L04AB04. Riassunto delle. del prodotto

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1 L04AB04 Rissunto delle crtteristiche del prodotto

2 L04AB04 1. Denominzione del medicinle Humir 40 mg soluzione iniettbile in penn pre-riempit. 2. Composizione qulittiv e quntittiv Ciscun penn pre-riempit monodose d 0,8 ml contiene 40 mg di dlimumb. Adlimumb è un nticorpo monoclonle umno ricombinnte espresso in cellule ovriche di criceto (Chinese Hmster Ovry). Per l elenco completo degli eccipienti vedere prgrfo FORMA FARMACEUTICA Soluzione limpid iniettbile contenut in penn pre-riempit. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indiczioni terpeutiche Artrite reumtoide Humir, in combinzione con metotressto, è indicto per: il trttmento di pzienti dulti ffetti d rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo qundo l rispost i frmci nti-reumtici modificnti l mltti (Disese Modifying Anti-Rheumtic Drugs DMARDs), compreso il metotressto, risult indegut. il trttmento dell rtrite reumtoide grve, ttiv e progressiv in dulti non precedentemente trttti con metotressto. Humir può essere somministrto come monoterpi in cso di intollernz l metotressto o qundo il trttmento continuto con metotressto non è pproprito. Humir, in combinzione con metotressto, inibisce l progressione del dnno strutturle, vlutt rdiogrficmente, e miglior l funzionlità fisic, in quest popolzione di pzienti. Artrite idioptic giovnile polirticolre Humir in combinzione con metotressto è indicto per il trttmento dell rtrite idioptic giovnile polirticolre ttiv, in bmbini e dolescenti di età compres tr 2 e 17 nni, che hnno vuto un rispost indegut d uno o più frmci nti-reumtici modificnti l mltti (DMARDs). Humir può essere somministrto come monoterpi in cso di intollernz l metotressto o qundo il trttmento continuto con metotressto non è pproprito (per l efficci in monoterpi vedere prgrfo 5.1). Humir non è stto studito in bmbini l di sotto dei 2 nni. Spondilortrite ssile Spondilite nchilosnte (SA) Humir è indicto per il trttmento dei pzienti dulti ffetti d spondilite nchilosnte ttiv grve in cui l rispost ll terpi convenzionle non è risultt degut. Spondilortrite ssile senz evidenz rdiogrfic di SA Humir è indicto per il trttmento dei pzienti dulti ffetti d spondilortrite ssile grve senz evidenz rdiogrfic di SA m con segni oggettivi di infimmzione rilevti d elevti livelli di Protein C Rettiv e/o RMN, che hnno vuto un rispost indegut, o sono intollernti frmci ntinfimmtori non steroidei. Artrite psorisic Humir è indicto per il trttmento dell rtrite psorisic ttiv e progressiv in soggetti dulti qundo l rispost precedenti trttmenti con frmci nti-reumtici modificnti l mltti (Disese Modifying Anti-rheumtic Drugs DMARDs) è stt indegut. È stto dimostrto che Humir riduce l percentule di progressione del dnno rticolre periferico ssocito rilevto ttrverso rdiogrfie in pzienti ffetti d sottogruppi polirticolri simmetrici dell mltti (vedere prgrfo 5.1) e miglior l funzionlità fisic. Psorisi Humir è indicto per il trttmento dell psorisi cronic plcche, di grdo d moderto severo, nei pzienti dulti che non hnno risposto, o che presentno controindiczioni o che sono risultti intollernti d ltre terpie sistemiche, tr cui il trttmento bse di ciclosporin, metotressto o PUVA. Mltti di Crohn Humir è indicto nel trttmento dell mltti di Crohn ttiv di grdo d moderto severo in pzienti dulti che non hnno risposto d un ciclo terpeutico completo ed deguto bse di corticosteroidi e/o di un immunosoppressore, o nei pzienti intollernti tli terpie o che presentino controindiczioni mediche d esse. Mltti di Crohn in pzienti peditrici Humir è indicto nel trttmento dell mltti di Crohn ttiv grve nei pzienti peditrici (d 6 17 nni di età) che hnno vuto un rispost indegut ll terpi convenzionle, inclus l terpi nutrizionle primri, un terpi bse di un corticosteroide e d un immunomodultore, o che sono intollernti o hnno controindiczioni tli terpie. Colite Ulceros Humir è indicto nel trttmento dell colite ulceros ttiv di grdo d moderto severo in pzienti dulti che hnno mnifestto un rispost indegut ll terpi convenzionle inclusi i corticosteroidi e l 6-mercptopurin (6-MP) o l ztioprin (AZA) o che sono intollernti o presentno controindiczioni tli terpie. 4.2 Posologi e modo di somministrzione Posologi L terpi con Humir deve essere inizit e monitort d medici specilisti con esperienz nell dignosi e nel trttmento delle ptologie per cui Humir è indicto. Ai pzienti trttti con Humir deve essere consegnt un specile sched di llert. Dopo degute istruzioni sull tecnic di iniezione di Humir, i pzienti possono eseguire d soli l iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Durnte il trttmento con Humir, le ltre terpie concomitnti (per esempio, i corticosteroidi e/o gli genti immunomodultori) devono essere ottimizzte. Artrite reumtoide L dose di Humir indict per i pzienti dulti con rtrite reumtoide è di 40 mg di dlimumb in un unic somministrzione ogni due settimne per vi sottocutne. Il metotressto deve essere continuto durnte il trttmento con Humir. Glucocorticoidi, slicilti, frmci nti-infimmtori