and the fiftheentwentyfive of all the cases of dementia. The Alzheimer dementia represents the most frequent form of dementia in the old people. The two most important pathogenetic hypothesis postulated to explain the mechanism of AD are strictly connected. They are the amyloid hypothesis that knows, as important mechanism, the primer of the neurodegenerative situation, the unusual pro cessation of a protein ubiquitous glycosylated 770 KD, the amyloid precursor protein (APP) and the following production, aggregation, deposit and toxicity of its derivates, the peptide alfa beta The hypothesis

2 48 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology 2013; 1(2-3): of a deficit of the cholinergic system is supported by some evidences: in a lot of animal model of Alzheimer disease a cholinergic disordered system is able to cause deficit mnesics, the cerebral tissue of patients affected by AD is characterized by degeneration of cholinergic neurons and in the cortical level there is a decrease in the markers of cholinergic neurotransmission. Although the deficit in the cholinergic neurotransmitter system has an important rule in the pathogenesis of the disease it isn t sufficient to giustify the neuropathological and symptomatolocic situation. The difficult thing of this disease, in a molecular level, has obstruct yet the knowledge of some mechanisms that are important for its determination and the drugs tested against the molecular responsibles has been failed, with negatives and economics important relapse too that has probably decrease the development in the sector. But the most important thing is the lack of a resolutive cure,t hat could postpone the start ot could retard the effects. Keywords: AD, drugs, MCI, receptors, treatment La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza, una condizione patologica sempre più riscontrata in una popolazione la cui vita media si sta allungando. Si stima infatti che i casi clinici aumenteranno dagli odierni 30 milioni nel mondo fino a quadruplicarsi nel 2050 (1). A più di 100 anni dalla scoperta dell AD a che punto siamo? Ancora non c è la possibilità di diagnosticare la malattia in forma asintomatica ma solo il 60% dei pazienti con AD riceve una corretta diagnosi (2) e circa la metà di questi riceve un trattamento (3) con gli inibitori dell enzima acetilcolinesterasi (AChEI). Nei decenni trascorsi sono stati mossi passi importanti come l introduzione tra gli anni novanta e duemila degli AChEI e la memantina, l inizio di trials clinici su terapie anti-amioloide fino ad arrivare ad oggi. Il presente quindi cosa ci propone? Allo stato attuale delle conoscenze per la terapia farmacologica della AD, non disponiamo di un trattamento causale (cioè consistente nella rimozione della causa della malattia) ma solo di farmaci sintomatici (cioè finalizzati all attenuazione delle manifestazioni cliniche della malattia) (4); allarmante è inoltre l assenza, finora, di una cura risolutiva, o meglio preventiva, che possa quantomeno posticipare l esordio o ritardarne gli effetti (5). Qual è lo stato dell arte dei farmaci per la malattia di Alzheimer? I composti usati comunemente nella AD di grado lieve-moderato sono gli AChEI ovvero il donepezil, la galantamina e la rivastigmina che costituiscono un rimedio sintomatico in quanto alleviano i deficit cognitivi senza modificare il decorso patologico della malattia. Alla base dell uso razionale degli AChEI c è l ipotesi colinergica che prende in considerazione la degenerazione dei neuroni colinergici, specie nella corteccia e nell ippocampo, il diminuito uptake della colina e dell attività della colinaacetiltrasferasica conducendo ad una carenza di acetilcolina che è la diretta responsabile dell espressione sintomatologica. Il deficit del sistema colinergico, che caratterizza la AD ha costituito la premessa fondamentale per lo sviluppo di farmaci anticolinesterasici: la strategia colinomimetica aumenta l attività colinergica e dovrebbe tradursi in un miglioramento delle capacità cognitive. Le forme molecolari G1 delle colinesterasi sono meno ubiquitarie rispetto alle G4 in molte aree cerebrali normali ma diventano gradualmente più diffuse nella progressione della AD mentre l espressione relativa delle forme G4 decresce soprattutto a livello ippocampale. La rivastigmina è l unica a mostrare selettività preferenziale per la forma G1 e ciò comporta minore incidenza di effetti extrapiramidali, effetti cardiotossici, disturbi del sonno, debolezza