ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1/84

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Humira 40 mg soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascun flacone da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab. Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule Chinese Hamster Ovary. Per quanto riguarda gli eccipienti si veda FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. 4. INFOMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Humira è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata. Per assicurare la massima efficacia, Humira è somministrato in associazione con metotressato o come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. 4.2 Dosi e metodo di somministrazione La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell artrite reumatoide. Ai pazienti trattati con Humira deve essere consegnata una speciale scheda di allerta. Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Adulti La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Il metotressato deve essere continuato durante il trattamento con Humira. Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira. Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato si veda 4.4 e 5.1. Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene in genere entro 12 settimane di trattamento. La continuazione della terapia deve essere attentamente valutata in pazienti che non rispondono entro tale periodo. 2/84

3 Pazienti anziani Non sono richieste modifiche del dosaggio. Bambini e adolescenti Gli effetti di Humira non sono stati studiati in questa categoria di pazienti. Di conseguenza, si sconsiglia l uso di Humira in pazienti di età inferiore ai 18 anni fintantoché non siano disponibili ulteriori dati. Insufficienza renale e/o epatica Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (si veda 4.4) Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (si veda 4.4). 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l uso Infezioni I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira. Poichè l eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo. La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l infezione non è controllata. I medici devono porre cautela nell usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni. Sono stati riportati casi d infezioni gravi, sepsi, infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con Humira. Sono stati osservati casi di tubercolosi in pazienti in terapia con Humira. Tutti i pazienti sono guariti dopo terapia antimicrobica standard. Non si sono verificati decessi causati da tubercolosi nel corso degli studi clinici. Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Tale valutazione deve includere un anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (si veda 4.3). 3/84

4 In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia. I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare. Eventi neurologici I farmaci anti-tnf, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con l esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti. Deve essere usata cautela nell uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza. Reazioni allergiche Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche. Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili. Non è noto se il trattamento con adalimumab possa aumentare il rischio di sviluppo di tumori maligni e patologie linfoproliferative. Vaccinazioni Sessantuno pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati sottoposti a vaccinazione pneumococcica in corso di terapia con Humira e metotressato. La maggior parte dei pazienti trattati con Humira è stata in grado di indurre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino pneumococcico polisaccaride. Poiché non sono disponibili dati, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e di Humira non è consigliata. Insufficienza cardiaca congestizia In un trial clinico con un altro farmaco anti-tnf sono stati osservati il peggioramento dell insufficienza cardiaca congestizia e l aumento di mortalità ad essa correlata. Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Humira è controindicato nell insufficienza cardiaca moderata o severa (si veda 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell insufficienza cardiaca congestizia. Processi autoimmuni Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Somministrazione concomitante di inibitori del TNF-alfa e di anakinra La somministrazione concomitante di etanercept (un altro farmaco inibente il TNF=) e di anakinra (forma non glicosilata dell antagonista recettoriale umano ricombinante per IL-1) è stata associata a un 4/84

5 aumentato rischio di infezioni gravi, un aumentato rischio di neutropenia e nessun beneficio addizionale rispetto all utilizzo di tali farmaci singolarmente. La sicurezza e l efficacia di anakinra in associazione ad adalimumab, non sono state stabilite. Pertanto, non si raccomanda la combinazione di adalimumab e anakinra. 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (si veda 5.1). Non ci sono esperienze sull efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-tnf. 4.6 Gravidanza e allattamento Non esistono dati relativi al trattamento di donne in gravidanza con adalimumab. In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (si veda. 5.3). A causa dell inibizione del TNF=, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza. Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l ultimo trattamento con Humira. Uso durante l allattamento Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l ingestione. Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l ultimo trattamento con Humira. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Humira è stato studiato in 2334 pazienti in studi clinici controllati con placebo ed in studi di follow up a lungo termine, che hanno coinvolto 2073 pazienti trattati per sei mesi e 1497 pazienti trattati per più di un anno. I dati riportati in tabella si basano su adeguati Studi controllati I, II, III e IV (si veda 5.1) che hanno coinvolto 1380 pazienti randomizzati per la terapia con adalimumab o con placebo. La popolazione studiata era affetta da artrite reumatoide di grado da moderato a severo, aveva un età media di 54,5 anni, era costituita da donne per il 77% ed era di razza caucasica nel 91% dei casi. La maggioranza dei pazienti ha ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata verso placebo, degli Studi I, II, III, IV, è stata del 6,6% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,2 % per i pazienti trattati con placebo. 5/84

