Simulazione dello Sviluppo di una Rete di Neuroni Regolato da Processi Bioelettrochimici Dipendenti dall Attività Elettrica

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1 Università degli Studi di Genova Facoltà di Ingegneria D.I.B.E. Simulazione dello Sviluppo di una Rete di Neuroni Regolato da Processi Bioelettrochimici Dipendenti dall Attività Elettrica Relatore: Correlatore: Chiar.mo Prof. Massimo Grattarola Dott. Ing. Marco Bove Allievo: Michele Giugliano

2 Ad Arcangelo e Teresa..le persone più importanti della mia vita Be careful be cautious but be adventurous cause it pays off!

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4 Indice Introduzione Capitolo 1: Meccanismi di Trasporto Attraverso una Membrana Biologica 1.1 Elettrochimica delle Membrane Biologiche 1.2 Energia Libera di Gibbs 1.3 Potenziale Elettrochimico di una Sostanza 1.4 Modello Circuitale Equivalente di Membrana 1.5 Equazione del Potenziale Elettrico di Membrana 1.6 Dinamica delle Conduttanze di Membrana e Modello di Hodgkin- Huxley 1.7 Descrizione Discreta di un Canale Ionico 1.8 Cinetica Stocastica 1.9 Tempo di Vita di uno Stato 1.10 Variabile di Attivazione del Gate 1.11 Canale Ionico Multi-Stato DIBE - Università degli Studi di Genova a

5 1.12 Confronto con il Modello Deterministico 1.13 Convergenza in Probabilità 1.14 Rumore di Membrana e Attività Spontanea 1.15 Algoritmi di Simulazione al Calcolatore della Cinetica Stocastica 1.16 Analogia con l Equazione di Langevin 1.17 Formula di Kramers Capitolo 2: Modello di Neurone Integra-e-Spara 2.1 Riduzione della Complessità 2.2 Analisi del Modello Biofisico Deterministico 2.3 Analisi nel Piano delle Conduttanze Massime di Membrana 2.4 Derivazione del Modello Integra-e-Spara 2.5 Introduzione delle Non-Linearità 2.6 Analisi del Modello Integra-e-Spara 2.7 Stimolazione Tempo-Variante 2.8 Modello Integra-e-Spara Stocastico 2.9 Formula di Kramers e Attività Spontanea 2.10 Previsione dell Intervallo inter-spike Capitolo 3: Processi Dipendenti dall Attività Elettrica: la Sintesi Proteica 3.1 Espressione Proteica e Conduttanze di Membrana 3.2 La Dinamica del Calcio Intracellulare 3.3 Introduzione della Regolazione Dinamica 3.4 Proprietà del Modello Regolato 3.5 Analisi della Regolazione Dinamica 3.6 Robustezza del Modello Regolato Dinamicamente DIBE - Università degli Studi di Genova b

6 3.7 Dinamica del Calcio Approssimata 3.8 Introduzione della Regolazione Dinamica nel Modello Integra-e-Spara 3.9 Attività Elettrica Strutturata e Robustezza Capitolo 4: Modello Matematico di una Rete di Neuroni 4.1 La Sinapsi 4.2 Cinetica Stocastica per una Sinapsi Chimica 4.3 Dinamica Deterministica per la Sinapsi Chimica 4.4 Il Fenomeno della Sincronizzazione dell Attività 4.5 Simulazione di Reti Estese 4.6 Sintesi Proteica e Sinapsi Eccitatoria 4.7 Sintesi Proteica nel Modello Integra-e-Spara 4.8 Integratore o Rilevatore di Coincidenze? Capitolo 5: Crescita Cellulare e Auto-organizzazione 5.1 Sviluppo del Sistema Nervoso 5.2 Il Modello di Crescita 5.3 Evoluzione dell Efficacia Sinaptica 5.4 Simulazione del Modello di Crescita 5.5 Risultati delle Simulazioni 5.6 Auto-organizzazione della Topologia Conclusioni e Prospettive Future Appendice A DIBE - Università degli Studi di Genova c

7 Appendice B Riferimenti Bibliografici DIBE - Università degli Studi di Genova d

8 I miei ringraziamenti vanno al Prof. Massimo Grattarola, per avermi dato la possibilità di approfondire questi argomenti, tracciando la strada e permettendomi di trovarla anche dentro di me. Senza la sua guida avrei sicuramente smarrito la rotta, perdendomi nei miei slanci meno intelligenti. Al Dott. Marco Bove, il cui inestinguibile entusiasmo e la brillante curiosità sono state per me vero motivo di crescita. Quelle conversazioni..improvvise,..sincopate.. e così emozionanti hanno arricchito e stimolato la mia mente. alla mia famiglia, perché ha creduto nei miei interessi e mi ha consentito di svilupparli, sopportando il mio freddo nervosismo per trasformarlo in meraviglioso affetto. al Prof. Mauro Parodi, Ing. Martinoia, Walter, e ancora Ivano, Roberto, Davide, Marco, Simona, Fabia, e..in particolare a Laura.. piacevolissima compagna di..nuotata! In questi mesi moltissime altre persone mi hanno dato conforto e aiuto, anche solo regalandomi un sorriso in una giornata di pioggia: se ho

9 dimenticato di citare qualche nome, la colpa è della mia testa.. non del mio cuore.

10 Introduzione Lo studio della dinamica di una rete di neuroni è un problema fondamentale di ricerca nelle neuroscienze. Questa disciplina di recente definizione, tende ad unire aree scientifiche dalle tradizioni assai differenti, come la neurofisiologia e la neuroanatomia, la biochimica e la genetica, la psicologia cognitiva, l intelligenza artificiale e la teoria formale delle reti neurali, nel tentativo di elaborare una rappresentazione completa e soddisfacente della fisiologia del sistema nervoso di un essere vivente, di modificare situazioni patologiche oltreché di progettare sistemi artificiali forniti di comportamenti ispirati dalla neurobiologia. Figura I.1: Confronto fra le dimensioni di un neurone piramidale e un microelettrodo, per misurazioni elettrofisiologiche. DIBE Università degli Studi di Genova i