non-steroidei o nlgesici possono essere continuti in corso di terpi con Humir. Per qunto rigurd l combinzione con ltri DMARDs diversi dl metotressto vedere prgrfi 4.4 e 5.1. Alcuni pzienti che in monoterpi mostrno un riduzione nell rispost possono beneficire di un umento dell dose 40 mg di dlimumb ogni settimn. Sospensione dell dose Ci potrebbe essere necessità di interruzione dell somministrzione, per esempio prim di un intervento chirurgico o in cso di grve infezione. Dti disponibili indicno che l re-introduzione di Humir, dopo sospensione di 70 giorni o più, determin un rispost clinic dell stess importnz e con un profilo di sicurezz simile rispetto prim dell sospensione del dosggio. Spondilite nchilosnte, spondilortrite ssile senz evidenz rdiogrfic di SA e rtrite psorisic L dose rccomndt di Humir per i pzienti ffetti d spondilite nchilosnte, spondilortrite ssile senz evidenz rdiogrfic di SA e per i pzienti con rtrite psorisic è di 40 mg di dlimumb somministrti ogni due settimne in dose singol per vi sottocutne. Per tutte le indiczioni soprriportte, i dti disponibili suggeriscono che l rispost clinic viene solitmente ottenut entro 12 settimne dll inizio del trttmento. Nei csi di mnct rispost entro questo periodo di tempo, l continuzione dell terpi deve essere vlutt con prticolre ttenzione. Psorisi L dose rccomndt di Humir per i pzienti dulti è costituit d un dose inizile pri 80 mg, somministrti per vi sottocutne, seguit d un dose pri 40 mg, per vi sottocutne, somministrti settimne lterne, d inizire dll settimn successiv ll ssunzione dell dose inizile. Srebbe opportuno vlutre ttentmente se si il cso di proseguire l terpi oltre le 16 settimne qulor i pzienti non bbino sviluppto un rispost soddisfcente entro tle periodo. Mltti di Crohn L dose di Humir indict in cso di terpi di induzione è pri 80 mg ll settimn 0 per i pzienti dulti ffetti d mltti di Crohn di grdo d moderto severo, seguit d un dose di 40 mg ll settimn 2. Nel cso in cui si necessrio indurre un rispost più rpid ll terpi, può essere somministrt un dose pri 160 mg ll settimn 0 (tle dose può essere somministrt prticndo quttro iniezioni nel corso di un giorno oppure due iniezioni l giorno per due giorni consecutivi), seguit d 80 mg ll Settimn 2, tenendo presente che il rischio di eventi vversi risult mggiore durnte l induzione. Dopo il trttmento di induzione, l dose indict è pri 40 mg settimne lterne, somministrt per vi sottocutne. In lterntiv, nel cso in cui un pziente bbi interrotto il trttmento con Humir e qulor dovesse ricorrere l sintomtologi tipic dell mltti, l terpi con Humir può essere 2

3 somministrt nuovmente. Esistono pochi dti sull risomministrzione di Humir qulor si trscorso un periodo di 8 settimne dll somministrzione dell dose precedente. Nel corso dell terpi di mntenimento, il dosggio di corticosteroidi può essere grdtmente ridotto in bse lle linee guid elborte per l gestione clinic dell mltti. Alcuni pzienti nei quli l rispost ll terpi si riduce possono trrre giovmento d un umento dell frequenz dell somministrzione 40 mg di Humir ogni settimn. I pzienti che non hnno mnifestto un rispost degut ll terpi entro l qurt settimn potrebbero trrre giovmento dll istituzione di un terpi di mntenimento continut fino ll dodicesim settimn. Nei pzienti in cui l rispost ll terpi risulti indegut entro questo periodo di tempo, deve essere ttentmente vlutt l necessità di istituire un terpi continut. Colite Ulceros Il regime posologico di induzione rccomndto per Humir per pzienti dulti ffetti d colite ulceros di grdo d moderto severo è di 160 mg ll settimn 0 (l dose può essere somministrt ttrverso 4 iniezioni in un giorno o come due iniezioni l giorno, per due giorni consecutivi) e 80 mg ll settimn 2. Dopo il trttmento di induzione, l dose rccomndt è di 40 mg settimne lterne per vi sottocutne. Durnte il trttmento di mntenimento, i corticosteroidi possono essere ridotti progressivmente in ccordo lle lineeguid di prtic clinic. I pzienti in cui si document un riduzione dell rispost possono trrre giovmento d un umento dell frequenz di somministrzione 40 mg di Humir ogni settimn. I dti disponibili suggeriscono che l rispost clinic si rggiunge di solito entro le 2-8 settimne di trttmento. L terpi con Humir non deve essere continut in pzienti che non hnno risposto durnte questo periodo di tempo. Pzienti nzini sono richieste modifiche del dosggio. Insufficienz eptic e/o renle Humir non è stto studito in queste popolzioni di pzienti. possono essere fornite rccomndzioni posologiche. Popolzione Peditric Artrite idioptic giovnile polirticolre Humir non è stto studito in bmbini di età inferiore 4 nni. Sono disponibili dti limitti per il trttmento con Humir in pzienti peditrici venti peso inferiore i 15 kg. Artrite idioptic giovnile polirticolre d 2 12 nni d età L dose rccomndt di Humir per pzienti con rtrite idioptic giovnile polirticolre d 2 12 nni è 24 mg/m2 di superficie corpore fino d un dose singol mssim di 20 mg di dlimumb (per pzienti di età 2-<4 nni) e fino d un dose singol mssim di 40 mg di dlimumb (per pzienti di età 4-12 nni) somministrti