6 Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab, sono classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune >1/10; comune >1/1001/10; non comune >1/10001/100) e riportati nella tabella 1. Tabella 1 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici Sistema corporeo Frequenza Evento avverso Neoplasia Non comune Neoplasia cutanea benigna Sistema ematico e linfatico Comune Diminuzione dell emoglobina Alterazioni metaboliche e nutrizionali Non comune Comune Granulocitopenia, aumento del tempo di coagulazione, presenza di anticorpi antinucleo, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, diminuzione del numero delle piastrine, porpora Iperlipidemia Non comune Ipercolesterolemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell azotemia, iperuricemia, edema periferico, aumento di peso, aumento della creatinfosfochinasi, alterazione dei processi di cicatrizzazione, ipopotassiemia, aumento della deidrogenasi lattica Alterazioni psichiatriche Non comune Depressione, sonnolenza, insonnia, agitazione Sistema Nervoso Comune Cefalea, vertigine Non comune Parestesia, vertigine con senso di instabilità, iperestesia, nevralgia, tremore Apparato sensoriale Non comune Congiuntivite, alterazioni oculari*, otite media, alterazione del gusto, disturbi visivi, visione confusa, secchezza oculare, alterazioni uditive*, dolore oculare Sistema cardiovascolare Non comune Ipertensione, vasodilatazione, dolore toracico, emicrania Emorragia Non comune Ecchimosi Apparato respiratorio Apparato digerente Cute e annessi cutanei Comune Non comune Comune Non comune Comune Non comune 6/84 Infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, sinusite, bronchite, peggioramento della tosse, polmonite Faringite, dispnea, patologie polmonari*, asma Nausea, diarrea, faringite Alterazione degli indici di funzione epatica, aumento di SGPT, aumento di SGOT, ulcere del cavo orale, esofagite, vomito, dispepsia, costipazione, dolori gastrointestinali, patologie dentali*, gastrite, gastroenterite, patologie della lingua*, candidiasi orale, stomatite aftosa, disfagia, stomatite, stomatite ulcerosa Eritema, prurito, herpes simplex Alterazioni cutanee*, herpes zoster, eritema maculopapuloso, alterazioni delle unghie*, pelle

7 secca, aumento della traspirazione, alopecia, dermatite micotica, orticaria, noduli cutanei, ulcere cutanee, eczema, ematoma sottocutaneo Sistema muscolo scheletrico Non comune Artralgia, crampi muscolari, mialgia, disturbi alle articolazioni, sinovite, disturbi ai tendini* Apparato urogenitale Comune Infezione delle vie urinarie Effetti sistemici Reazione al sito di iniezione Non comune Comune Non comune Molto comune Candidiasi vaginale, ematuria, cistite, menorragia, proteinuria, aumento nella frequenza della minzione Alterazioni degli esami di laboratorio, astenia, riacutizzazione clinica dell artrite, eritema nel sito di iniezione, sindrome influenzale, dolori addominali, infezioni Febbre, alterazioni delle mucose*, dolori alle estremità, edema facciale, dolori a livello della colonna vertebrale, cellulite, brividi, sepsi, interventi chirurgici Dolore nel sito di iniezione Comune Reazioni nel sito di iniezione, emorragie a livello del sito di iniezione, eruzioni nel sito di iniezione Ipersensibilità, generale Non comune Reazioni allergiche * (non altrimenti specificati) Reazioni nel sito di iniezione Negli studi clinici controllati con placebo, il 20% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 14% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni nel sito d iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco. Infezioni In studi clinici controllati con placebo, il tasso d infezione è stato di 1 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo. L incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,02 per paziente/anno in quello trattato con placebo. Le infezioni sono state principalmente a carico delle vie respiratorie superiori, bronchiti e a carico delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la guarigione dall infezione. Tumori maligni Sono stati osservati ventiquattro (24) neoplasie cutanee maligne di tipo non melanomatoso e 30 altri tumori maligni di vario tipo in 2334 pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Humira in studi clinici condotti fino a 53 mesi. Il tasso e l incidenza osservati sono simili a quelli attesi nella popolazione studiata. 7/84