11 Lo scopo di questa tesi è stato quello di indagare le proprietà di autoorganizzazione e di differenziamento funzionale del sistema nervoso di un essere vivente, tipiche dell embriogenesi. Attraverso la semplificazione della descrizione matematica di alcuni fenomeni bioelettrochimici dipendenti dall attività elettrica, quali la sintesi proteica, l elongazione neuritica e la sinaptogenesi, sono stati ridotti drasticamente i tempi richiesti per la simulazione al calcolatore della dinamica di una rete di neuroni in fase di organizzazione, con la prospettiva di mantenere un elevata corrispondenza e consistenza con i risultati sperimentali. Con il progredire delle tecniche di misura elettrofisiologica (Neher et al., 83) e con le recenti scoperte sull elaborazione dell informazione per alcune modalità sensoriali (Hubel, 89), si stanno delineando sempre più chiaramente i contorni di una caratterizzazione delle proprietà di autoorganizzazione delle popolazioni di neuroni, e delle basi cellulari di forme elementari di comportamento, quali la generazione di attività ritmica per il controllo motorio, e semplici forme di apprendimento. Gli aspetti formali di questi studi hanno contribuito a delineare una nuova area di ricerca identificata come neuroscienza computazionale, il cui scopo è quello di riconoscere, attraverso la modellistica matematica e la simulazione al calcolatore del sistema nervoso, il contenuto di informazione dei segnali biologici a differenti livelli. Il comportamento estremamente ricco e complesso manifestato dalle cellule nervose reali, rende molto complessa la formulazione di descrizioni dettagliate e precise del funzionamento anche di un singolo neurone, e in questi ultimi anni vari modelli sono stati sviluppati, dei quali un ampia classe gode delle stesse caratteristiche qualitative. Esistono due approcci per lo studio dei fenomeni dell eccitabilità e dell elaborazione neuronale dell informazione afferente: il primo descrive con precisione i fenomeni di trasporto ionico attraverso una membrana biologica, mentre il secondo individua relazioni fra ingresso e uscita, per un insieme arbitrario di grandezze misurabili. Con riferimento al primo dei due, la maggior parte dei DIBE Università degli Studi di Genova ii

12 modelli descritti in letteratura (Morris et al., 81; Chay, 90; Buchholtz et al., 92) mantiene lo stesso formalismo originalmente proposto da Hodgkin e Huxley (Hodgkin et al., 52), premi Nobel per la fisiologia negli anni '50: il repertorio comune a molti fenomeni eccitabili o oscillatori viene brillantemente descritto dall ipotesi di una dipendenza non lineare delle caratteristiche di permeabilità ionica di membrana, dal potenziale elettrico ai capi della stessa (si veda il primo capitolo). Esistono naturalmente moltissimi livelli intermedi di descrizione: quando lo scopo è ottenere una più approfondita comprensione delle strategie usate dal sistema nervoso per elaborare l informazione afferente ed efferente, la scelta del modello è fortemente condizionata dalla disponibilità di dati sperimentali neurobiologici, dal momento che non tutte le caratteristiche e le grandezze fisiche di interesse sono direttamente accessibili macroscopicamente. In questa tesi sono state ignorate le fenomenologie spazio-varianti e la propagazione dei segnali nervosi e i meccanismi di trasduzione, elaborazione e trasmissione dell informazione associata ai segnali biologici sono stati riguardati come fenomeni puntuali e localizzati. Nel primo capitolo, è stata approfondita la natura stocastica e discreta dei processi che governano il trasporto ionico, la generazione e la propagazione del segnale nervoso (DeFelice et al., 83). La ricchezza di questa descrizione consente di giustificare in modo molto semplice alcune proprietà e fenomenologie di ordine superiore, quale l attività elettrica spontanea (DeFelice et al., 93; Chow et al., 96). Tale caratteristica emerge naturalmente dalla dinamica collettiva e dalle fluttuazioni spontanee dello stato conformazionale dei canali ionici, e se in un sistema sensoriale quasi certamente potrebbe risultare dannosa, il suo ruolo in altre parti di un sistema nervoso preposte alla pianificazione, alla coordinazione e al controllo motorio potrebbe addirittura essere indispensabile, in vista di una inibizione di comportamenti riflessi non appropriati o la generazione di risposte di tipo completamente nuovo. DIBE Università degli Studi di Genova iii

13 Nel secondo capitolo è stata esaminata una procedura matematica formalmente giustificata, di riduzione dei modelli biofisici verso un modello semplificato noto in letteratura come modello integra-e-spara (Destexhe, '97; Amit et al., '96; Hopfield et al., '95; Abbott et al., '90). Questo procedimento ha permesso di mantenere una stretta correlazione con i parametri e con i comportamenti previsti dalle descrizioni più dettagliate, guadagnando diversi ordini di grandezza relativamente ai tempi richiesti per la simulazione al calcolatore, specie nel caso di reti estese e densamente interconnesse. La stessa attività spontanea è stata recuperata in questa descrizione ridotta, insieme agli strumenti di analisi sviluppati per i modelli completi, e nella maggior parte dei casi si è potuto giungere alla derivazione di risultati significativi in forma chiusa. Esiste però, una vasta evidenza sperimentale che l interpretazione comune a questi modelli matematici sia imprecisa, quando si consideri una scala temporale caratteristica dei processi metabolici, quali l espressione genetica e la sintesi proteica (Abbott et al., 93). I neuroni biologici mantengono le proprie caratteristiche elettriche in una varietà di condizioni diverse, nonostante la crescita cellulare, la rimozione proteica dei canali di membrana e la variabilità della composizione ionica extracellulare. Pertanto sembra pertinente l estensione dei modelli di membrana eccitabile verso una comprensione più dettagliata dei processi metabolici che caratterizzano l evoluzione di una singola cellula nervosa. Dai punti di vista embriogenetico e ontogenetico, la sintesi proteica e quindi il meccanismo di controllo della distribuzione dei recettori di membrana e dei canali ionici, deve per esempio garantire una stazionarietà di comportamento, in condizioni di grande variabilità. Queste proprietà sono state analizzate e trasposte nel modello ridotto, completando la sua descrizione con le stesse equazioni approssimate, descriventi i fenomeni di sintesi proteica. Nel quarto e nel quinto capitolo vengono poste le basi per lo sviluppo di simulazioni di reti estese, e di modelli complessi di descrizione della connettività tempo-variante delle stesse. La maggior parte delle cellule DIBE Università degli Studi di Genova iv