settimne lterne per vi sottocutne. Il volume dell iniezione è selezionto in bse ll ltezz e l peso del pziente (Tbell 1). Per pzienti che hnno necessità di ssumere un dosggio inferiore ll dose mssim di 40 mg è disponibile un flconcino peditrico d 40 mg. Tbell 1. Dose di Humir in millilitri (ml) per ltezz e peso dei bmbini ffetti d rtrite idioptic giovnile polirticolre Altezz (cm) Peso Corporeo Totle (kg) * * 0.8* * 0.8* 0.8* 0.8* * 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* * 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* * L dose singol mssim è 40 mg (0,8 ml) Artrite idioptic giovnile polirticolre d nni d età Per gli dolescenti di età compres tr 13 e 17 nni, un dose di 40 mg è somministrt, settimne lterne, indipendentemente dll superficie corpore. I dti disponibili suggeriscono che l rispost clinic si rggiunge solitmente entro le 12 settimne di trttmento. Nei pzienti in cui l rispost ll terpi risulti indegut entro questo periodo di tempo, deve essere ttentmente vlutt l necessità di istituire un terpi continut. c è un uso rilevnte di Humir nei bmbini di età inferiore i 2 nni in quest indiczione. Psorisi peditric L sicurezz e l efficci di Humir nei bmbini di età 4-17 nni non è stt stbilit. sono disponibili dti. c è un uso rilevnte di Humir nei bmbini di età inferiore i 4 nni in quest indiczione. Mltti di Crohn in pzienti peditrici Mltti di Crohn in pzienti peditrici < 40 kg: L dose di induzione rccomndt di Humir nei soggetti peditrici con mltti di Crohn grve è 40 mg ll settimn 0 seguit d 20 mg ll settimn 2. Nel cso si necessri un rispost più rpid ll terpi può essere usto un regime di 80 mg ll settimn 0 (l dose può essere somministrt come due iniezioni in un giorno), e 40 mg ll settimn 2, con l conspevolezz che il rischio di eventi vversi può essere più elevto con l uso dell dose di induzione più lt. Dopo il trttmento di induzione, l dose rccomndt è di 20 mg settimne lterne ttrverso un iniezione sottocutne. Alcuni soggetti che mnifestno un rispost insufficiente possono beneficire di un incremento dell frequenz dell dose 20 mg di Humir ogni settimn. Mltti di Crohn in pzienti peditrici 40 kg: L dose di induzione rccomndt di Humir nei soggetti peditrici con mltti di Crohn grve è 80 mg ll settimn 0 seguit d 40 mg ll settimn 2. Nel cso si necessri un rispost più rpid ll terpi può essere usto un regime di 160 mg ll settimn 0 (l dose può essere somministrt come quttro iniezioni in un giorno o come due iniezioni l giorno per due giorni consecutivi), e 80 mg ll settimn 2, con l conspevolezz che il rischio di eventi vversi può essere più elevto con l uso dell dose di induzione più lt. Dopo il trttmento di induzione, l dose rccomndt è di 40 mg settimne lterne ttrverso un iniezione sottocutne. Alcuni soggetti che mnifestno un rispost insufficiente possono beneficire di un incremento dell frequenz dell dose 40 mg di Humir ogni settimn. L terpi continut deve essere ttentmente considert in un soggetto che non risponde ll settimn 12. c è un uso rilevnte di Humir nei bmbini di 6 nni di età o meno in quest indiczione. Colite ulceros peditric L sicurezz e l efficci di Humir nei bmbini di età 4-17 nni non è stt ncor stbilit. sono disponibili dti. c è un uso rilevnte di Humir nei bmbini di età inferiore i 4 nni in quest indiczione. Artrite psorisic e spondilortrite ssile inclus l spondilite nchilosnte c è un uso rilevnte di Humir nell popolzione peditric nelle indiczioni spondilite nchilosnte e rtrite psorisic. Modo di somministrzione Humir è somministrto per iniezione sottocutne. Istruzioni complete per l uso sono fornite nel foglio illustrtivo. Per i pzienti che necessitno l somministrzione di un dosggio inferiore ll dose pien d 40 mg è disponibile un flconcino peditrico d 40 mg. 4.3 Controindiczioni Ipersensibilità l principio ttivo o d uno qulsisi degli eccipienti elencti nel prgrfo 6.1. Tubercolosi ttiv o ltre grvi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere prgrfo 4.4). Insufficienz crdic d modert grve (clsse III/IV NYHA) (vedere prgrfo 4.4). 4.4 Avvertenze specili e precuzioni d impiego Infezioni I pzienti in trttmento con ntgonisti del TNF sono più suscettibili lle infezioni grvi. Un funzione polmonre compromess può umentre il rischio di sviluppre infezioni. I pzienti devono pertnto essere ttentmente esminti per l vlutzione di infezioni, compres l tubercolosi, prim, durnte e dopo il trttmento con Humir. Poichè l eliminzione di dlimumb può richiedere fino quttro mesi, il controllo deve essere continuto durnte tle periodo. L terpi con Humir non v inizit in pzienti con infezioni ttive, incluse le infezioni croniche o loclizzte, fino che queste non sino sotto controllo. In pzienti che sono stti esposti ll tubercolosi ed in pzienti che hnno viggito in ree d lto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quli istoplsmosi, coccidioidomicosi o blstomicosi, il rischio ed i benefici del trttmento con Humir devono essere considerti prim di inizire l terpi (vedere Infezioni opportunistiche). I pzienti che sviluppno un nuov infezione durnte l terpi con Humir devono essere ttentmente seguiti ed essere sottoposti d un complet vlutzione dignostic. In cso di insorgenz di un nuov infezione grve o di sepsi, l somministrzione di Humir deve essere interrott e deve essere istituit un idone terpi ntimicrobic o ntifungin fino qundo 3 3