8 Autoanticorpi Sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In adeguati studi controllati, il 12,6% dei pazienti trattati con Humira e il 7,3% dei pazienti trattati con placebo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana. Un paziente su 2334 trattati con Humira ha manifestato segni clinici che indicavano l inizio di una sindrome simile al lupus. Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del Sistema Nervoso Centrale. 4.9 Sovradosaggio Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante i trial clinici condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide. La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AA17 Meccanismo d azione Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TFN di membrana cellulare, p55 e p75. Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TFN, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM- 1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC 50 di 1-2 X M). Effetti farmacodinamici Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell infiammazione cronica. Studi clinici Negli studi clinici in cui è stato utilizzato Humira sono stati studiati 2330 pazienti, alcuni trattati per un periodo superiore a 36 mesi. L efficacia e la sicurezza di Humira sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco e controllati. Lo Studio I è stato condotto su 271 pazienti di età 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12.5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane. Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di età 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l uso di altri DMARDs. 8/84

9 Allo Studio III hanno partecipato 619 pazienti, di età 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12.5 e 25 mg (10 mg se intollerante al metotressato) a settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane. L obiettivo primario degli Studi I, II, III, e, secondario dello Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. Inoltre lo studio III aveva l obiettivo principale di dimostrare l inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) ed il miglioramento della qualità di vita. Risposta ACR Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2: Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) Risposta Studio I a * Studio II a * Studio III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9% ACR 50 6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 mesi ND ND ND ND 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2% a Studio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III a 24 e 52 settimane b 40 mg di Humira somministrato ogni due settimane c MTX = metotressato *p<0.01, Humira versus placebo Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello Studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell arco di 52 settimane. 9/84

10 Nello Studio IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0.001). In tutti i quattro studi, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall inizio del trattamento. Qualità della vita e abilità fisica La qualità di vita e l abilità fisica sono state valutate con l indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in tutti i quattro studi controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello Studio III alla 52^ settimana. Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell indice di disabilità dell HAQ rispetto al placebo. L analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con Humira 40 mg sottocute a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (Studi I, III, IV). Immunogenicità I pazienti degli Studi I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi. Negli studi clinici principali, gli anticorpi antiadalimumab sono stati riscontrati in 58/1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370 (0,5%) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l incidenza è stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con metotressato. Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (V ss ) è variato dai 5 ai 6 litri, e l emivita media della fase finale è stata approssimativamente di due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche. In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due settimane le concentrazioni minime all equilibrio sono state in media di circa 5g/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9g/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1300 pazienti, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un 10/84

11 effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA. Humira non è stato studiato nei bambini o in pazienti con insufficienza renale o epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di genotossicità. E stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab. Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TFN nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio diidrogeno fosfato diidrato Fosfato bisodico diidrato Cloruro di sodio Polisorbato 80 Idrossido di sodio Acqua per iniezioni. 6.2 Incompatibilità In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato con altri prodotti medicinali. 6.3 Periodo di validità 18 mesi 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a 2C 8C (in frigorifero). Conservare il contenitore nella confezione. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in flacone monodose (vetro tipo I), chiuso da tappi di gomma, ricoperti da uno strato di alluminio e chiusura flip-off.. Confezione: 1 flacone (0,8 ml di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota contenuta in un astuccio e 2 tamponi imbevuti di alcool, in un blister. 6.6 Istruzioni per l uso, la manipolazione e lo smaltimento Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali. 11/84

12 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL TESTO 12/84

13 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Humira 40 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab. Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule Chinese Hamster Ovarys. Per quanto riguarda gli eccipienti si veda FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite. 4. INFOMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Humira è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata. Per assicurare la massima efficacia, Humira è somministrato in associazione con metotressato o come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. 4.2 Dosi e metodo di somministrazione La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell artrite reumatoide. Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta. Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Adulti La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con Humira. Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira. Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato si veda 4.4 e 5.1. Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene in genere entro 12 settimane di trattamento. La continuazione della terapia dovrebbe essere attentamente valutata in pazienti che non rispondono entro tale periodo. 13/84

14 Pazienti anziani Non sono richieste modifiche del dosaggio. Bambini e adolescenti Gli effetti di Humira non sono stati studiati in questa categoria di pazienti. Di conseguenza, si sconsiglia l uso di Humira in pazienti d età inferiore ai 18 anni fintantoché non siano disponibili ulteriori dati. Insufficienza renale e/o epatica Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (si veda 4.4) Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (si veda 4.4). 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l uso Infezioni I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione d infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira. Poichè l eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo. La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti. In caso d insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l infezione non è controllata. I medici dovrebbero porre cautela nell usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni. Sono stati riportati casi d infezioni gravi, sepsi, infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con Humira. Sono stati osservati casi di tubercolosi in pazienti in terapia con Humira. Tutti i pazienti sono guariti dopo terapia antimicrobica standard. Non si sono verificati decessi causati da tubercolosi nel corso degli studi clinici. Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Tale valutazione deve includere un anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (si veda 4.3). 14/84