muscolare. Non è possibile identificare a priori i soggetti responsivi al trattamento. Il Donezepil, per esempio, è metabolizzato dall isoenzima CYP2D6, coinvolto nel metabolismo della maggior parte dei farmaci. Il locus CYP2D6 è altamente polimorfico, con più di 100 differenti alleli identificati che dividono la popolazione dei pazienti che assume il donepezil in metabolizzatori normali, poveri ed ultrarapidi (6). Nonostante i meccanismi d azione dei tre inibitori differiscano parzialmente, il loro effetto terapeutico è pressocchè equivalente ed in caso di cattiva tollerabilità od inefficacia del farmaco originariamente prescritto è possibile sostituirlo con uno degli altri due (7). Accanto all ipotesi colinergica, è stata formulata l ipotesi glutammatergica che vede

3 Il network neurorecettoriale nel meccanismo d azione della terapia farmacologica delle demenze 49 nell eccessivo rilascio di aminoacidi eccitatori un possibile meccanismo di neurotossicità. Il principale neurotrasmettitore del Sistema Nervoso Centrale (SNC) è risultato essere il glutammato, responsabile del 70% delle risposte eccitatorie a livello del SNC. Si ipotizza come un eccessiva stimolazione dei recettori per il glutammato possa contribuire alla perdita dei neuroni nel SNC con conseguente formazione di placche amiloidee (8) o determinare un danno di tipo eccitotossico a carico dei neuroni resi più vulnerabili dopo l esposizione all amiloide (9). È stato infatti proposto l uso terapeutico di molecole in grado di bloccare l iperattività glutammatregica ed il conseguente incremento di calcio all interno della cellula nervosa, causa del danno funzionale e strutturale. Il secondo farmaco attualmente disponibile (entrato in commercio nel 2004 con l indicazione per il trattamento della demenza di Alzheimer di grado severo) che interviene sul sistema glutammatergico, come antagonista di un sottotipo dei recettori del glutammato, N-metil- D-aspartato (NMDA) è proprio la memantina. Oltre agli AChEI e alla memantina, sono stati sperimentati dei composti e altri ancora sono in via di sperimentazione nella terapia dell AD. Alcuni hanno preso come bersaglio il peptide αβ, sia direttamente cercando di neutralizzarlo con anticorpi specifici, oppure sfruttando molecole che ne impedissero l aggregazione, sia indirettamente, agendo sulle secretasi per sbilanciare l equilibrio verso la via non amiloidogenica oppure cercando di aumentare la clearance del peptide solubile, inducendo fagocitosi dei peptidi amilodei oppure sviluppando un vaccino (10-11). Tra i composti che hanno come target la proteina tau, vengono annoverati, per esempio, gli inibitori GSK-3, il blu di metilene e la taslaclidina. L ipotesi dell inibizione della glicogeno sintetasichinasi 3 (GSK3) ritiene che tale chinasi sia implicata nello sviluppo di tutti gli hallmarkers della patologia poiché media l iper-fosforilazione della proteina tau, l aumento della produzione di αβ da APP (proteina precursore di αβ), i processi che causano la compromissione mnesica e il potenziamento delle risposte infiammatorie in prossimità delle placche amiloidee (12). Un altro farmaco che ha come bersaglio la proteina tau è il blu di metilene (Rember), un colorante chimico, che diminuisce l aggregazione della suddetta proteina ed aumenta l attività mitocondriale (13). Uno studio condotto su 321 pazienti affetti da AD di grado moderato ha dimostrato, assumendo 60 mg /die di tale farmaco paragonato ad altri trattamenti, di poter ridurre di oltre 80 punti percentuali la progressione della malattia con un miglioramento delle funzioni cognitive. Attualmente è in fase di studio una nuova formulazione (Leuco-methylthioninium) con maggiore biodisponibilità. La Talsaclidina (altro composto che ha come target la proteina tau), agonista del recettore M1, agirebbe sia attivando l alfasecretasi, sia inibendo la beta (BACE-1, beta-site APP-cleaving enzyme 1) e la gamma-secretasi, ma non sono ad oggi disponibili dati significativi su outcome clinici rilevanti nell AD. Tra le nuove strategie terapeutiche, annoveriamo Latrepirdine (Dimebon) nato come antistaminico, utilizzato oggi come possibile farmaco nelle malattie neurodegenerative come la AD e la Corea di Huntingon. L Omotaurina (tamiprosate), composto solfonato di basso peso molecolare, sarebbe in grado di legarsi al peptide αβ nella sua forma solubile impedendo così al peptide di assumere la struttura fibrillare, non più solubile e ne favorirebbe l eliminazione prevenendone l