4 l infezione non si sotto controllo. I medici devono porre cutel nell usre Humir in pzienti con stori di infezioni recidivnti o con ptologie concomitnti che possno predisporre i pzienti lle infezioni, incluso l uso concomitnte di frmci immunosoppressivi. Grvi infezioni: Sono stti riportti csi di infezioni grvi, inclus sepsi, cust d btteri, micobtteri, funghi invsivi, prssiti, virus, o ltre infezioni opportunistiche, quli listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in pzienti trttti con Humir. Altre infezioni grvi osservte nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, rtrite settic e setticemi. Sono stti riportti csi di ospedlizzzione o di eventi ftli ssociti lle infezioni. Tubercolosi: È stt riportt tubercolosi, inclus rittivzione e nuov mnifestzione di tubercolosi, in pzienti che utilizzno Humir. Sono stti riportti csi di tubercolosi polmonre ed extr-polmonre (ovvero dissemint). Prim di inizire l terpi con Humir, tutti i pzienti devono essere esminti per vlutre l presenz di tubercolosi ttiv o inttiv ( ltente ). Tle vlutzione deve includere un nmnesi clinic dettglit dei pzienti con un stori pregress di tubercolosi o eventuli conttti con persone ffette d tubercolosi ttiv, e con precedenti e/o concomitnti terpie immunosoppressive. Devono essere eseguiti ppropriti esmi di screening (ovvero il test cutneo ll tubercolin e l rdiogrfi torcic) in tutti i pzienti (possono essere seguite le linee guid locli). Si rccomnd che l esecuzione e i risultti di tli test vengno registrti nell sched di llert del pziente. I medici devono porre ttenzione l rischio di flsi negtivi l test cutneo ll tubercolin, soprttutto in pzienti grvemente mmlti o immunocompromessi. Se si dignostic un tubercolosi ttiv, l terpi con Humir non deve essere inizit (vedere prgrfo 4.3). In tutte le situzioni di seguito descritte è opportuno effetture un ttent vlutzione del rpporto rischio/beneficio dell terpi bse di Humir. Se si sospett un tubercolosi ltente è consiglibile consultre un medico specilizzto nel trttmento dell tubercolosi. In cso di dignosi positiv di tubercolosi ltente, prim di inizire l terpi con Humir deve essere istituito il trttmento di profilssi nti-tubercolre in ccordo lle rccomndzioni locli. L istituzione di un trttmento di profilssi nti-tubercolre deve essere pres in considerzione nche prim di inizire il trttmento bse di Humir in pzienti con diversi o significtivi fttori di rischio per l tubercolosi nonostnte un test negtivo per l tubercolosi e in quei pzienti che ll nmnesi presentno un stori personle di tubercolosi ltente o ttiv nei quli non si possibile confermre se il ciclo di trttmento cui sono stti sottoposti si risultto deguto. ostnte il trttmento di profilssi per l tubercolosi, si sono verificti csi rittivzione di tubercolosi in pzienti trttti con Humir. Nel corso del trttmento con Humir, lcuni pzienti trttti con successo per l tubercolosi ttiv hnno mnifestto nuovmente l comprs di tubercolosi. I pzienti devono essere vvisti di rivolgersi l medico se, durnte o dopo l terpi con Humir, si mnifestno segni/sintomi indictivi di possibile infezione tubercolre (per es. tosse persistente, deperimento, perdit di peso, febbre modert, svoglitezz). Altre infezioni opportunistiche: In pzienti che hnno ssunto Humir sono stti osservti csi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invsive. Queste infezioni non sono stte correttmente dignosticte in pzienti che ssumevno ntgonisti del TNF e ciò h comportto un ritrdo nel trttmento pproprito, tlvolt con esito ftle. In pzienti che sviluppno segni e sintomi quli febbre, mlessere, perdit di peso, sudorzione, tosse, dispne e/o infiltrto polmonre o ltre mlttie sistemiche grvi con o senz shock concomitnte, si deve sospettre un infezione fungin invsiv e deve essere prontmente interrott l somministrzione di Humir. L dignosi e l somministrzione di terpi ntifungin empiric in questi pzienti dovrebbero essere effettute consultndo un medico specilizzto nell cur di pzienti con infezioni fungine invsive. Rittivzione dell Eptite B In pzienti porttori cronici del virus dell eptite B sottoposti trttmento con ntgonisti del TNF incluso Humir si è verifict un rittivzione dell eptite B (d. es. ntigene di superficie positivo). Alcuni csi hnno vuto un esito ftle. Prim di inizire il trttmento con Humir, i pzienti devono essere testti per l infezione d virus dell eptite B. Si rccomnd l consultzione di un medico con esperienz nel trttmento dell eptite B per quei pzienti che risultno positivi l test per l eptite B. I porttori del virus dell eptite B che necessitno di un trttmento con Humir devono essere ttentmente monitorti llo scopo di rilevre l comprs dei segni e sintomi dell infezione ttiv d virus dell eptite B non solo nel corso di tutt l terpi, m nche durnte i mesi successivi ll sospensione dell terpi. sono disponibili dti deguti