14 nervose di un essere vivente si organizza in reti neuronali funzionalizzate nel corso dell embriogenesi. Fra gli innumerevoli fattori che influenzano la struttura definitiva, è ormai chiaro che l attività elettrica gioca un ruolo predominante (Nelson et al., 89; Fields et al., 92). Molti meccanismi che determinano la connettività sinaptica, come la crescita neuritica, il comportamento del cono di crescita (struttura progenitrice delle sinapsi), la morte cellulare, la sinaptogenesi e le variazioni dell efficacia sinaptica sono processi modulati dall attività elettrica. Questa per esempio, è in grado di arrestare la crescita delle arborizzazioni neuritiche, e di generare delle retrazioni o delle alterazioni morfologiche nel cono di crescita (Fields et al., 92; van Ooyen et al., 94). Il risultato di questi processi è una reciproca influenza fra lo sviluppo della struttura, della funzione e della connettività e l attività della rete stessa, caratteristica dei sistemi auto-organizzanti. La particolare forma delle equazioni che descrivono il modello integra-e-spara consente l impiego dello stesso schema di connettività utilizzato nei modelli complessi, garantendo l ottimizzazione delle procedure di simulazione e rendendo possibile lo studio di reti dinamiche auto-organizzanti. In tale prospettiva, appare delinearsi più chiaramente l idea che in condizioni diverse, una cellula nervosa possa modificare le proprie caratteristiche intrinseche, al fine di mantenere un particolare programma di attività elettrica. Sperimentalmente, è stata data dimostrazione di una quantità di meccanismi dipendenti dall attività elettrica, quali plasticità sinaptica (Nelson et al., 89), meccanismi dipendenti dalla concentrazione di calcio intracellulare (Fields et al., 92; van Ooyen, 94), l attivazione neuronale di geni regolatori, variazioni strutturali (Turrigiano et al., 95) e reattività ai fattori neurotrofici durante la sinaptogenesi (Barinaga, 95), e la simulazione di questi processi al calcolatore, permette di giungere ad una comprensione più profonda delle relazioni e dipendenze causali fra le varie grandezze elettriche e biochimiche. DIBE Università degli Studi di Genova v

15 Capitolo 1 Meccanismi di Trasporto Attraverso una Membrana Biologica 1.1 Elettrochimica delle Membrane Biologiche Come ogni altra cellula di un organismo vivente, un neurone è dotato di una membrana plasmatica. Negli anni 70, fu avanzata l ipotesi che i due strati costituenti tale membrana fossero formati dalla giustapposizione di molecole fosfolipidiche orientate in senso opposto. E infatti proprietà di tali sostanze assumere in soluzione acquosa, un organizzazione tridimensionale di questo tipo, in virtù delle caratteristiche idrofobiche e idrofiliche delle code lipidiche e delle teste fosforilate, rispettivamente, che le compongono. Di notevole rilevanza, è la capacità di questa struttura di ostacolare il passaggio di sostanze elettricamente cariche. Mentre i dipoli di acqua, dotati di piccole dimensioni e privi di carica elettrica netta, possono attraversare DIBE Università degli Studi di Genova 1

16 facilmente tale barriera, così non avviene per i sali e per i composti insolubili in acqua. Se da un lato l insorgenza di questa proprietà garantisce la segregazione spaziale del citoplasma della cellula dall ambiente esterno, dall altro richiede opportuni meccanismi funzionali per il trasporto dei vari tipi di ioni e molecole, indispensabili per il metabolismo cellulare. In generale, questi meccanismi possono essere classificati in due famiglie: meccanismi di trasporto attivo e passivo. Nei primi è indispensabile la presenza di reazioni chimiche esoergoniche, ovvero è necessaria una spesa energetica per mantenere un flusso di materia da un estremità all altra della membrana. Al contrario, il trasporto passivo non richiede spesa energetica alcuna, e lo scambio avviene in virtù di gradienti elettrochimici indotti dalla particolare composizione chimica del citoplasma e del fluido intercellulare. L instaurarsi di una differenza di potenziale elettrico fra l interno e l esterno della membrana, così importante per la trasduzione, l elaborazione e la trasmissione dell informazione nervosa, è riconducibile proprio ai sistemi di trasporto. E importante allora caratterizzare quantitativamente la dinamica del potenziale elettrico, attraverso lo studio delle caratteristiche di permeabilità della membrana e dei gradienti di concentrazione degli ioni, unici portatori di carica elettrica in ambiente liquido. 1.2 Energia Libera di Gibbs Per studiare più in dettaglio gli scambi ionici che avvengono attraverso una membrana biologica, è necessario fare alcune semplificazioni e assunzioni. E possibile riguardare la soluzione interna alla membrana plasmatica come un sistema termodinamico aperto, ossia una parte di spazio soggetta a scambi di energia e materia con l ambiente circostante. In prima approssimazione, l'interno e l'esterno della membrana cellulare sono assimilabili a due compartimenti semi-infiniti, costituiti da soluzioni ioniche DIBE Università degli Studi di Genova 2

17 variamente concentrate. Si definisce energia libera di Gibbs la seguente funzione di stato per tale sistema: (1.1) G = Etot + p V T S dove E tot è l energia totale (inclusa l energia interna U e tutti i termini energetici di tipo macroscopico), p è la pressione del soluto nella soluzione, V è il volume totale disponibile, T è la temperatura assoluta e S l entropia. Attraverso il primo e il secondo principio della termodinamica, può essere dimostrato che una variazione isoterma e isobara di G, equivale ad uno scambio energetico di tipo lavoro, a meno di una generazione di entropia δs gen (eq. 1.2). (1.2) ( dg) Tp, = dle+ T δsgen δsgen 0 Se il soluto esercita un lavoro positivo sull ambiente esterno, secondo la convenzione classica, l energia libera di Gibbs decresce, mentre aumenta in conseguenza di una somministrazione energetica dall esterno sul sistema (metabolismo cellulare). Tale grandezza rappresenta quindi la potenzialità del sistema a compiere lavoro, benché data la inevitabile generazione entropica delle trasformazioni reali, una sua variazione è sempre maggiore della quantità di lavoro effettivamente compiuto. 1.3 Potenziale Elettrochimico di una Sostanza Un tipico esempio di scambio energetico di tipo lavoro dl e è il lavoro speso per spostare una mole di uno ione generico, attraverso la membrana. Un fenomeno di questo tipo richiede l instaurarsi di una driving-force, ossia un campo di forze agente sulle molecole, in generale dotate di carica elettrica. Si definisce ψ il potenziale elettrico in un punto e µ h il potenziale chimico DIBE Università degli Studi di Genova 3

