ROTIGOTINA ( )

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1 ROTIGOTINA ( ) Specialità: Neupro (UCB Pharma spa) Forma farmaceutica: 28 cerotti 2 mg/24 ore - Prezzo: euro cerotti 4 mg/24 ore - Prezzo: euro cerotti 6 mg/24 ore - Prezzo: euro cerotti 8 mg/24 ore - Prezzo: euro ATC: N04BC09 Categoria terapeutica: AGONISTI DELLA DOPAMINA Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa; ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l efficacia della levodopa si riduce o diventa inconsistente e compaiono fluttuazioni dell effetto terapeutico (effetto fine dose o fenomeni on/off ). Decisione PTORV: inserito Data riunione: Negli studi clinici di confronto non è stata dimostrata la non-inferiorità della rotigotina versus ropirinolo in monoterapia e pramipexolo (negli stadi avanzati in associazione a levodopa). La somministrazione monogiornaliera mediante cerotti rappresenta un grande vantaggio in termini di compliance. Il costo del farmaco se si confrontano i dosaggi mediani da studi clinici appare maggiore per rotigotina rispetto a ropirinolo nella monoterapia e inferiore a pramipexolo nella terapia di associazione. Il farmaco rotigotina è di classe A ed è quindi già disponibile sul territorio. Il vantaggio derivante dall utilizzo in ambito ospedaliero appare poco chiaro. La CTR decide di rinviare la decisione alla prossima riunione. Data riunione: Pur non avendo dimostrato la non inferiorità rispetto ad un altro agonista non-ergolinico nei principali studi clinici, il farmaco presenta un importante vantaggio in termini di compliance per la somministrazione mono-giornaliera mediante cerotti, che la Commissione ritiene particolarmente utile considerando la non facile gestione del paziente con Morbo di Parkinson. Il farmaco è di prevalente uso ambulatoriale, ma potrebbe essere utile nei pazienti più complessi che richiedono il ricovero ospedaliero. File: RIUNIONE CTR DEL 08 GIUGNO 2010 ROTIGOTINA.pdf Caratteristiche del prodotto La rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico, in grado di legare tutti i recettori per la dopamina. La maggior affinità di legame è nei confronti del recettore D3 (Ki 0.7nM vs per D2 e D1). Si ritiene che i suoi effetti positivi siano dovuti all attivazione dei recettori D3, D2 e D1 nell area cerebrale del caudato-putamen. Inoltre la rotigotina è in grado di interagire con i recettori alfa2b, alfa 2C, 5HT-1A, 5-HT7 [1]. La somministrazione avviene per via transdermica (1 cerotto ogni 24 ore). Inquadramento della patologia La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa che porta alla perdita progressiva e irreversibile di neuroni dopaminergici con conseguente compromissione della funzione motoria.

2 Allo stadio avanzato causa fluttuazioni motorie (fenomeni on/off, discinesie, distonia) altamente invalidanti e la capacità di immagazzinare dopamina è talmente ridotta da provocare una restrizione della finestra terapeutica della levodopa, il farmaco più efficace a oggi disponibile per il trattamento della malattia di Parkinson. Pertanto, non è più possibile prevedere la risposta clinica alla terapia orale con tale farmaco. Le fluttuazioni motorie compaiono in quasi metà dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson entro 5 anni dall inizio della terapia con levodopa [1]. I pazienti maggiormente colpiti sono caratterizzati da trattamenti con levodopa ad alti dosaggi iniziati in giovane età e lunga storia di malattia. In questo stadio le strategie terapeutiche generalmente utilizzate mirano a ottenere una stimolazione dopaminergica continua attraverso: - l aumento della dose e della frequenza delle dosi orali di levodopa; - l uso di formulazioni a lento rilascio di levodopa; - la co-somministrazione di altri agenti quali inibitori delle COMT, inibitori delle MAO-B, amantadina, agonisti dopaminergici, apomorfina sottocute o per infusione, in associazione o meno a levodopa. Nonostante l ottimizzazione della politerapia farmacologica, comunque, dopo un certo numero di anni non è possibile ottenere un controllo accettabile dei sintomi. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida delle principali società scientifiche come l'american Academy of Neurology, la Società Italiana di Neurologia, l' European Federation of Neurological Societies, il NICE, risultano antecedenti alla data di approvazione EMEA della rotigotina. Il farmaco viene considerato ancora in fase sperimentale pertanto non esistono livelli di raccomandazione specifici. Le linee guida Scottish Intercollegiale Guidelines Network, pubblicate a gennaio 2010, risultano essere le più aggiornate [2]. I gradi di raccomandazione, basati sulla forza dei livelli di evidenza, sono espressi in 4 categorie: A, B, C, D. Tuttavia tali livelli non riflettono l'importanza clinica della raccomandazione. Per il trattamento della fase iniziale e dei sintomi motori è raccomandato: 1) levodopa: in combinazione ad inibitori della dopa decarbossilasi (Grado di raccomandazione: A). Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace per minimizzare l'incidenza di eventi avversi. 2) Agonisti dopaminergici: sia nella formulazione orale che transdermica (grado di raccomandazione: A). Gli agonisti di tipo ergot (bromocriptina, pergolide e cabergolina) e di tipo non ergot (apomorfina, pramipexolo, ropinirolo, rotigotina) hanno un diverso profilo di tollerabilità e sicurezza che deve essere considerato nella scelta del farmaco. Gli agonisti di tipo ergot non dovrebbero essere utilizzati come prima linea in quanto associati a rischio di valvulopatia e di fibrosi pericardica, retroperitoneale e pleurica (Grado di raccomandazione: B). 3) Inibitori della monoaminoossidasi di tipo B: grado di raccomandazione A. 4) Anticolinergici: l'utilizzo in prima linea non è raccomandato (Grado di raccomandazione: B). 5) Amantadina: non ci sono sufficienti evidenze a supporto dell'utilizzo nei pazienti con malattia in fase iniziale. Circa il 40 % dei pazienti trattati con levodopa per 4-6 anni, manifestano complicanze motorie. I trattamenti raccomandati da utilizzarsi in aggiunta a levodopa per ridurre il rischio di complicanze motorie sono: 1) Inibitori della monoaminoossidasi di tipo B. Grado di raccomandazione A 2) Agonisti dopaminergici (sia nella formulazione orale che transdermica). Gli agonisti di tipo non-ergot (pramipexolo, ropinirolo, rotigotina) sono da preferirsi a quelli di tipo non ergot (bromocriptina, pergolide e cabergolina). Grado di raccomandazione A 3) Apomorfina con somministrazione sottocute intermittente (Grado di raccomandazione A). L'infusione deve essere riservata alle unità con sufficiente esperienza e personale (Grado di raccomandazione D). 4) Inibitori della catecol-o-metil transferasi (Grado di raccomandazione A). L'entacapone dovrebbe essere preferito al tolcapone (Parere di esperti) Trattamenti alternativi Altri agonisti dopaminergici di tipo non-ergot inseriti in PTORV: - Ropinirolo, pramipexolo, apomorfina Agonisti dopaminergici di tipo ergot: - inseriti in PTORV: bromocriptina, lisuride - non inseriti in PTORV: pergolide, diidroergocriptina, cabergolina

3 Dati di efficacia Trattamento della malattia in fase iniziale in monoterapia: L'efficacia del trattamento con rotigotina come monoterapia è stata valutata in due RCT di fase III [3,4]. Il primo RCT ha arruolato 277 pazienti, randomizzati a ricevere cerotti transdermici di rotigotina oppure placebo. La dose media di farmaco è stata di 5.7 mg/24h (DS:0.84) [4]. Nello studio sono stati inclusi pazienti con età>30 anni (età mediana 63 anni), diagnosi di PD da 5 anni o meno con almeno due sintomi cardine di malattia, capacità motoria con punteggio di almeno 10 (valutata con UPDRS* sezione III). Sono stati esclusi i pazienti: già in trattamento con agonisti della dopamina o con carbidopa/levodopa nei 28 giorni antecedenti l'inizio del trattamento, oppure trattati con carbidopa/levodopa per oltre 6 mesi dalla diagnosi, con parkinson atipico, sottoposti ad intervento chirurgico per PD, con disfunzioni epatiche, renali o cardiache clinicamente rilevanti, TIA, stroke, intolleranza ad ondasetron. Durante le prime 4 settimane di trattamento era consentito un aumento della dose fino a raggiungimento della dose ottimale, mantenuta per le 24 settimane successive. L'end-point primario, ovvero la percentuale di pazienti con una riduzione 20% nella scala UPDRS* (parte II + parte III), è stato raggiunto nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina vs. il 19% del gruppo placebo (p<0.001). Nel secondo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=118), rotigotina (n=245) oppure ropinirolo (n=228) [4]. Il 92% dei pazienti trattati con rotigotina ha ricevuto la dose massima consentita (8 mg/24 h), mentre nel gruppo ropinirolo il 26% (24mg/die; dose mediana 14.1 mg/die). La durata del trattamento è stata di 37 settimane, precisamente nel gruppo rotigotina le prime 4 settimane sono state utilizzate per individuare il dosaggio migliore seguite da 33 settimane di mantenimento con la dose stabilita, mentre nel gruppo ropinirolo sono state necessarie 13 settimane per titolare la dose, seguite da 24 di mantenimento. Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di rotigotina vs. placebo e la non-inferiorità vs. ropinirolo, in termini di risposta clinica al trattamento (definita come percentuale di pazienti con una riduzione 20% nella scala UPDRS* (parte II + parte III). Il trattamento sperimentale è risultato essere superiore rispetto al placebo, 52% vs. 30% del placebo (p<0.0001). Tuttavia non è stata dimostrata la non inferiorità rispetto al ropinirolo infatti, stabilito un margine di non inferiorità del 15%, la percentuale di risposta osservata nel gruppo ropinirolo è stata del 68% vs. 52% del gruppo rotigotina. Considerando la diversa durata della fase di mantenimento, che limita la possibilità di confronto fra i due trattamenti, è stata effettuata un'analisi post-hoc che ha confrontato l'efficacia della rotigotina alla dose < 8 mg/24h e del ropinirolo alla dose 12 mg/die per un periodo di 24 settimane durante la fase di mantenimento, ovvero dalla settimana 5 alla 29 per rotigotina e dalla 14 alla 38 per ropinirolo. Secondo gli autori in tale analisi i due trattamenti risulterebbero comparabili (dati non disponibili) [4]. Tuttavia l'analisi ha un valore prettamente esplorativo. La scientific discussion evidenzia che la % di risposta osservata nel gruppo trattato con ropinirolo risulta essere più alta rispetto alla risposta attesa, probabilmente perché il 26% dei pazienti ha utilizzato una dose di 24 mg/die più elevata rispetto alla dose riportata in letteratura (16mg/die) per il trattamento della malattia in fase iniziale [1]. L'efficacia a lungo termine di rotigotina è stata valutata mediante una fase estensiva, in aperto, dello studio SP512 e SP513. I risultati riportati nella scientific discussion come analisi combinata dei due studi, mostrano una % di risposta (riduzione 20% nella scala UPDRS parte II+III) a 12 mesi di 49% nei pazienti trattati con rotigotina (n=239), del 45% nel gruppo placebo (n=31) e del 67% nel gruppo ropinirolo (n=3). A 18 mesi, la risposta alla rotigotina è stata del 42% (n=99) [1]. Principali studi clinici per l'utilizzo in monoterapia Pazienti e Referenza Disegno e fase Misure di esito trattamento Jankovic J et al. Arch Neurology 2007;64: [3] 277 pz con PD idiopatica da meno di 5 anni: Rot: 2-6mg/24h (n=181). Durata media del trattamento: 172 RCT, doppio cieco, fase III, analisi ITT, random 2:1 End-point I: % di risposta (riduzione 20% nella scala UPDRS parte II+III) End-point II: miglioramento della Risultati principali di efficacia Differenza UPDRS fra braccio rotigotina vs placebo: Rot vs Plac: 48% vs. 19% (p<0.001). End-point II: Jadad score 3

4 Giladi N et al. Movement Disorder 2007; 22: [4] giorni. Plac: (n=96). Durata media del trattamento: 176 giorni. 561 pz con PD lieve-moderata: Rot: 2-8 mg/24h (n=215) Rop: mg tid (n=228) Plac: (n=118). Durata del trattamento: 37 settimane RCT, doppio cieco, double dummy, fase III, analisi ITT, random 2:2:1, studio di non inferiorità. Clinical Global Impression Scale (CGI) End-point I: % di risposta (riduzione 20% nella scala UPDRS parte II+III ). End-point II: non inferiorità vs. rop PD: morbo di Parkinson Rot: rotigotina Plac: placebo Rop: ropinirolo Rot vs Plac: 57% vs 30% (p<0.001) End-point I: Rot vs. Plac vs. Rop: 52% vs. 30% vs. 68% (p<0.0001). Non inferiorità vs. rop non dimostrata. *UPDRS: la Unified Parkinson Disease Rating Scale è una scala di valutazione composta da cinque parti. La prima misura l'attività psichica, il comportamento ed il tono dell'umore, la seconda le attività di vita quotidiana, la terza le capacità motorie, la quarta le complicanze della terapia. Una riduzione del punteggio UPDRS indica un miglioramento dei sintomi, mentre un aumento è indice di peggioramento. 5 Trattamento della malattia in fase avanzata in associazione a levodopa: L'efficacia della rotigotina in associazione a levodopa è stata valutata in due RCT di fase III [5,6]. Nel primo studio sono stati arruolati 351 pazienti già in trattamento con Levodopa e randomizzati a ricevere cerotti transdermici contenenti rotigotina 8 mg/24h (n=120), 12 mg/24h (n=111) oppure placebo (n=120) [5]. Durante le prime 5 settimane di trattamento era consentito un aumento della dose per raggiungere la dose ottimale mantenuta per le 24 settimane successive. I pazienti inclusi nello studio dovevano avere un'età >30 anni, diagnosi di PD da almeno tre anni con bradicinesia ed almeno un sintomo cardine, essere in trattamento con L-dopa (almeno 200mg/die), punteggio Hoen&Yahr compreso fra II e IV sia in "OFF" che "ON" (solo il 5% dei pazienti aveva punteggio IV). Inoltre dovevano avere un punteggio Mini Mental State Examination 25 ed una media di almeno 2.5 ore giornaliere in "OFF" valutato mediante self-reporting su un diario. L' end-point primario (riduzione 30% del numero di ore in stato "off") nei due bracci sperimentali, rispetto al placebo (34%), è stato del 57% nel gruppo trattato con 8 mg/24h (p<0.001) e del 55 % nel gruppo trattato con 12 mg/24h (p<0.001). La riduzione del tempo del fenomeno "OFF" rispetto al baseline, valutato come end-point co-primario, è stata di -2.7 ore nel gruppo trattato con 8 mg/24h, di ore nel gruppo trattato con 12 mg/24h e di 0.9 ore nel gruppo placebo. Secondo gli autori, sebbene sia stata osservata una maggiore riduzione nel gruppo trattato con rotigotina 8 mg/24h rispetto al gruppo trattato con 12 mg//24h, tale differenza non è risultata statisticamente significativa in un' analisi posthoc [5]. Il secondo studio ha arruolato 506 pazienti, con un'età >30 anni, diagnosi di PD da almeno tre anni con bradicinesia ed almeno un sintomo cardine, essere in trattamento con L-dopa (almeno 300mg/die), punteggio Hoen&Yahr II quando in "ON" e IV quando in "OFF" (il 22% dei pazienti aveva punteggio IV) [6]. Inoltre dovevano avere un punteggio Mini Mental State Examination 25 ed una media di almeno 2.5 ore giornaliere in "OFF" valutato mediante self-reporting su un diario. I pazienti, già in trattamento con levodopa, sono stati randomizzati a ricevere placebo, rotigotina oppure pramipexolo. La durata del trattamento è stata di 23 settimane, precisamente le prime 7 settimane sono state utilizzate per individuare il dosaggio migliore seguite da 16 settimane di mantenimento con la dose stabilita. Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di rotigotina vs. placebo e la non-inferiorità vs. pramipexolo, in termini di % di risposta al trattamento (riduzione 30% numero di ore in stato "off"). Rotigotina ha determinato una percentuale di risposta superiore rispetto al gruppo placebo: 60% vs 35% (differenza: 25%; p<0.001). Tuttavia non è stata dimostrata la non inferiorità rispetto al braccio trattato con pramipexolo infatti, stabilito un margine di non inferiorità del 15%, la differenza di risposta è risultata statisticamente non significativa. E' importante sottolineare che l'emea aveva espresso grande criticità sull'ampio margine di non inferiorità scelto, che nella peggiore delle ipotesi prevedeva l'accettazione della non inferiorità anche con una perdita di efficacia del 50% rispetto al premipexolo [7]. I risultati sono riportati anche in termini di variazione media delle ore giornaliere in stato "OFF" rispetto al baseline, come richiesto dall' ente regolatorio americano FDA, mostrando una non inferiorità rispetto al

5 pramipexolo. L' EMEA conclude che tali risultati appaiono controversi, tuttavia riconosce che l'efficacia del farmaco rispetto al placebo è clinicamente significativa [7]. Principali studi clinici per l'utilizzo in associazione a levodopa: Referenza Pazienti e trattamento Disegno e fase Misure di esito Risultati principali di efficacia Jadad score Le Witt P et al. Neurology 2007;68: [5] Rif. EPAR: SP pz. con PD in trattamento con Levodopa (almeno 200 mg/die) con inadeguato controllo dei sintomi: Rot: 8 mg/24h (n=120) Rot: 12 mg/24h (n=111) Plac: n=120. Durata del trattamento: 24 settimane con dose di mantenimento RCT, doppio cieco, fase III, random 1:1:1, analisi m- ITT (n=341) End-point I: % di risposta (riduzione 30% numero di ore in stato "off") dopo 24 settimane. % di risposta rot 8 mg vs. rot 12 mg vs. plac: 57% (p<0.001) vs 55% (p<0.001) vs 34%. 5 Poewe W et al. Lancet Neurol 2007;6: [6] Rif EPAR: SP pz. con PD in trattamento con Levodopa (almeno 300 mg/die) con inadeguato controllo dei sintomi: Rot (n=204): 4-16 mg/die (dose media: mg/24h). Pram: mg/die (dose media: 3.1 mg/die) (n=201). Plac: n=101 Durata del trattamento: 16 settimane con dose di mantenimento RCT, doppio cieco, double dummy, fase III, analisi ITT (n=501), random 2:2:1, studio di non inferiorità. End-point I: % di risposta (riduzione 30% numero di ore in stato "off") dopo 24 settimane. % di risposta rot vs. pram vs. plac: 60% (p<0.001) vs. 67% (p<0.001) vs. 35%. Non inferiorità vs. pram non dimostrata 5 PD: morbo di Parkinson Rot: rotigotina Plac: placebo Pram: pramipexolo *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza Principali eventi avversi osservati durante gli studi clinici, in monoterapia [1]: Eventi avversi osservati durante il trattamento Placebo (n=289) Rotigotina (n=649) Ropinirolo (n=228) Reazioni nel sito di applicazione 14% 37% 8% Fatica 7% 8% 6% Vertigini 11% 18% 17% nausea 15% 38% 36%