15 In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia. I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare. Eventi neurologici I farmaci anti-tnf, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con l esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti. Deve essere usata cautela nell uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza. Reazioni allergiche Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche. Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili. Non è noto se il trattamento con adalimumab possa aumentare il rischio di sviluppo di tumori maligni e patologie linfoproliferative. Vaccinazioni Sessantuno pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati sottoposti a vaccinazione pneumococcica in corso di terapia con Humira e metotressato. La maggior parte dei pazienti trattati con Humira è stata in grado di indurre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino pneumococcico polisaccaride. Poiché non sono disponibili dati, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e di Humira non è consigliata. Insufficienza cardiaca congestizia In un trial clinico con un altro farmaco anti-tnf sono stati osservati il peggioramento dell insufficienza cardiaca congestizia e l aumento di mortalità ad essa correlata. Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Humira è controindicato nell insufficienza cardiaca moderata o severa (si veda 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell insufficienza cardiaca congestizia. Processi autoimmuni Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Somministrazione concomitante di inibitori del TNF-alfa e di anakinra La somministrazione concomitante di etanercept (un altro farmaco inibente il TNF=) e di anakinra (forma non glicosilata dell antagonista recettoriale umano ricombinante per IL-1) è stata associata a un 15/84

16 aumentato rischio di infezioni gravi, un aumentato rischio di neutropenia e nessun beneficio addizionale rispetto all utilizzo di tali farmaci singolarmente. La sicurezza e l efficacia di anakinra in associazione ad adalimumab, non sono state stabilite. Pertanto, non si raccomanda la combinazione di adalimumab e anakinra. 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (si veda 5.1). Non ci sono esperienze sull efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-tnf. 4.6 Gravidanza e allattamento Non esistono dati relativi al trattamento di donne in gravidanza con adalimumab. In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (si veda. 5.3). A causa dell inibizione del TNF=, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza. Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l ultimo trattamento con Humira. Uso durante l allattamento Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l ingestione. Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l ultimo trattamento con Humira. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Humira è stato studiato in 2334 pazienti in studi clinici controllati con placebo ed in studi di follow up a lungo termine, che hanno coinvolto 2073 pazienti trattati per sei mesi e 1497 pazienti trattati per più di un anno. I dati riportati in tabella si basano su adeguati Studi controllati I, II, III e IV (si veda 5.1) che hanno coinvolto 1380 pazienti randomizzati per la terapia con adalimumab o con placebo. La popolazione studiata era affetta da artrite reumatoide di grado da moderato a severo, aveva un età media di 54,5 anni, era costituita da donne per il 77% ed era di razza caucasica nel 91% dei casi. La maggioranza dei pazienti ha ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata verso placebo, degli Studi I, II, III, IV, è stata del 6,6% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,2 % per i pazienti trattati con placebo. 16/84

17 Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab, sono classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune >1/10; comune >1/1001/10; non comune >1/10001/100) e riportati nella tabella 1. Tabella 1 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici Sistema corporeo Frequenza Evento avverso Neoplasia Non comune Neoplasia cutanea benigna Sistema ematico e linfatico Comune Diminuzione dell emoglobina Alterazioni metaboliche e nutrizionali Non comune Comune Granulocitopenia, aumento del tempo di coagulazione, presenza di anticorpi antinucleo, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, diminuzione del numero delle piastrine, porpora Iperlipidemia Non comune Ipercolesterolemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell azotemia, iperuricemia, edema periferico, aumento di peso, aumento della creatinfosfochinasi, alterazione dei processi di cicatrizzazione, ipopotassiemia, aumento della deidrogenasi lattica Alterazioni psichiatriche Non comune Depressione, sonnolenza, insonnia, agitazione Sistema Nervoso Comune Cefalea, vertigine Non comune Parestesia, vertigine con senso di instabilità, iperestesia, nevralgia, tremore Apparato sensoriale Non comune Congiuntivite, alterazioni oculari*, otite media, alterazione del gusto, disturbi visivi, visione confusa, secchezza oculare, alterazioni uditive*, dolore oculare Sistema cardiovascolare Non comune Ipertensione, vasodilatazione, dolore toracico, emicrania Emorragia Non comune Ecchimosi Apparato respiratorio Apparato digerente Cute e annessi cutanei Comune Non comune Comune Non comune Comune Non comune 17/84 Infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, sinusite, bronchite, peggioramento della tosse, polmonite Faringite, dispnea, patologie polmonari*, asma Nausea, diarrea, faringite Alterazione degli indici di funzione epatica, aumento di SGPT, aumento di SGOT, ulcere del cavo orale, esofagite, vomito, dispepsia, costipazione, dolori gastrointestinali, patologie dentali*, gastrite, gastroenterite, patologie della lingua*, candidiasi orale, stomatite aftosa, disfagia, stomatite, stomatite ulcerosa Eritema, prurito, herpes simplex Alterazioni cutanee*, herpes zoster, eritema maculopapuloso, alterazioni delle unghie*, pelle secca, aumento della traspirazione, alopecia,