18 per la specie chimica h-esima nello stesso punto. Intendendo con de, la carica infinitesima associata ad una quantità di moli infinitesima dn h della sostanza di tipo h-esimo, il lavoro dl e assume la forma indicata dall equazione 1.3: (1.3) dl = ψ de + µ dn e h h h Questa espressione può ovviamente essere riscritta (eq. 1.5), ricordando che se z h è la valenza chimica della specie h-esima, allora la carica elementare associata ad una quantità dn h di sostanza è proporzionale a dn h e a z h. In totale vale che: (1.4) de = z h F dn h, dove F è la costante di Faraday h dl = µ + z F dn (1.5) ( ψ) e h h h h Sostituendo l equazione 1.5 nella 1.2, risulta che una variazione di G = G(T, p, n 1, n 2,...) è pari a dg = S dt + V dp µ + z F dn (1.6) ( ψ) h h h h ovvero risulta, per il teorema di derivazione delle funzioni composte, che la componente del gradiente di G, relativa a n h, fissate temperatura assoluta, entropia, pressione e concentrazione di ogni altra n k con k h, è il coefficiente che moltiplica dn h nella 1.6. Formalmente, si può allora definire: (1.7) G = µ µ = µ + z F ψ n h h h h h TSpn,,, k DIBE Università degli Studi di Genova 4

19 Questa quantità prende il nome di energia libera molare parziale o potenziale elettrochimico, e rappresenta la variazione dell energia libera del sistema, a seguito dello scambio di una mole di sostanza di tipo h-esimo, quando T, S, p e la composizione di ogni altra sostanza sono fissate. Sarà chiaro inoltre che un gradiente dµ h fra due punti qualsiasi dello spazio, induce un flusso netto della sostanza h-esima, dal momento che a parità di ogni altra quantità del sistema, G non può che variare a spese di uno scambio di materia, cioè una variazione dn h. Allora l energia libera molare è il descrittore termodinamico a cui riferire i fenomeni di diffusione in soluzione, sia nel caso di composti elettroneutri, sia nel caso di cationi e anioni. Esplicitando le dipendenze funzionali di tale grandezza, in un sistema ideale infinitamente diluito, la variazione di energia libera molare parziale può pure essere espressa come (1.8) µ ψ ( ln ) d = z F d + R T d c c = h h h h n h V dove c h è per definizione, la concentrazione molare della specie ionica h- esima, R è la costante dei gas perfetti e T la temperatura assoluta. Un tale gradiente elettrochimico induce quindi un campo di forze conservativo che per mole di sostanza h-esima assume, nel caso monodimensionale, la forma dell equazione 1.9. (1.9) f x h = µ x DIBE Università degli Studi di Genova 5

20 1.4 Modello Circuitale Equivalente di Membrana Numerosi studiosi di biofisica delle membrane cellulari, fra cui i premi Nobel Hodgkin e Huxley, hanno basato la formulazione dei modelli di descrizione del potenziale elettrico di membrana, essenzialmente sull assunzione che i processi di permeazione ionica possano essere approssimati da fenomeni di tipo continuo e deterministico (Hodgkin et al., 52). In altri termini, se consideriamo un problema monodimensionale di attraversamento di una membrana di spessore x in una direzione, e di estensione infinita in tutte le altre direzioni, possiamo assumere che le proprietà di permeabilità ionica siano uniformemente distribuite su tutta la superficie, e definire il flusso molare monodimensionale per unità di superficie, nel modo seguente: (1.10) J 1 = c w da A h h h A Nella definizione 1.10, la doppia integrazione è estesa ad una generica superficie di area A. Se la superficie è sufficientemente piccola, tale da poter considerare la velocità di attraversamento w h di uno ione uniforme in ogni punto, si può scrivere la seguente equazione: (1.11) J 1 A c w A = c w w µ x h h h h h h h dove si è assunta l esistenza di attriti viscosi, nell esprimere la velocità di uno ione generico w h proporzionale all intensità del campo di forze e quindi al gradiente di potenziale, in condizioni isotermobariche. Le condizioni necessarie per il trasporto di massa attraverso una membrana quindi, sono una differenza di potenziale elettrico dψ e/o una differenza di concentrazione di una stessa specie ionica, ai capi opposti della membrana. DIBE Università degli Studi di Genova 6

21 Sotto l ipotesi che le proprietà di permeabilità della membrana plasmatica siano uniformi, possiamo integrare ai capi della membrana l equazione 1.12, che rappresenta il flusso ionico totale, ottenendo l equazione d dx R T c z F (1.12) Jh = uh ch ( ln h + h ψ) h h (1.13) h z h F J = h h x 0 dx u c z F h h h ( ) 2 1 R T c ln z F c h IN h EXT h ψ Nell ultima equazione, si è indicata con u h la mobilità della specie chimica h-esima attraverso un punto generico della membrana. L equazione 1.13 identifica un circuito elettrico equivalente, dal momento che formalmente, essa può essere riguardata come la condizione di solenoidalità dei flussi di densità di corrente di conduzione, attraverso la membrana. In altri termini, essa corrisponde all equazione di Kirchoff ad un nodo di un circuito, nella topologia indicata in figura 1.1. ψ IN EXT Fig. 1.1: Trasporto ionico e circuito elettrico equivalente. DIBE Università degli Studi di Genova 7

22 I generatori indipendenti di tensione rappresentano il potenziale di equilibrio di Nernst, ossia il termine R T c ln EXT coincidente con quel valore di z F c h ψ per il quale non si ha alcun flusso netto della specie ionica h-esima. Le conduttanze (per unità di superficie) di valore pari a x 0 dx ( ) u c z F h h h 2 1 h IN h per ogni h, poste in serie a ciascun generatore di tensione, dipendono in prima approssimazione dal termine di mobilità u h attraverso la membrana, per ciascuno ione. Se da un lato l approccio modellistico elettrico ha il pregio di rappresentare in modo immediato i contributi al potenziale di membrana dovuti alle singole specie ioniche, dall altro deve essere adoperata molta cautela nell interpretazione di alcuni risultati. A rigore infatti i formalismi elettrotecnici e le equazioni fondamentali di Kirchoff non fanno alcuna distinzione fra le diverse specie ioniche. Queste leggi non discriminano fra un elettrone trasportato da uno ione Cl - e un elettrone trasportato da HCO 3 -, come pure non possono distinguere fra la corrente elettrica dovuta ad un flusso di un anione monovalente in una direzione o la corrente dovuta ad un flusso di un catione monovalente nella direzione opposta (Schultz). Riassumendo, il circuito equivalente schematizzato in figura 1.1, rappresenta l equivalente di un patch di membrana di estensione A, dotata di proprietà di permeabilità spazialmente uniformi, che separa compartimenti semi-infiniti in cui le concentrazioni molari delle specie ioniche sono c h IN e c h EXT, per ogni h-specie. Molto interessante è la forma matematica di queste correnti ioniche: queste sono ohmiche, ovvero proporzionali alla differenza di potenziale, attraverso un termine di conducibilità elettrica equivalente. Questa descrizione costituisce un approssimazione particolarmente accurata, quando la concentrazione degli ioni in soluzione non sia troppo elevata. due DIBE Università degli Studi di Genova 8