6 Vomito 2% 13% 11% Sonnolenza 16% 25% 29% Insonnia 5% 10% 6% Dispesia 1% 4% 6% Circa l'83 % dei pazienti nel braccio sperimentale ha riportato una ADR rispetto al 74% del gruppo placebo ed il 76% del gruppo ropinirolo. Ad eccezione delle reazioni nel sito di applicazione del cerotto, i principali eventi avversi sono stati osservati con una frequenza sovrapponibile fra il braccio rotigotina e ropinirolo [1]. Principli eventi avversi osservati durante gli studi clinici, in associazione a levodopa [7]: Eventi avversi osservati durante il trattamento Placebo (n=219) Rotigotina (n=434) Pramipexolo (n=202) Nausea e vomito 17.4% 22.6% 12.9% Nausea 15.5% 21.2% 12.9% Vomito 5.0% 7.1% 0.0% Reazioni nel sito di applicazione ed instillazione 11.9% 31.3% 8.4% Eritema + prurito+dermatite 8.3% 31.5% 7.5% Edema periferico 1.4% 7.8% 2.5% Cadute 11.0% 8.3% 2.5% Sonnolenza 18.7% 22.8% 11.9% Vertigini 12.8% 14.7% 10.9% Insonnia 5.0% 7.6% 4.5% Il tasso d'incidenza di eventi avversi riportati nel braccio placebo, rotigotina e pramipexolo, sono stati rispettivamente del 9%, 9% e 7.4%. Il 13% dei pazienti trattati con rotigotina ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi seri (vomito, nausea, reazioni nel sito di applicazione e instillazione) rispetto all' 8% del gruppo placebo [7]. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano e nell' osservatorio delle sperimentazioni AIFA non risultano studi clinici in corso con il farmaco rotigotina in pazienti con malattia di parkinson [8,9]. Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium raccomanda l'utilizzo di rotigotina sia in monoterapia [10] che in associazione a levodopa [11]. Il farmaco è risultato superiore a placebo ma inferiore rispetto ad un altro agonista non-ergolinico ad un costo inferiore rispetto ad altri agonisti non ergolinici. La possibilità della somministrazione transdermica rappresenta un' alternativa per i pazienti che non possono essere trattati con farmaci per via orale. ll report dello Scottish Medicines Consortium, per il trattamento in monoterapia, riporta un'analisi di costo-utilità modellata su di un periodo di un anno e sulla percentuale di pazienti che, nello studio di confronto, hanno risposto al trattamento con rotigotina o ropinirolo in monoterapia [10]. Sono stati inclusi come confronti indiretti anche la cabergolina e pramipexolo. E' stata considerata un' utilità incrementale di 0.1 per i pazienti responders valutata mediante scala analogica visiva EQ-5D durante lo studio clinico. Inoltre si è ipotizzato che gli eventi avversi comportino un aumento dei costi, ma non influiscano sugli indici della qualità di vita; non sono stati considerati i pazienti che hanno sospeso il trattamento. Sono stati considerati due scenari: nel primo sono state considerate le dosi medie utilizzate nello studio clinico, per la rotigotina 7.7 mg/die per il ropinirolo 14.1 mg/die. Nel secondo scenario sono state considerate le dosi medie che potrebbero riflettere la pratica clinica, ovvero 6 mg per la rotigotina e 9 mg per il ropinirolo. Per cabergolina e pramipexolo sono state considerate le dosi medie di 2.0 e 2.1 mg in entrambi gli scenari. L'analisi contiene alcune criticità, ad esempio la percentuale considerata di responders deriva soprattutto

7 dalla fase di titolazione dello studio piuttosto che dalla fase di mantenimento, inoltre non è stato considerato il costo più basso di ropinirolo per mg in caso di regimi ad alto dosaggio. Nonostante queste criticità la commissione dello SMC conclude che il rapporto costo-efficacia della rotigotina è accettabile. Relativamente all'utilizzo in associazione a levodopa, il report dello SMC contiene un'analisi di costo-utilità modellata su di un periodo di un anno e sulla percentuale di pazienti che, nello studio di confronto, hanno risposto al trattamento con rotigotina o pramipexolo [11]. Sono stati inclusi come confronti indiretti anche la cabergolina e ropinirolo. Si è ipotizzato che durante la fase di titolazione della dose i trattamenti non apportassero alcun beneficio. Il tasso di risposta completa considerato, ovvero del 59.7% per rotigotina e del 60.0% per pramipexolo, è relativo alla 24 settimana e si è assunto che si conservi fino alla 52. Ciò probabilmente è a discapito del pramipexolo che ha una fase di titolazione di 16 settimane rispetto alle 7 necessarie per gli altri trattamenti. E' stata considerata un' utilità incrementale di 0.1 per i pazienti responders valutata mediante scala analogica visiva EQ-5D durante lo studio clinico. Inoltre si è assunto che gli eventi avversi comportino un amento dei costi, ma non influiscano sugli indici della qualità di vita. I pazienti che hanno sospeso il trattamento non sono stati considerati. Per la rotigotina e pramipexolo sono stati considerati i dosaggi medi utilizzati nello studio clinico, mentre per il confronto indiretto con cabergolina e ropinirolo sono stati consultati degli esperti. I risultati del modello mostrano che pramipexolo è più costo-efficace rispetto a rotigotina. Dal confronto indiretto con cabergolina emerge che sebbene rotigotina sia più costosa, la minor incidenza di eventi avversi osservati con quest'ultima