accumulo. Questo meccanismo d azione del tamiprosate sarebbe in grado di proteggere l ippocampo dalla neurotossicità contrastandone la perdita di volume (14). Ciò è stato dimostrato in uno studio che ha valutato un sottogruppo di pazienti, affetti da AD di grado da lieve a moderato, a cui sono state effettuate analisi di imaging mediante risonanza magnetica volumetrica per valutare l andamento della perdita di volume dell ippocampo durante il periodo del trattamento. In questa pubblicazione gli autori dimostrano per la prima volta che l omotaurina somministrata due volte al giorno ad un dosaggio di 100 mg o di 150 mg, sia in grado di ridurre in maniera significativa la perdita di volume dell ippocampo tipica della patologia di Alzheimer (15). Un nostro studio, appena completato, ha dimostrato che l omotaurina sarebbe in grado di rallentare la progressione del declino cognitivo e della depressione associata alla AD. Abbiamo arruolato, presso il nostro Centro U.V.A. (Unità Valutazione Alzheimer), 100 pazienti di cui un gruppo con diagnosi di MCI, un altro con diagnosi di AD di grado lieve ed un ultimo gruppo con diagnosi di AD di grado moderato-severo. I pazienti venivano ulteriormente suddivisi in due gruppi: al I gruppo veniva somministrata l omotaurina 50 mg/die in associazione con AChEI mentre al II gruppo venivano somministrati solo gli inibitori

4 50 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology 2013; 1(2-3): dell acetilcolinesterasi. Lo studio ha dimostrato che i pazienti del II gruppo, a 6 mesi, mostravano un aumento del CDR (Clinical Dementia rating scale), traducendosi in un peggioramento delle performance cognitive, associato ad una maggiore tasso di progressione verso la depressione mentre il I gruppo mostrava una stabilità del quadro cognitivo ed un miglioramento dell alterazione del tono dell umore. Le strategie terapeutiche si sono mosse anche verso lo sviluppo di vaccini che, nonostante un decennio di risultati deludenti, rimangono per molti una speranza da perseguire. Lo scopo dell immunoterapia è stimolare il sistema immune a riconoscere ed eliminare Aβ o introdurre anticorpi preformati per prevenire la deposizione in placche di Aβ o aumentare l eliminazione delle placche. La vaccinazione attiva è in grado di indurre un eccessiva risposta autoimmune proinfiammatoria TH1-mediata, compromettendo gli eventuali benefici derivanti dalla rimozione delle placche. Nell immunoterapia passiva la somministrazione passiva di anticorpi può aggirare la risposta T- cellulare indesiderata associata alla vaccinazione attiva, mantenendo le importanti attività biologiche correlate all efficacia (16). Il quesito che oggi ci si pone è se rimuovere le placche Aβ non basti ad impedire la progressione della e verso la neurodegenerazione. Ciò potrebbe essere legato a vari motivi come necessità della presenza delle placche, per l inizio, ma non per il mantenimento della neuro degenerazione e/o un'eccessiva risposta proinfiammatoria Th1-mediata. La complessità delle patologie neurodegenerative ha ormai dimostrato che è impensabile il binomio un target-un farmaco; così come nel campo dell oncologia, i trattamenti dovranno comprendere un cocktail di sostanze, ognuna con un diverso bersaglio, che agiscano in sinergia tra loro ed in sincronia con ogni fase specifica della malattia (17). Attualmente viene già associato l uso degli AChEI con memantina, grazie ai distinti meccanismi d azione ed alla buona tollerabilità degli effetti collaterali (18). La scelta di quando iniziare a trattare riveste un ruolo fondamentale nella strategia terapeutica: iniziare presto il trattamento o ritardarlo fino alla fase conclamata della demenza? Uno studio osservazionale ha dimostrato che soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment (MCI), trattati con AChEI (associati o meno a memantina), hanno peggiorato le performance cognitive e mostrato un declino maggiore nei punteggi dei test ed un progresso accelerato verso la fase di demenza conclamata. Inoltre, chi assumeva entrambi i farmaci per più tempo, prima di entrare nella fase moderata, ha mostrato un grado di demenza ed un decorso più severo (19). Lo studio osservazionale appena ricordato, ha evidenziato come l impiego di tali farmaci, soprattutto se combinati, sia controproducente nelle fasi precoci della patologia. Dunque è necessario differenziare il trattamento a seconda della finestra temporale e biologica in cui si colloca il paziente, ad es. colpendo i meccanismi patologici