23 Dal punto di vista sperimentale comunque, anche nel caso di una membrana completamente impermeabile al passaggio di ioni può essere rilevata una corrente elettrica, a seguito di una variazione del potenziale elettrico. L effetto di una variazione della carica, accumulata ai capi della membrana, è quello di generare una corrente di spostamento, dovuta essenzialmente alle caratteristiche strutturali del doppio strato lipidico. La regione idrofoba, come già osservato, può essere pensata con ottima approssimazione come un dielettrico ideale, interposto a due strati conduttori. Sotto l ipotesi di sovrapposizione lineare di tale corrente di spostamento, alle correnti ioniche ohmiche definite prima, la distribuzione di carica elettrica è la medesima che si instaura sulle armature di un condensatore posto in parallelo al circuito elettrico precedente (figura 1.2). ψ IN EXT Fig. 1.2: Modello circuitale equivalente completo di effetti capacitivi. 1.5 Equazione del Potenziale Elettrico di Membrana Sono state chiarite le modalità con le quali è possibile un flusso di corrente ionica attraverso una membrana, quando esistano condizioni di permeabilità DIBE Università degli Studi di Genova 9

24 per quella specie ionica. E allora possibile analizzare la dinamica temporale e spaziale del potenziale elettrico ai capi della membrana plasmatica di una cellula nervosa e studiarne le proprietà di eccitabilità. Consideriamo ancora l equazione Questa equazione può essere completata dal principio di conservazione della carica elettrica, partendo dalle equazioni fondamentali dell elettromagnetismo. Si scriva la prima equazione di Maxwell: E (1.14) H= J+ ε t Al primo membro compare il rotore di H, vettore campo magnetico, mentre al secondo membro, J rappresenta il vettore densità di corrente di conduzione, E il vettore campo elettrico e ε la permettività elettrica del mezzo. Per le proprietà dell operatore rotore, applicando la divergenza ad ambo i membri si ottiene la seguente: E 0 = = J+ ε t (1.15) ( H) Infine per il teorema di Gauss in forma locale, E = ρ, con ρ la densità di ε carica volumetrica, e per la linearità dell'operatore divergenza, segue che la variazione temporale della carica libera contenuta in una qualunque superficie chiusa è la risultante algebrica delle correnti che la attraversano (eq. 1.16): (1.16) dq dt = J ds= I tot Il secondo membro di tale equazione, coincide con il primo termine della Vengono così inclusi gli effetti capacitivi del doppio strato DIBE Università degli Studi di Genova 10

25 fosfolipidico, in prima approssimazione modellati da un condensatore a facce piane parallele, di capacità C. Si può allora scrivere un equazione differenziale per il potenziale di membrana del tipo seguente, essendo Q = C ψ per definizione di capacità elettrica: dc ψ dt (1.17) = zh F Jh = gh ( Eh ψ) h h (1.17a) E h = IN R T c h x dx ln EXT gh = zh F c 0 2 h u c ( z F) h h h 1 Per come è stato definito, ψ è pari alla differenza del potenziale elettrico intracellulare e di quello extracellulare, ossia ψ = ψ IN - ψ EXT, in accordo con la convenzione biofisica, e d ora in avanti si chiamerà V = ψ. Giacché la struttura del doppio strato fosfolipidico è stabile nel tempo, alla superficie della membrana le caratteristiche geometriche dell equivalente chimico delle armature di un condensatore sono tempo-invarianti e di conseguenza pure il valore della capacità C. Riscriviamo allora l equazione 1.17, portando C fuori dal segno di derivata temporale: (1.18) = gh ( Eh V) C dv dt h Occorre chiarire che V è il valore del potenziale ai capi della membrana cellulare all istante t, posseduto da ogni punto del patch di membrana. In altri termini, l equazione 1.18 vale solo nell ipotesi in cui tutti i punti in esame siano caratterizzati dallo stesso valore di V (ipotesi di space clamp). Una formulazione più generale dell equazione 1.18, che tenga conto delle disomogeneità della distribuzione del potenziale, oltreché degli eventuali fenomeni di propagazione, è formalizzabile come un equazione alle derivate DIBE Università degli Studi di Genova 11

26 parziali in cui si includono i termini di permeabilità ionica citoplasmatica (r int -1 ) e le dipendenze spaziali dei parametri (1.19). 1 rint ( x) 2 Vxt (, ) (1.19) 2 = Cx ( ) gh( x) ( Eh( x) V( x, t) ) x Vxt (, ) t h Questa rappresenta l evoluzione dinamica di un circuito elettrico a parametri distribuiti e deve essere impiegata quando siano rilevanti gli effetti propagativi e le disomogeneità spaziali. La determinazione del valore della velocità di propagazione di una perturbazione di V(x,t), fu condotta per la prima volta nelle fibre nervose di rana, da Helmholtz, personalità centrale nello sviluppo dell'elettromagnetismo. Non a caso, dunque, l equazione 1.19 discende direttamente dalla teoria elettromagnetica delle linee di trasmissione che riesce a descrivere con successo, la trasmissione nervosa anche in configurazioni geometriche complesse dei processi neuritici. Per semplicità, verranno trascurati fenomeni di questo tipo, e sarà presa in considerazione soltanto l ipotesi di space clamp. Dal punto di vista della consistenza con la realtà, molti processi naturali di interesse neurobiologico sono caratterizzati dalle condizione di space clamp: varie strutture dell anatomia di una cellula nervosa, come la parte iniziale dell assone (hillock) e i nodi di Ranvier, sono di piccole dimensioni e approssimativamente isopotenziali (Strassberg et al., 93). Si inizia la caratterizzazione dei parametri che compaiono nella 1.18: si osserva sperimentalmente che le specie ioniche tipiche sono il cloro, il potassio, il sodio, il calcio e il magnesio, anche se il ruolo preponderante viene unanimemente attribuito alle prime tre. La tabella 1.1 riporta i valori indicativi delle concentrazioni di queste specie ioniche all interno e all esterno della membrana citoplasmatica. DIBE Università degli Studi di Genova 12

27 Ione Interno Esterno K + 400mM (10)mM Na + 50mM 460mM Ca 2+ (.4)mM 10mM Mg 2+ 10mM 54mM Cl mM 560mM Tabella 1.1: Concentrazioni saline per l assone gigante di calamaro (Shepard, 88). Per definizione, il potenziale di equilibrio per ciascuna delle specie ioniche è calcolabile secondo la 1.17a, e i valori indicativi sono riportati di seguito. Ione K + Na + Ca 2+ Mg 2+ Cl - E h 96mV 58mV 84mV 44mV 46mV Tabella 1.2: Valori dei potenziali di equilibrio ionico. Questi valori sono tutti diversi da zero, dal momento che esistono gradienti di concentrazione fra l interno e l esterno della membrana. Se il sistema si portasse all equilibrio con il suo ambiente esterno, in un tempo più o meno lungo (tempo di rilassamento) i valori delle concentrazioni si eguaglierebbero annullando il rispettivo potenziale d equilibrio. Questo non DIBE Università degli Studi di Genova 13