potrebbe renderla più conveniente rispetto alla cabergolina. Le differenze nei costi annui dei trattamenti sono comprese tra 400 e 800, mentre le differenze in QALYs risultano piccole. I risultati delle analisi presenti in entrambi i documenti di SMC, non sono comunque da considerarsi rappresentativi nella nostra realtà, a causa di forti discrepanze nei costi dei trattamenti tra l'italia e la Scozia. Ad esempio, il costo annuo in Scozia con rotigotina 6 mg/die è di 2.255, mentre in Italia di 1.544; costo annuo con ropinirolo 6 mg/die in Scozia è di 1.491, in Italia di 723; costo annuo con pramipexolo 2.5 mg/die in Scozia è di 2.810, in Italia di E' importante sottolineare che in Scozia è stato pattuito lo stesso prezzo per rotigotina nella formulazione da 6 mg e da 8 mg ( per confezione). In Italia le due confezioni hanno una differenza di prezzo di circa 30. Cambiando i dosaggi cambiano anche i risultati delle analisi. L'agenzia francese Has-France ha espresso parere positivo all'utilizzo di rotigotina sia in monoterapia [12] che in associazione a levodopa. Sebbene non apporti alcun miglioramento al servizio sanitario rispetto ai comparator (livello ASMR V*) è l'unico agonista non ergolinico somministrabile per via transdermica [13]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Referenza Metodologia / tipo di analisi Confronti Nazione/ Punto di vista Pazienti / time horizon Misura efficacia/ Misure di costo Risultati Criticità SMC [10] Costo utilità Somministrazione in monoterapia 1 scenario: Rotigotina 7.7 mg vs ropinirolo 14.1 mg 2 scenario: Rotigotina 6 mg vs ropinirolo 9 mg In entrambi gli scenari sono stati inclusi confronti indiretti con cabergolina Scozia/ SSN Pz. con morbo di Parkinson in fase iniziale Pazienti che hanno risposto alla terapia/ gestione eventi avversi, terapia farmacologica. Non vengono riportati i risultati quantitativi, il documento afferma però che l'icer sembra essere accettabile. Prezzi dei trattamenti alternativi molto diversi rispetto all'italia e quindi poca trasferibilità dei risultati

8 e pramipexolo SMC [11] Costo utilità Somministrazione in associazione con levodopa Rotigotina vs pramipexolo. Sono stati inclusi confronti indiretti con cabergolina e ropinirolo. Scozia/ SSN Pazienti che Pz. con hanno morbo di risposto alla Parkinson terapia dalla in fase 24 iniziale settimana/ Prezzi dei Differenza trattamenti di costi alternativi compresa molto fra diversi ; rispetto differenza all'italia e di QALYs quindi poca molto trasferibilità piccole. dei risultati Analisi economiche Non sono state trovate analisi farmaco-economiche pubblicate ad eccezione dei report di SMC. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Nello studio che ha confrontato l'efficacia della rotigotina verso ropinirolo in pazienti con malattia iniziale, oltre il 90% dei pazienti ha utilizzato la dose da 8 mg di rotigotina mentre la dose mediana di ropinirolo è stata di 14.1 mg. Se si considerano tali dosaggi, il costo annuo per paziente trattato con rotigotina 8 mg è di (prezzo al pubblico da listino) mentre per ropinirolo 14 mg/die di (prezzo al pubblico da listino). Nello studio di confronto fra rotigotina e pramipexolo, su pazienti con malattia avanzata, la dose di farmaco utilizzata è stata rispettivamente di mg/24h (corrispondente ad un cerotto da 6 mg) e di 3.1 mg/die. Ciò comporterebbe un costo annuo per paziente di (prezzo al pubblico da listino) con rotigotina 6 mg/24h e di (prezzo al pubblico da listino) con pramipexolo 3 mg/die. Costo del farmaco: Principio attivo Dosaggio (DDD) Costo all'ospedale per giorno di terapia Costo al pubblico per giorno di terapia Costo al pubblico per anno di terapia Rotigotina 2-16 mg/24 h (8 mg/24h) (2.60 ) (5.73 ) (2.093 ) Costo di altri agonisti dopaminergici non-ergot: Principio attivo Dosaggio (DDD) Costo all'ospedale per giorno di terapia Costo al pubblico per giorno di terapia Costo al pubblico per anno di terapia Ropinirolo 3-24 mg/die (6 mg) (0.90 ) (1.98 ) (723 ) Ropinirolo rilascio prolungato 2-24 mg/die (6 mg) (1.8 ) (2.97 ) (1.084 ) Pramipexolo mg/die (2.5 mg) (3.28 ) (5.43 ) (1.982 ) I dosaggi indicati si riferiscono alla dose minima-massima riportati in scheda tecnica. Prezzi da listino ditte (febbraio 2010) Bibliografia 1) EPAR_http:// (accesso del 18/01/10) 2) and pharmacological managment of Parkinson's disease (accesso del 18/01/10) 3) Jankovic J et al. Arch Neurology 2007;64:

9 4) Giladi N et al. Movement Disorder 2007; 22: ) Le Witt P et al. Neurology 2007;68: ) Poewe W et al. Lancet Neurol 2007;6: ) EPAR_http:// (accesso del 18/01/10) 8) (accesso del 03/03/10) 9) (accesso del 03/03/10) 10) (monoterapia) (accesso del 03/03/10) 11) (associazione con L-DOPA) (accesso del 03/03/10) 12) (monoterapia) (accesso del 03/03/10) 13) (associazione con L-DOPA) (accesso del 03/03/10) SINTESI Caratteristiche del prodotto Si tratta di un agonista della dopamina non ergolinico, da somministrarsi per via transdermica (1 cerotto ogni 24 ore) per il trattamento della malattia di Parkinson in fase iniziale come monoterapia o in combinazione con levodopa. Inquadramento della patologia La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa che porta alla perdita progressiva e irreversibile di neuroni dopaminergici con conseguente compromissione della funzione motoria. Le fluttuazioni motorie compaiono in quasi metà dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson entro 5 anni dall inizio della terapia con levodopa. I pazienti maggiormente colpiti sono caratterizzati da trattamenti con levodopa ad alti dosaggi iniziati in giovane età e lunga storia di malattia. Nonostante l ottimizzazione della politerapia farmacologica, comunque, dopo un certo numero di anni non è possibile ottenere un controllo accettabile dei sintomi. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida Scottish Intercollegiale Guidelines Network, pubblicate a gennaio 2010, risultano essere le più aggiornate. Per il trattamento della fase iniziale e dei sintomi motori è raccomandato: 1) levodopa: in combinazione ad inibitori della dopa decarbossilasi (Grado di raccomandazione: A). Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace per minimizzare l'incidenza di eventi avversi. 2) Agonisti dopaminergici: sia nella formulazione orale che transdermica (grado di raccomandazione: A). Gli agonisti di tipo ergot (bromocriptina, pergolide e cabergolina) e di tipo non ergot (apomorfina, pramipexolo, ropinirolo, rotigotina) hanno un diverso profilo di tollerabilità e sicurezza che deve essere considerato nella scelta del farmaco. Gli agonisti di tipo ergot non dovrebbero essere utilizzati come prima linea in quanto associati a rischio di valvulopatia e di fibrosi pericardica, retroperitoneale e pleurica (Grado di raccomandazione: B). 3) Inibitori della monoaminoossidasi di tipo B: grado di raccomandazione A. 4) Anticolinergici: l'utilizzo in prima linea non è raccomandato (Grado di raccomandazione: B). 5) Amantadina: non ci sono sufficienti evidenze a supporto dell'utilizzo nei pazienti con malattia in fase iniziale. I trattamenti raccomandati da utilizzarsi in aggiunta a levodopa per ridurre il rischio di complicanze motorie sono: 1) Inibitori della monoaminoossidasi di tipo B. Grado di raccomandazione A 2) Agonisti dopaminergici (sia nella formulazione orale che transdermica). Gli agonisti di tipo non-ergot (pramipexolo, ropinirolo, rotigotina) sono da preferirsi a quelli di tipo non ergot (bromocriptina, pergolide e cabergolina). Grado di raccomandazione A 3) Apomorfina con somministrazione sottocute intermittente (Grado di raccomandazione A). L'infusione deve essere riservata alle unità con sufficiente esperienza e personale (Grado di raccomandazione D). 4) Inibitori della catecol-o-metil transferasi (Grado di raccomandazione A). L'entacapone dovrebbe essere preferito al tolcapone (Parere di esperti) Trattamenti alternativi

10 Altri agonisti dopaminergici di tipo non-ergot inseriti in PTORV: - Ropinirolo, pramipexolo, apomorfina Agonisti dopaminergici di tipo ergot: - inseriti in PTORV: bromocriptina, lisuride - non inseriti in PTORV: pergolide, diidroergocriptina, cabergolina Dati di efficacia Trattamento della malattia in fase iniziale in monoterapia: L'efficacia del trattamento con rotigotina come monoterapia è stata valutata principalmente in 2 RCT di fase III. Il primo RCT ha arruolato 277 pazienti, randomizzati a ricevere cerotti transdermici di rotigotina 2 mg, 4 mg oppure 6 mg ogni 24 ore, oppure placebo (n=96). La dose media di farmaco è stata di 5.7 mg/24h (DS:0.84). L'end-point primario, ovvero la percentuale di pazienti con una riduzione 20% nella scala UPDRS* (parte II + parte III), è stato raggiunto nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina vs. il 19% del gruppo placebo (p<0.001). Nel secondo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=118), rotigotina da 2 a 8 mg ogni 24 ore (n=245) oppure ropinirolo partendo da una dose di 0.25 mg t.i.d. ad un massimo di 8 mg t.i.d. (n=228). Il 92% dei pazienti trattati con rotigotina ha ricevuto la dose massima consentita (8 mg/24 h), mentre nel gruppo ropinirolo il 26% (24mg/die; dose mediana 14.1 mg/die). Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di rotigotina vs. placebo e la non-inferiorità vs. ropinirolo, in termini di risposta clinica al trattamento (definita come percentuale di pazienti con una riduzione 20% nella scala UPDRS* (parte II + parte III). Il trattamento sperimentale è risultato essere superiore rispetto al placebo, 52% vs. 30% del placebo (p<0.0001). Tuttavia non è stata dimostrata la non inferiorità rispetto al ropinirolo. Trattamento della malattia in fase avanzata in associazione a levodopa: L'efficacia della rotigotina in associazione a levodopa è stata valutata in due RCT di fase III. Nel primo studio sono stati arruolati 351 pazienti già in trattamento con Levodopa (dose media 751 mg/die) e randomizzati a ricevere cerotti transdermici contenenti rotigotina 8 mg/24h (n=120), 12 mg/24h (n=111) oppure placebo (n=120). L' end-point primario (riduzione 30% del numero di ore in stato "off") nei due bracci sperimentali, rispetto al placebo (34%), è stato del 57% nel gruppo trattato con 8 mg/24h (p<0.001) e del 55 % nel gruppo trattato con 12 mg/24h (p<0.001). La riduzione del tempo del fenomeno "OFF" rispetto al baseline, valutato come end-point co-primario, è stata di -2.7 ore nel gruppo trattato con 8 mg/24h, di -2.1 ore nel gruppo trattato con 12 mg/24h e di 0.9 ore nel gruppo placebo. ll secondo studio ha arruolato 506 pazienti già in trattamento con levodopa, randomizzati a ricevere placebo, rotigotina (dose media mg/24h) oppure pramipexolo (dose media: 3.1 mg/die). Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di rotigotina vs. placebo e la non-inferiorità vs. pramipexolo, in termini di % di risposta al trattamento (riduzione 30% numero di ore in stato "off"). Rotigotina ha determinato una percentuale di risposta superiore rispetto al gruppo placebo: 60% vs 35% (differenza: 25%; p<0.001). Tuttavia non è stata dimostrata la non inferiorità rispetto al braccio trattato con pramipexolo. E' importante sottolineare che l'emea aveva espresso grande criticità sull'ampio margine di non inferiorità scelto, che nella peggiore delle ipotesi prevedeva l'accettazione della non inferiorità anche con una perdita di efficacia del 50% rispetto al premipexolo. Dati di sicurezza Utilizzo in monoterapia: Circa l'83 % dei pazienti nel braccio sperimentale ha riportato una ADR rispetto al 74% del gruppo placebo ed il 76% del gruppo ropinirolo. Ad eccezione delle reazioni nel sito di applicazione del cerotto, i principali eventi avversi sono stati osservati con una frequenza sovrapponibile fra il braccio rotigotina e ropinirolo. Utilizzo in associazione a L-DOPA: Il tasso d'incidenza di eventi avversi riportati nel braccio placebo, rotigotina e pramipexolo, sono stati rispettivamente del 9%, 9% e 7.4%. Il 13% dei pazienti trattati con rotigotina ha sospeso il trattamento

11 a causa di eventi avversi seri (vomito, nausea, reazioni nel sito di applicazione e instillazione) rispetto all' 8% del gruppo placebo. Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium raccomanda l'utilizzo di rotigotina sia in monoterapia che in associazione a levodopa. Il farmaco è risultato superiore a placebo ma inferiore rispetto ad un altro agonista non-ergolinico ad un costo inferiore rispetto ad altri agonisti non ergolinici. La possibilità della somministrazione transdermica rappresenta un' alternativa per i pazienti che non possono essere trattati con farmaci per via orale. I risultati delle analisi presenti nei report di SMC, non sono comunque da considerarsi rappresentativi nella nostra realtà, a causa di forti discrepanze nei costi dei trattamenti tra l'italia e la Scozia. L'agenzia francese Has-France ha espresso parere positivo all'utilizzo di rotigotina sia in monoterapia che in associazione a levodopa. Sebbene non apporti alcun miglioramento al servizio sanitario rispetto ai comparator (livello ASMR V) è l'unico agonista non ergolinico somministrabile per via transdermica. Analisi economiche Non sono state trovate analisi farmaco-economiche pubblicate ad eccezione dei report di SMC. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Nello studio che ha confrontato l'efficacia della rotigotina verso ropinirolo in pazienti con malattia iniziale, oltre il 90% dei pazienti ha utilizzato la dose da 8 mg di rotigotina mentre la dose mediana di ropinirolo è stata di 14.1 mg. Se si considerano tali dosaggi, il costo annuo per paziente trattato con rotigotina 8 mg è di (prezzo al pubblico da listino) mentre per ropinirolo 14 mg/die di (prezzo al pubblico da listino). Nello studio di confronto fra rotigotina e pramipexolo, su pazienti con malattia avanzata in associazione a levodopa, la dose di farmaco utilizzata è stata rispettivamente di mg/24h (corrispondente ad un cerotto da 6 mg) e di 3.1 mg/die. Ciò comporterebbe un costo annuo per paziente di (prezzo al pubblico da listino) con rotigotina 6 mg/24h e di (prezzo al pubblico da listino) con pramipexolo 3 mg/die.