derivnti dl trttmento di pzienti porttori del virus dell eptite B, sottoposti terpi nti-virle l fine di evitre l rittivzione del virus dell eptite B, in concomitnz con l terpi con ntgonisti del TNF. Nei pzienti che sviluppno un rittivzione del virus dell eptite B, l somministrzione di Humir deve essere interrott e deve essere istituit un efficce terpi nti-virle ccompgnt d un deguto trttmento di supporto. Eventi neurologici I frmci nti-tnf, compreso Humir, sono stti correlti, in rri csi, con l nuov insorgenz o con l escerbzione di sintomi clinici e/o evidenze rdiogrfiche di mlttie demielinizznti del sistem nervoso centrle, inclus l sclerosi multipl, l neurite ottic e le mlttie demielinizznti periferiche, compres l sindrome di Guillin-Brrè. Deve essere ust cutel nell uso di Humir in quei pzienti con ptologie demielinizznti del sistem nervoso centrle o periferico pregresse o di recente insorgenz. Rezioni llergiche Nel corso degli studi clinici, rezioni llergiche grvi ssocite con Humir sono stte rre. Le rezioni llergiche non grvi ssocite con Humir durnte gli studi clinici sono stte non comuni. Sono stte ricevute segnlzioni di rezioni llergiche grvi inclus l nfilssi seguito dell somministrzione di Humir. Se si verificno rezioni nfilttiche o ltre grvi mnifestzioni llergiche, l somministrzione di Humir deve essere immeditmente interrott e deve essere inizit un terpi pproprit. Immunosoppressione In uno studio su 64 pzienti con rtrite reumtoide, sottoposti trttmento con Humir, non è stt evidenzit lcun inibizione dell ipersensibilità ritrdt, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cmbimenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/mcrofgi e dei neutrofili. Neoplsie e mlttie linfoprolifertive Nelle sezioni controllte degli studi clinici con frmci nti-tnf, sono stti osservti più csi di neoplsie, incluso linfom, nei pzienti riceventi un nti- TNF rispetto l gruppo di controllo. Tuttvi, i csi sono stti rri. In studi postmrketing, sono stti riportti csi di leucemi in pzienti trttti con un ntgonist-tnf. C è un mggiore umento del rischio di sviluppre linfomi e leucemi per i pzienti con rtrite reumtoide grvemente ttiv e di lung durt, un ptologi infimmtori che complic l vlutzione del rischio. Con le ttuli conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemi e ltre neoplsie in pzienti trttti con frmci nti-tnf. Csi di tumori, lcuni ftli, sono stti riportti in bmbini, dolescenti ed dulti di giovne età (fino ll età di 22 nni) trttti con genti ntgonisti del TNF (inizio dell terpi 18 nni), compreso l dlimumb negli studi postmrketing. Circ metà dei csi sono stti linfomi. Gli ltri csi hnno rppresentto un molteplicità di differenti tumori e hnno incluso rri tumori solitmente ssociti con immunosoppressione. può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bmbini ed dolescenti trttti con ntgonisti del TNF. Nei pzienti trttti con dlimumb sono stti osservti rri csi postmrketing di linfom eptosplenico cellule T. Questo rro tipo di linfom cellule T h un decorso clinico molto ggressivo ed è spesso ftle. Alcuni di questi csi di linfom eptosplenico cellule T si sono mnifestti in giovni pzienti dulti trttti con Humir e sottoposti terpi concomitnte con ztioprin o 6-mercptopurin, frmci utilizzti per il trttmento delle mlttie infimmtorie intestinli. Deve essere ttentmente considerto il rischio potenzile derivnte dll combinzione di ztioprin o 6-mercptopurin e Humir. Nei pzienti trttti con Humir non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfom eptosplenico cellule T (vedere prgrfo 4.8). sono stti condotti studi clinici su pzienti con nmnesi positiv per neoplsie o su pzienti nei quli il trttmento con Humir è continuto dopo lo sviluppo di neoplsi. Pertnto, il trttmento con Humir in quest tipologi di pzienti deve essere considerto con ulteriore cutel (vedere prgrfo 4.8). Prim e durnte il trttmento con Humir, tutti i pzienti, in prticolre i soggetti che presentno un stori clinic d cui risultino mssicce terpie immunosoppressive o soggetti ffetti d psorisi che presentno stori clinic di trttmento con PUVA, devono essere esminti per vlutre l presenz di un eventule tumore dell pelle non melnotico. Nei pzienti trttti con ntgonisti del TNF, incluso dlimumb, sono stti nche riportti melnom e crcinom cellule di Merkel (vedere prgrfo 4.8). In uno studio clinico esplortivo sull vlutzione dell uso di un ltro gente ntgonist del TNF, infliximb, in pzienti con mltti polmonre cronic ostruttiv (COPD) d modert grve, furono riportte, nei pzienti trttti con infliximb rispetto i pzienti controllo, più neoplsie, soprttutto l polmone o ll test ed l collo. Tutti i pzienti vevno un stori di grndi fumtori. Pertnto, deve essere ust cutel qundo si utilizz qulsisi ntgonist- TNF in pzienti ffetti d COPD, così come in pzienti con umentto rischio di neoplsi dovut l fumo eccessivo. 4