28 avviene essenzialmente per due ragioni: in condizioni normali la membrana è impermeabile al passaggio di ioni sodio, mentre ammette il trasporto di ioni potassio dall interno all esterno, in accordo con il potenziale elettrochimico presente. Questa condizione di stazionarietà si oppone alla naturale tendenza all'equilibrio termodinamico, e non è chiaramente deducibile dall analisi svolta fino a questo momento. E indispensabile, per completare la trattazione, includere quei meccanismi di trasporto attivo, capaci di mantenere lontano dall equilibrio il sistema, a spese di energia metabolica. Più in dettaglio, fra questi meccanismi deve esistere un processo di trasporto ionico, contro i gradienti elettrochimici, ovvero un meccanismo di pompa metabolica. Nell equazione 1.13, dovrebbero allora comparire nuovi termini al secondo membro, elettricamente equivalenti a dei generatori indipendenti di corrente. Secondo questo schema, la condizione di sbilanciamento nelle concentrazioni ioniche può essere mantenuta indefinitamente. Tipicamente comunque, i fenomeni di quest ultimo tipo, interessano una scala temporale più lenta rispetto alle costanti di tempo elettriche e chimiche dell equazione Sotto questa ipotesi è possibile, assumere assente, sul breve termine, l'effetto delle variazioni nella concentrazione intracellulare ed extracellulare, assumendo il valore dei potenziali nernstiani come fissato nel tempo. 1.6 Dinamica delle Conduttanze di Membrana e Modello di Hodgkin-Huxley Fino a questo punto le proprietà di una cellula nervosa sono le stesse di una qualunque altra cellula di un organismo vivente. Infatti, la quasi totalità delle membrane cellulari prevede i meccanismi di trasporto citati, ed è soggetta a gradienti ionici del tipo descritto. La caratteristica essenziale che distingue un neurone dalle altre cellule, è la capacità di variare transitoriamente il potenziale di membrana, in risposta ad un alterazione DIBE Università degli Studi di Genova 14

29 nelle concentrazioni o ad uno stimolo esterno. Si dirà allora che un neurone è una cellula eccitabile, ovvero il potenziale di membrana non resta fissato nel tempo. Altri esempi di cellule eccitabili sono dati dalle fibre muscolari e dalle cellule pancreatiche β. La proprietà di eccitabilità fu studiata nel dettaglio da Hodgkin e Huxley attorno agli anni '50, e per primi compresero che l insorgenza di una rapida depolarizzazione della membrana, seguita da una immediata iperpolarizzazione, era consistentemente riconducibile ad una variazione nel tempo dei valori di conduttanza elettrica: le permeabilità ioniche indicate nella 1.18 dovevano essere necessariamente tempo-varianti. Essi ipotizzarono che il campo elettrico indotto dal potenziale di membrana, dovesse avere un qualche effetto sulla distribuzione superficiale o sulla struttura interna di molecole cariche, o dotate almeno di un momento di dipolo elettrico, e che queste fossero responsabili del passaggio degli ioni attraverso la membrana: i canali ionici. Il sistema di equazioni differenziali proposto per descrivere V(t), considera ogni g h, come una quantità proporzionale alla frazione dei canali permeabili in un dato istante. Hodgkin e Huxley supposero che a regime, la popolazione di tali canali dovesse trovarsi all equilibrio termodinamico, ovvero seguire la distribuzione di Boltzmann (1.20). Se indichiamo a regime con n d, la frazione deterministica di canali nello stato permeabile, e quindi con (1-n d ) la frazione di essi nello stato che rende impossibile il passaggio ionico, possiamo scrivere che: (1.20) n = ( 1 n ) e d d G KT all equilibrio termodinamico. A meno di una costante arbitraria, G rappresenta l energia libera di Gibbs, che può essere pensata funzionalmente dipendente dal potenziale V, attraverso la dipendenza dal lavoro compiuto dalle forze del campo elettrico. In altri termini possiamo scrivere la seguente equazione. DIBE Università degli Studi di Genova 15

30 (1.21) G= L + T S L L = z q V+ W e gen e e Questa equazione segue dalla 1.2, trascurando i processi dissipativi e gli attriti ( S gen = 0), che comunque spostano solo l efficienza del sistema e non ne modificano la dinamica. W < 0 è il lavoro speso quando V = 0, q è la carica elementare dell elettrone e z la valenza chimica equivalente delle molecole ipotizzate da Hodgkin e Huxley. Se z < 0 e V è sufficientemente grande, si può considerare G z q V, e riscrivendo la 1.20, si ottiene una nota dipendenza sigmoidale (1.22) dal potenziale di membrana, rappresentata in figura 1.3. KT (1.22) n = ( 1 n ) e n = d d zqv d 1+ e 1 zqv KT In queste ipotesi si è pertanto dimostrato che a regime, per ogni h-specie ionica g è proporzionale a n d, ovvero ad una quantità che dipende dal tempo attraverso V(t) V Fig. 1.3: Dipendenza sigmoidale dal potenziale elettrico, delle conduttanze di membrana a regime. DIBE Università degli Studi di Genova 16

31 Questa particolare dipendenza, dedotta con considerazioni termodinamiche, chiarisce come la permeabilità della membrana ad una data specie ionica possa essere elevata ad un dato valore del potenziale di membrana, e trascurabile per un altro valore, rendendo verosimile l'ipotesi di Hodgkin e Huxley, che le transizioni di V(t) siano il risultato di fenomeni autorigeneranti e legati solo alle proprietà di permeabilità ionica. Comunque, si comprende presto che una dipendenza funzionale istantanea dal potenziale di questo tipo non è sufficiente a modellare il fenomeno transitorio che si osserva sperimentalmente a seguito di una stimolazione in corrente del patch di membrana: il potenziale d azione (fig. 1.4) V (mv) t (msec) Fig. 1.4: Potenziale d azione. Ipotizzando uno schema cinetico del primo ordine per l evoluzione temporale della frazione di canali ionici permeabili, e mediante tecniche di interpolazione numerica dei dati sperimentali ottenuti nel caso dell'assone DIBE Università degli Studi di Genova 17