alla radice in soggetti ad alto rischio ancora in fase pre-sintomatica, agendo invece su meccanismi secondari più a valle nella progressione degenerativa e tamponando condizioni collaterali pato-fisiologiche come la neuro-infiammazione e psicologiche come la depressione o altre psicosi (17). Uno studio osservazionale, ancora in corso presso il nostro centro U.V.A. ha evidenziato che trattando pazienti con diagnosi di MCI, con acido acetilsalicilico (ASA) associato ad antiossidanti, dopo 6 mesi, questi mostravano dopo trattamento una stabilità del quadro cognitivo (74,5%) mentre l 80% dei soggetti, trattati con AchEI (rivastigmina 25%, Donepezil 20%, altri 5%) progrediva verso il deficit cognitivo. È stata utilizzata l ASA in quanto potrebbe essere considerato un trattamento farmacologico in grado di intervenire nella patogenesi dell AD, poiché sarebbe in grado di prevenire o, addirittura, invertire la formazione di β-amiloide, riducendo, inoltre, la fosforilazione a proteina TAU della serina 422 (20) e sopprimendo la secrezione della proteina precursore dell amiloide. La molecola, inoltre, è in grado di ridurre l attivazione della microglia ed inibire la ciclossigenasi, intervenendo nella prevenzione dell ictus cerebri. Il dibattito rimane, nonostante si acquisiscano sempre più notizie sulla patogenesi dell AD, ancora aperto su come e quando trattare il paziente nella fase pre-clinica della demenza. Per quanto riguarda la fase conclamata della malattia purtroppo disponiamo solo di farmaci sintomatici ma non di farmaci che rimuovano la causa della malattia. È anche opportuno proseguire nella ricerca di rimedi palliativi che accompagnino con la giusta dignità il paziente nella fase terminale della malattia. Bibliografia 1. Wimo A & Prince M. World Alzheimer Report The Global Economic Impact of Dementia (Alzheimer s Disease International, 2010).

5 Il network neurorecettoriale nel meccanismo d azione della terapia farmacologica delle demenze Cummings JL. Treatment of Alzheimer s disease: current and future therapeutic approaches. Rev Neurol Dis Spring;1(2): Greig NH, Lahiri DK, Giacobini E. Editorial: advances in Alzheimer therapy: something old, something new, something borrowed, something blue. Curr Alzheimer Res Jul;2(3): Mangialasche F., et al. Alzheimer s disease: clinical trials and drug development Lancet Neurol 2010;9: Carossa V., et al Innovazione e terapia della malattia di Alzheimer: il punto di vista farmacologico Psicogeriatria 2012; I supplemento 6. Ramón Cacabelos. Donepezil in Alzheimer s disease: From conventional trials to pharmacogenetics Neuropsychiatric Disease and Treatment Farlow MR & Cummings JL. Effective pharmacologic management of Alzheimer s disease. Am J Med 2007; 120: Beal MF. Mechanisms of exitotoxicity in neurologic diseasres. FASEB J 1992; 6: Gray CW, Patel AJ. Neurodegeneration mediated by glutamate and Beta-amyloid peptide: a comparison and possible interaction. Brain Res 1995,691: Citron M. Alzheimer s disease: strategies for disease modification. Nature Rev Drug Discov 2010; 9: He G, Luo W, Li P, et al. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer s disease. Nature 2010; 467: Hooper C, Killick R, Lovestone S. The GSK3 hypothesis of Alzheimer s disease. J Neurochem 2008; 104: Gura T. Hope in Alzheimer s fight emerges from unexpected places. Nat Med Sep;14(9): Gervais F, Paquette J, Morisette C, et al Targeting soluble αβ peptide with Tamiprosate for the treatment of brain amyloidosis. Neurobiology and Aging (28) 2007; Gauthier S Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study J Nutr Health Aging Jun 16. Nitsch RM, Hock C Targeting beta-amyloid pathology in Alzheimer s disease with Abeta immunotherapy eurotherapeutics Jul;5(3): Carossa V. Innovazione e terapia della malattia di Alzheimer: il punto di vista farmacologico Psicogeriatria 2012; I supplemento 18. Patel L & Grossberg GT. Combination Therapy for Alzheimer s Disease. Drugs Aging 2011; 28: Schneider LS, Insel PS, Weiner MW. Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Treatment with cholinesterase Inhibitors and memantine of patients in the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Arch Neurol 2011; 68: Harris. In vitro fibrillogenesis of the amyloid b1-b2 peptide:cholesterol potentiation and aspirin inhibitor. Micron 2002;33: l

6 52 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology 2013; 1(2-3): Corrispondenza: Dott. Ettorre Evaristo Viale del Policlinico 155, 00161, Roma, Italia