5 In bse i dti ttuli non è noto se il trttmento con dlimumb influenzi il rischio di sviluppre displsi o cncro del colon. Tutti i pzienti ffetti d colite ulceros che sono d umentto rischio di displsi o crcinom del colon (per esempio, pzienti ffetti d colite ulceros d lung dt o d colngite sclerosnte primri), o che hnno vuto un precedente nmnesi di displsi o di crcinom l colon devono essere sottoposti screening regolri per displsi durnte tutto il corso dell mltti. Quest vlutzione deve includere colonscopie e biopsie in bse rccomndzioni locli. Rezioni crico del sistem emopoietico In seguito ll uso di frmci TNF ntgonisti, sono stti segnlti rri csi di pncitopeni, tr cui l comprs di nemi plstic. Nei pzienti sottoposti trttmento con Humir, sono stti segnlti eventi vversi crico del sistem emopoietico, tr cui citopenie significtive dl punto di vist medico (per esempio, trombocitopeni, leucopeni). Durnte il trttmento con Humir tutti i pzienti devono essere vvisti dell necessità di consultre immeditmente un medico per ottenere degut ssistenz nel cso in cui si mnifestino segni e sintomi che suggeriscno l presenz di discrsi emtic (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorrgi, pllore). Nel cso di pzienti che presentino confermte significtive lterzioni crico del sistem emopoietico si deve prendere in considerzione l necessità di interrompere l terpi bse di Humir. Vccinzioni Risposte nticorpli simili l vccino stndrd 23-vlente pneumococcico ed l vccino trivlente per il virus dell influenz sono stte osservte in uno studio condotto su 226 soggetti dulti ffetti d rtrite reumtoide che sono stti trttti con dlimumb o con plcebo. ci sono dti disponibili sull trsmissione secondri di infezione d vccini vivi in pzienti che stnno ssumendo Humir. Nei pzienti peditrici, prim di inizire l terpi bse di Humir si rccomnd, se possibile, di tture il progrmm di vccinzioni previsto, in ottempernz lle linee guid in vigore sulle vccinzioni. Pzienti trttti con Humir possono ricevere vccinzioni simultnee, d eccezione dei vccini vivi. L somministrzione di vccini vivi bmbini esposti d dlimumb nell utero non è rccomndt per 5 mesi dll ultim somministrzione di dlimumb ll mdre durnte l grvidnz. Insufficienz crdic congestizi In un tril clinico con un ltro frmco nti-tnf sono stti osservti il peggiormento dell insufficienz crdic congestizi e l umento di mortlità d ess correlt. Anche in pzienti trttti con Humir sono stti osservti csi di peggiormento di insufficienz crdic congestizi. Humir deve essere usto con cutel in pzienti con lieve insufficienz crdic (clsse I/II NYHA). Humir è controindicto nell insufficienz crdic modert o sever (vedere prgrfo 4.3). Il trttmento con Humir deve essere interrotto nei pzienti che presentino peggiormento o insorgenz di nuovi sintomi dell insufficienz crdic congestizi. Processi utoimmuni Il trttmento con Humir può indurre l formzione di nticorpi utoimmuni. è noto l imptto del trttmento lungo termine con Humir sullo sviluppo di mlttie utoimmuni. Se un pziente svilupp sintomi indictivi di sindrome lupus-like seguito di trttmento con Humir e risult positivo per gli nticorpi contro il DNA doppi cten, non deve essere somministrto un ulteriore trttmento con Humir (vedere prgrfo 4.8). Somministrzione concomitnte di DMARDS biologici o ntgonisti del TNF Nel corso di studi clinici condotti sull terpi combint con nkinr ed un ltro frmco nti-tnf, etnercept, sono stte osservte infezioni grvi senz lcun beneficio clinico rispetto d etnercept in monoterpi. Considert l tipologi degli eventi vversi osservti con l combinzione di nkinr ed etnercept, potrebbero mnifestrsi effetti indesiderti simili in seguito ll combinzione di nkinr ed un ltro frmco nti-tnf. Pertnto, l combinzione di dlimumb con nkinr non è rccomndt (vedere prgrfo 4.5). L somministrzione concomitnte di dlimumb con ltri DMARDS biologici (per es. nkinr e btcept) o ltri ntgonisti del TNF non è rccomndt sull bse di un possibile umento del rischio di infezioni, incluse infezioni grvi e ltre potenzili interzioni frmcologiche (vedere prgrfo 4.5). Interventi chirurgici Nei pzienti trttti con Humir c è un esperienz limitt, reltiv ll sicurezz di procedure chirurgiche. Nel cso in cui si pinifichi un intervento chirurgico si deve considerre l lung emivit di dlimumb. Un pziente che dovesse essere sottoposto d intervento chirurgico, durnte il trttmento con Humir, deve essere ttentmente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qul cso ndrebbero intrprese opportune zioni. C è un esperienz limitt per qunto rigurd l sicurezz in pzienti sottoposti d interventi di rtroplstic in corso di trttmento con Humir. Ostruzione dell intestino tenue L mnct rispost l trttmento per l mltti di Crohn può indicre l presenz di stenosi rigid fibrotic che può richiedere un intervento chirurgico. I dti disponibili suggeriscono che Humir non peggior o cus stenosi. Popolzione nzin L frequenz di infezioni grvi tr i pzienti di età superiore i 65 nni (3,5%) trttti con Humir è stt superiore rispetto quelli di età inferiore i 65 nni (1,5%). Alcuni di questi hnno vuto un esito ftle. Prticolre ttenzione per qunto rigurd il rischio di infezione deve essere prestt nel trttmento dei pzienti nzini. Popolzione peditric Vedere Vccinzioni sopr. 4.5 Interzione con ltri prodotti medicinli e ltre forme di interzione L terpi con Humir è stt studit in monoterpi e in combinzione con metotressto in pzienti ffetti d rtrite reumtoide, rtrite idioptic giovnile polirticolre e rtrite psorisic. Qundo Humir è stto somministrto in combinzione con metotressto l formzione di nticorpi è stt inferiore rispetto ll monoterpi. L somministrzione di Humir senz il metotressto h determinto un umento dell formzione di nticorpi, un umento dell clernce ed un riduzione dell efficci di dlimumb (vedere prgrfo 5.1). L combinzione di Humir e nkinr non è rccomndt (vedere prgrfo 4.4 Somministrzione concomitnte di DMARD biologici o ntgonisti del TNF ). L combinzione di Humir e btcept non è rccomndt (vedere prgrfo 4.4 Somministrzione concomitnte di DMARD biologici o ntgonisti del TNF ). 