32 gigante del calamaro, Hodgkin e Huxley derivarono il primo modello matematico di eccitabilità nervosa (Hodgkin et al., 52) (eq ). 4 3 (1.23) ( ) ( ) ( ) C dv = g E V + g n E V + g m h E V + I dt l l K d K Na d d Na ext L'ultima equazione discende dalla 1.18 e dalle ipotesi e assunzioni sulla dipendenza delle conduttanze di membrana. Vi figurano i valori massimi delle stesse, insieme con opportune variabili di attivazione e inattivazione deterministica (n d, m d, h d ), che riassumono il concetto di frazione di elementi di una popolazione di canali ionici nello stato permeabile. Queste compaiono elevate alla terza e quarta potenza, per ragioni di interpolazione dei risultati sperimentali, anche se sussistono motivazioni più profonde che verranno esaminate nel paragrafo 1.13 (si veda l'equazione 1.89). Lo schema cinetico del prim ordine citato (eq ) dispone di coefficienti di reazione dipendenti dal potenziale V (eq ). dn dt d (1.24) α ( 1 ) dm dt = ( V) n β ( V) n n d n d d (1.25) α ( 1 ) dh dt = ( V) m β ( V) m d (1.26) α ( 1 ) m d m d = ( V) h β ( V) h h d h d 001. ( V + 55) (1.27) α ( V) = β n V n e ( V) = e V ( V + 40) (1.28) α ( V) = β m V m e ( V) = 4 e V DIBE Università degli Studi di Genova 18

33 (1.29) α ( V) = 007. e 20 β ( V) = h V + 65 h 1 e 1 V Nella 1.23, compare inoltre una conduttanza identicamente costante nel tempo. Tale è la conduttanza di perdita (leakage), e rappresenta il flusso attraverso la membrana, di ioni Cl - e di altre specie ioniche di minore importanza. I valori dei parametri non ancora esplicitati sono infine i seguenti: Parametro Valore C Capacità di membrana 1µF/cm 2 E l Potenziale di eq. di perdita -54.4mV E Na Potenziale di eq. per Na + 50mV E K Potenziale di eq. per K + -77mV g l Conduttanza di perdita 0.3mS/cm 2 g Na Conduttanza massima per Na + 120mS/cm 2 g K Conduttanza massima per K + 36mS/cm 2 Tabella 1.3: Valore dei parametri del modello di Hodgkin-Huxley. Si osserva, come era stato anticipato, che i valori di regime di n d, m d, e h d hanno dipendenza sigmoidale dal potenziale di membrana, dal momento che annullando il primo membro delle equazioni , si ottiene rispettivamente: αn αm (1.30) nd = md = h α + β α + β d n n m m = α m αm + β mg DIBE Università degli Studi di Genova 19

34 Il formalismo dalle equazioni 1.18 e definisce una classe molto ampia di modelli biofisici di membrana eccitabile (Morris et al., 81; Chay, 90; Buchholtz et al., 92; Turrigiano et al. 95). Caratteristica comune è la dinamica associata alle variabili che controllano l attivazione e l inattivazione eventuale delle conduttanze ioniche. I vari modelli proposti per numerosi tipi di membrana eccitabile (fibre muscolari, neuroni del ganglio stomatogastrico, neuroni di sanguisuga, neuroni piramidali, cellule pancreatiche β, eccetera) si distinguono dal numero di correnti ioniche che vengono incluse, oppure dalla descrizione di fenomeni di ordine superiore (Rinzel et al.) come il bursting, i fenomeni di accumulo, la sintesi proteica, di cui si può tenere conto complicando le dipendenze dei coefficienti di reazione α e β e la forma delle conduttanze massime di membrana (si veda il capitolo 3). 1.7 Descrizione Discreta di un Canale Ionico E già stato sottolineato che le assunzioni di base della trattazione biofisica esaminata sono l uniformità, la continuità ed il determinismo delle proprietà di permeabilità ionica del patch di membrana. Oggi è noto che la vera natura delle membrane biologiche è tutt altro che continua, dal momento che i siti di permeabilità ionica sono concentrati e localizzati entro strutture proteiche intercalate al doppio strato fosfolipidico. Tali siti, in grado di modulare nell intensità le correnti ioniche, sono intrinsecamente governati da una cinetica stocastica e non deterministica. Tale ipotesi fu avanzata fin dalla prima metà degli anni 70 (Conti et al., 75) sulla base di osservazioni indirette delle fluttuazioni del potenziale di membrana, e poi nel 1980 fu verificata sperimentalmente da Conti, Neher e Sackmann, grazie allo sviluppo di una nuova tecnica di rilevazione elettrofisiologica delle singole correnti di canale: la tecnica del patch clamp. Fu possibile accertare definitivamente che i siti di attraversamento della membrana, per un tipo di DIBE Università degli Studi di Genova 20

35 ione soltanto, sono entità discrete, localizzate e soggette a fluttuazioni statistiche nella conformazione tridimensionale che induce le proprietà di permeabilità. Il contributo al potenziale di membrana è quindi di tipo aleatorio, ed è pensabile come il risultato di una fluttuazione delle proprietà di permeabilità di ciascun canale, amplificata dai gradienti ionici presenti ai capi della membrana cellulare. Infatti, il rumore termico fornisce a questi complessi proteici sufficiente energia da variare temporaneamente la propria conformazione interna, così che essi fluttuano casualmente entro un numero finito di stati discreti stabili (DeFelice et al., 93). Storicamente, l identificazione di questi stati interni, è stata condotta analizzando e interpretando le correnti ioniche rilevate dal singolo canale, e le probabilità di transizione fra questi stati viene assunta dipendente, in modo istantaneo, dal potenziale di membrana e dallo stato stabile attuale, ossia l intero processo è assunto markoviano. Il risultato netto di questa conversione dell energia termica in un segnale macroscopico significativo, è la complessa cinetica tempo-variante e dipendente dal potenziale, capace di prevedere tutte le proprietà elettriche macroscopiche. Fig. 1.4a: Rappresentazione schematica della natura discreta del fenomeno di permeabilità ionica. DIBE Università degli Studi di Genova 21