18 dermatite micotica, orticaria, noduli cutanei, ulcere cutanee, eczema, ematoma sottocutaneo Sistema muscolo scheletrico Non comune Artralgia, crampi muscolari, mialgia, disturbi alle articolazioni, sinovite, disturbi ai tendini* Apparato urogenitale Comune Infezione delle vie urinarie Effetti sistemici Reazione al sito di iniezione Non comune Comune Non comune Molto comune Candidiasi vaginale, ematuria, cistite, menorragia, proteinuria, aumento nella frequenza della minzione Alterazioni degli esami di laboratorio, astenia, riacutizzazione clinica dell artrite, eritema nel sito di iniezione, sindrome influenzale, dolori addominali, infezioni Febbre, alterazioni delle mucose*, dolori alle estremità, edema facciale, dolori a livello della colonna vertebrale, cellulite, brividi, sepsi, interventi chirurgici Dolore nel sito di iniezione Comune Reazioni nel sito di iniezione, emorragie a livello del sito di iniezione, eruzioni nel sito di iniezione Ipersensibilità, generale Non comune Reazioni allergiche * (non altrimenti specificati) Reazioni nel sito di iniezione Negli studi clinici controllati con placebo, il 20% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 14% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni nel sito d iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco. Infezioni In studi clinici controllati con placebo, il tasso d infezione è stato di 1 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo. L incidenza di nfezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,02 per paziente/anno in quello trattato con placebo. Le infezioni sono state principalmente a carico delle vie respiratorie superiori, bronchiti e a carico delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la guarigione dall infezione. Tumori maligni Sono stati osservati ventiquattro (24) neoplasie cutanee maligne di tipo non melanomatoso e 30 altri tumori maligni di vario tipo in 2334 pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Humira in studi clinici condotti fino a 53 mesi. Il tasso e l incidenza osservati sono simili a quelli attesi nella popolazione studiata. Autoanticorpi Sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In adeguati studi controllati, il 12,6% dei pazienti trattati con Humira e il 7,3% dei pazienti trattati con placebo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana. 18/84

19 Un paziente su 2334 trattati con Humira ha manifestato segni clinici che indicavano l inizio di una sindrome simile al lupus. Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del Sistema Nervoso Centrale. 4.9 Sovradosaggio Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide. La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AA17 Meccanismo d azione Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TFN di membrana cellulare, p55 e p75. Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TFN, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM- 1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC 50 di 1-2 X M). Effetti farmacodinamici Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell infiammazione cronica. Studi clinici Negli studi clinici in cui è stato utilizzato Humira sono stati studiati 2330 pazienti, alcuni trattati per un periodo superiore a 36 mesi. L efficacia e la sicurezza di Humira sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco e controllati. Lo Studio I è stato condotto su 271 pazienti di età 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane. Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di età 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l uso di altri DMARDs. Allo Studio III hanno partecipato 619 pazienti, di età 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intollerante al metotressato) a settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha 19/84

20 ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane. L obiettivo primario degli Studi I, II, III, e, secondario dello Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. Inoltre lo studio III aveva l obiettivo principale di dimostrare l inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) ed il miglioramento della qualità di vita. Risposta ACR Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2: Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) Risposta Studio I a * Studio II a * Studio III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9% ACR 50 6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 mesi ND ND ND ND 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2% a Studio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III a 24 e 52 settimane b 40 mg di Humira somministrato ogni due settimane c MTX = metotressato *p<0.01, Humira versus placebo Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell arco di 52 settimane. Nello Studio IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0.001). In tutti i quattro studi, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall inizio del trattamento. 20/84