4.6 Fertilità, grvidnz ed llttmento Grvidnz Per Humir sono disponibili dti clinici limitti su grvidnze esposte. In uno studio di tossicologi dello sviluppo condotto su scimmie, non è stt riscontrt tossicità nell mdre, nè embriotossicità o tertogenicità. sono disponibili dti preclinici sull tossicità postntle di dlimumb (vedere prgrfo 5.3). A cus dell inibizione del TNF, l somministrzione di dlimumb durnte l grvidnz potrebbe interferire con l normle rispost immunitri del neonto. L somministrzione di dlimumb non è, pertnto, consiglit in grvidnz. Alle donne potenzilmente fertili si consigli fermmente di usre un contrccezione degut per prevenire l grvidnz e continurl per lmeno cinque mesi dopo l ultimo trttmento con Humir. Adlimumb può ttrversre l plcent e rggiungere il siero dei bmbini nti d mdri trttte con dlimumb durnte l grvidnz. Di conseguenz, questi bmbini sono soggetti d un mggior rischio di infezione. L somministrzione di vccini vivi bmbini esposti d dlimumb nell utero non è rccomndt per 5 mesi dll ultim somministrzione di dlimumb ll mdre durnte l grvidnz. Allttmento l seno è noto se dlimumb si escreto nel ltte mterno o ssorbito sistemicmente dopo l ingestione. Comunque, poiché le immunoglobuline umne sono escrete nel ltte, le donne non devono llttre l seno per lmeno cinque mesi dopo l ultimo trttmento con Humir. Fertilità sono disponibili dti preclinici sugli effetti di dlimumb sull fertilità. 4.7 Effetti sull cpcità di guidre veicoli e sull uso di mcchinri Humir può vere un lieve influenz sull cpcità di guidre e usre mcchinri. Dopo l somministrzione di Humir si possono verificre vertigini e disturbi dell vist (vedere prgrfo 4.8). 4.8 Effetti indesiderti Humir è stto studito in pzienti nel corso di studi clinici principli controllti e in perto per un periodo fino 60 mesi o superiore. Tli studi sono stti effettuti su pzienti ffetti d rtrite reumtoide d insorgenz precoce e di lung durt, rtrite idioptic giovnile polirticolre, così come su pzienti ffetti d spondilite nchilosnte, spondilortrite ssile senz evidenz rdiogrfic di SA, rtrite psorisic, mltti di Crohn, colite ulceros e psorisi. I dti riportti nell Tbell 2 si bsno su studi registrtivi controllti che sono stti condotti su pzienti sottoposti trttmento con Humir e su pzienti cui è stto somministrto plcebo o un comprtore ttivo durnte il periodo di controllo, e su segnlzioni spontnee. L percentule di pzienti che hnno interrotto il trttmento cus di eventi vversi durnte l fse in doppio cieco, controllt, degli studi registrtivi è stt del 5,7% per i pzienti che hnno ssunto Humir e del 6,2% per i pzienti trttti con il controllo. Rissunto del profilo di sicurezz Le rezioni vverse più mente riportte sono infezioni (quli rinofringiti, infezione delle lte vie respirtorie e sinusite), rezioni l sito di somministrzione (eritem, prurito, emorrgi, dolore o tumefzione), cefle e dolore muscoloscheletrico. Sono stte riportte grvi rezioni vverse per Humir. I frmci nti-tnf, 5 5

6 come Humir, influenzno il sistem immunitrio e il loro uso può influenzre le difese corporee contro infezioni e cncro. A seguito dell somministrzione di Humir, sono stti riportti nche csi di infezioni ftli (inclusi csi di sepsi, infezioni opprtunistiche e TB), rittivzione dell infezione d HBV e vri tipi di tumori mligni (inclusi csi di leucemi, linfomi e linfom epto-splenico cellule T-HSTCL). Sono stte inoltre riportte grvi rezioni emtologiche, neurologiche e utoimmuni. Queste ultime includono rri csi di pncitopeni, nemi plstic, eventi di demielinizzzione centrle e periferic e csi di lupus, condizioni lupus-correlte e sindrome di Stevens-Johnson. Popolzione peditric Effetti indesiderti in pzienti peditrici In generle, gli eventi vversi nei pzienti peditrici sono risultti simili quelli riscontrti nei pzienti dulti si in termini di frequenz che di tipologi. Tbell dell elenco delle rezioni vverse L seguente list di rezioni vverse è bst su esperienz proveniente d studi clinici ed esperienze post mrketing ed è clssifict in bse l sistem/ orgno coinvolto e ll frequenz (molto >1/10; 1/100 <1/10; non 1/1.000 <1/100, rro 1/ <1/1.000 e non noti - non possono essere stimti di dti disponibili) riportti nell Tbell 2. All interno di ogni gruppo di frequenz, gli effetti indesiderti sono riportti in ordine decrescente di grvità. È stt inclus l frequenz più elevt osservt tr le vrie indiczioni. Nell