36 Dal punto di vista modellistico, può essere data una versione più accurata dell equazione che descrive l andamento del potenziale di membrana V(t): (1.31) = ( ) + ( ) C dv dt g E V g n E V I l l h h h + h ext Ogni conduttanza ionica viene ancora descritta come prodotto fra la conduttanza massima, corrispondente al caso in cui tutti i canali proteici di quel tipo sono nello stato aperto, e la frazione totale di canali in tale stato. Ciascun canale è riguardato come un dispositivo discreto, funzionalmente bistabile fra uno stato aperto e uno stato chiuso. A ciascuno di questi canali è associata una variabile ξ h i, dove il primo pedice indica il tipo di ione che viene fatto transitare, e il secondo identifica l indice del canale proteico. Questa variabile assume il valore 1 quando lo stato funzionale del canale è aperto, e altrimenti il valore 0. Con le definizioni date, si può essere più precisi nell'affermare che per ogni h-specie chimica: (1.32) n h 1 = N h max N h max i= 1 ξ hi Nel paragrafo seguente si studierà la natura stocastica di questa variabile aleatoria, definita come somma di variabili aleatorie. Si considererà inoltre una varietà di modelli stocastici di canale proteico, nei quali vale che: (1.32a) ξ h = k h Π j =1 h γ hj h DIBE Università degli Studi di Genova 22

37 E possibile esprimere la variabile associata al canale generico, come prodotto di variabili elementari, che esprimono lo stato conformazionale di singole strutture interne. Nella 1.32, si è indicato con N h max il numero massimo di canali proteici selettivi al passaggio della specie ionica h-esima, in generale esprimibile in termini di densità superficiale di canali ρ h, e di estensione del patch di membrana in esame S. (1.33) N ρ S h max = h Si vuole subito eliminare un ambiguità in riferimento alle dimensioni di ciascun termine della Se V e E h sono misurati in mv e t in msec, C viene misurata in µf/cm 2, g h in ms/cm 2. La corrente esterna I ext viene misurata in µa/cm 2, la superficie S in cm 2 e la densità ρ h in cm -2. Anche se dimensionalmente la capacità, i valori delle conduttanze e la corrente esterna sono relativi all unità di superficie, nel considerare il numero totale di canali proteici indicato dalla 1.32, si ha comunque una dipendenza dal valore di S. Indicando con $I ext in µa la corrente esterna assoluta di stimolazione, moltiplicando per S ambo i membri della 1.31 si ottiene: h (1.34) ( ) = ( g S) ( E V) + ( g S) ( h ) CS dv dt l l h h 1 ρh S N max ξ i= 1 hi E V I + $ ext N h max è pur sempre relativo alla dimensione del patch, come si vede raccogliendo una quantità adimensionale, pari a S: la sola differenza formale è il fattore di scalamento della corrente: h (1.35) = g ( E V) + g ξ ( E V) C dv dt l l h h 1 ρ S h I + S N max ext hi $ h i= 1 DIBE Università degli Studi di Genova 23

38 Fig. 1.5: Particolare del dominio di formazione di un poro proteico: rappresentazione grafica al calcolatore. 1.8 Cinetica Stocastica Riprendendo la 1.32, si osserva che la quantità ξ h i associata a ciascun canale è una variabile aleatoria, come pure n h che ne è la sommatoria estesa a tutti i canali del tipo h. In vista di una determinazione formale di alcune proprietà dell approccio stocastico alla descrizione del fenomeno dell eccitabilità, è possibile studiare le proprietà statistiche delle variabili citate. Il modello più semplice di un canale proteico voltage-gated, ossia controllato nella permeabilità dalla differenza di potenziale ai capi della membrana, è quello di un dispositivo a due stati conformazionali stabili, per il quale le transizioni da uno stato all'altro siano indipendenti dalla storia precedente, e legate solo allo stato e al potenziale di membrana attuali. Possiamo visualizzare schematicamente questo dispositivo in fig. 1.6, pensando che esso sia completamente caratterizzato dallo stato di una singola struttura molecolare al suo interno, funzionalmente sensibile al DIBE Università degli Studi di Genova 24

39 potenziale di membrana. Tale struttura può trovarsi in due stati, e d'ora in avanti verrà chiamata gate. CANALE CHIUSO CANALE APERTO gate nello stato chiuso gate nello stato aperto Fig. 1.6: Modello di canale ionico bistabile, ad unico gate indipendente. Noto deterministicamente lo stato occupato inizialmente, introduciamo la seguente notazione per riferirci alla probabilità condizionale di trovare il gate in un certo stato, all'istante attuale. D ora in avanti si farà riferimento allo stato aperto del gate con la lettera A, e allo stato chiuso con la lettera C. (1.36) P P AK, CK, gate APERTO a t = t ( ) t = Pr gate nello stato K a t = 0 gate CHIUSO a t = t ( ) t = Pr gate nello stato K a t = 0 dove K { A C}, è lo stato posseduto ad un istante iniziale, convenzionalmente fissato a t = 0 e noto. Per la natura non lineare delle interazioni fra campi elettrici e conformazione tridimensionale dei complessi proteici che compongono un canale ionico, introduciamo la probabilità di transizione del gate da uno DIBE Università degli Studi di Genova 25

40 stato all altro, dipendente dal valore istantaneo del potenziale di membrana. Per i transitori che stiamo studiando, il potenziale di membrana V(t) può essere considerato costante rispetto al tempo, giacché le sue variazioni temporali dipendono solo dai flussi ionici attraverso i canali aperti. La scala temporale dei fenomeni di attraversamento della membrana attraverso essi, è sicuramente molto maggiore di quella coinvolta nell apertura e nella chiusura degli stessi, dato l ordine di grandezza della mobilità di uno ione in soluzione. (1.37) { [ ]} { [ ]} Pr APERTO CHIUSO in t; t + t = β( V) t Pr CHIUSO APERTO in t; t + t = α( V) t Le probabilità di transizione 1.37, fissano la probabilità che si abbia una transizione da uno stato all altro, in un certo intervallo temporale, proporzionalmente alla durata di tale intervallo e ad una funzione del potenziale di membrana V. Questa funzione verrà nel seguito determinata, in base a procedure di fitting delle misure elettrofisiologiche. Dalle 1.36 e 1.37, risulta possibile determinare l espressione analitica delle probabilità condizionali P I, J (t), per ogni I e J stato possibile. Infatti, fissato un intervallo temporale infinitesimo t, si può esprimere ad esempio la probabilità di trovare all istante t+ t il gate nello stato A, come probabilità dell evento: gate nello stato A all istante t e nessuna transizione in t, oppure gate nello stato C all istante t e transizione da C a A. Dal momento che la probabilità dell unione di eventi disgiunti è la somma delle probabilità dei singoli eventi, e che la probabilità della congiunzione di eventi indipendenti è il prodotto delle probabilità dei singoli eventi, si trova: (1.38) ( 1 β ) P AK, ( t+ t) = α t PCK, () t + t PAK, () t P t t t P t ( t) CK, ( + ) = β AK, () + 1 α PCK, () t DIBE Università degli Studi di Genova 26

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