colonn Clssificzione per sistemi ed orgni compre un sterisco (*) nel cso in cui sino presenti ulteriori informzioni contenute nei prgrfi 4.3, 4.4 e 4.8. Tbell 2 Effetti indesiderti Clssificzione per sistemi ed Frequenz orgni Infezioni ed infestzioni* Neoplsie benigne, mligne ed specifiche (tr cui cisti e polipi)* Rezione vvers infezioni delle vie respirtorie (tr cui infezioni delle vie respirtorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, fringite, rinofringite e polmonite d herpes virus) infezioni sistemiche (tr cui sepsi, cndidosi ed influenz), infezioni intestinli (tr cui gstroenterite virle), infezioni dell pelle e dei tessuti molli (tr cui pronichi, cellulite, impetigine, fscite necrotizznte ed herpes zoster), infezioni dell orecchio, infezioni del cvo orle (tr cui herpes simplex, herpes orle ed infezioni dentli), infezioni dell pprto riproduttivo (tr cui infezione vulvovginle micotic), infezioni delle vie urinrie (tr cui pielonefriti), infezioni fungine, infezioni rticolri infezioni neurologiche (tr cui meningite virle), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tr cui coccidioidomicosi, istoplsmosi e infezioni d mycobcterium vium complex), infezioni btteriche, infezioni oculri, diverticolite 1) tumore cutneo escluso il melnom (tr cui crcinom bsocellulre e crcinom cellule squmose), neoplsi benign, linfom**, tumori solidi (tr cui crcinom mmmrio, neoplsi polmonre e neoplsi tiroide), melnom** Rro leucemi 1) noto linfom epto-splenico cellule T 1) Crcinom cellule di Merkel (crcinom neuroendocrino dell pelle) 1) Clssificzione per sistemi ed orgni Alterzioni del sistem emtico e linftico* Alterzioni del sistem immunitrio* del metbolismo e dell nutrizione di ntur psichitric crico del sistem nervoso* dell pprto visivo dell pprto uditivo e del lbirinto crdici* vscolri dell pprto respirtorio, del torce e del medistino* gstrointestinli Frequenz Rro Rezione vvers leucopeni (tr cui neutropeni e grnulocitosi), nemi leucocitosi, trombocitopeni, porpor trombocitopenic idioptic pncitopeni ipersensibilità, llergie (tr cui llergi stgionle) srcoidosi 1) Rro nfilssi 1) iperlipidemi ipokliemi, iperuricemi, lterzione dell sodiemi, ipoclcemi, iperglicemi, ipofosftemi, disidrtzione disturbi dell umore (tr cui depressione), nsi, insonni Rro Rro cefle prestesi (tr cui ipoestesi), emicrni, compressione di rdice nervos ccidente cerebrovscolre 1), tremore, neuropti sclerosi multipl, disturbi demielinizznti (e.s. neurite ottic, sindrome di Guillin-Brré) 1) disturbi visivi, congiuntiviti, blefrite, edem periorbitle diplopi vertigini perdit dell udito, tinnito tchicrdi infrto del miocrdio 1), ritmi, insufficienz crdic congestizi rresto crdico ipertensione, vmpte, emtom neurism dell ort, occlusione vscolre rterios, tromboflebite, sm, dispne, tosse emboli polmonre 1), interstiziopti polmonre, mltti polmonre cronic ostruttiv, polmonite, effusione pleuric 1) Rro fibrosi polmonre 1) dolore ddominle, nuse e vomito emorrgi gstrointestinle, dispepsi, mltti d reflusso gstroesofgeo, sindrome sicc pncretite, disfgi, edem fccile Rro perforzione intestinle 1) 6

7 Clssificzione per sistemi ed orgni eptobiliri* dell cute e del tessuto sottocutneo dell pprto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dell pprto renle e urinrio dell pprto riproduttivo e mmmrio di crttere generle e del sito di iniezione* Esmi emtochimici Lesioni, vvelenmento e complicnze procedurli Frequenz Rezione vvers umento degli enzimi eptici colecistite e colelitisi, stetosi eptic, umento dell bilirubin, Rro eptite, rittivzione eptite B 1), eptite utoimmune 1) noto Insufficienz eptic 1) rsh (tr cui rsh esfolitivo) peggiormento o insorgenz di psorisi (tr cui psorisi pustolre plmoplntre) 1), orticri, ecchimosi (tr cui porpor), dermtite (tr cui eczem), onicoclsi, iperidrosi, lopeci 1), prurito sudorzione notturn, cictrice Rro eritem multiforme 1), sindrome di Stevens-Johnson 1), ngioedem 1), vsculite cutne 1) dolore muscoloscheletrico spsmi muscolri (tr cui umento dell cretinfosfochinsi emtic) Rbdomiolisi, lupus eritemtoso sistemico Rro sindrome simile l lupus 1) insufficienz renle, emturi, nicturi disfunzione erettile rezione l sito di iniezione (tr cui eritem l sito di iniezione) dolore torcico, edem, piressi 1) infimmzione disturbi del sngue e dell cogulzione (tr cui prolungmento del tempo di tromboplstin przile ttivt), positività i test per utonticorpi (tr cui nticorpi ntidna doppi cten), umento dell lttto deidrogensi emtic difficoltà di cictrizzzione * sono presenti ulteriori informzioni contenute nei prgrfi 4.3, 4.4 e 4.8 ** tr cui studi di estensione in perto 1) tr cui dti provenienti d segnlzioni spontnee Descrizione delle rezioni vverse selezionte Rezioni nel sito di iniezione Negli studi clinici registrtivi controllti su dulti e bmbini, il 13,6% dei pzienti trttti con Humir h mnifestto rezioni nel sito d iniezione (eritem e/o prurito, emorrgi, dolore o edem), contro il 7,6% dei pzienti trttti con plcebo o con controllo ttivo. Le rezioni nel sito d iniezione non hnno richiesto generlmente l sospensione del frmco. Infezioni Negli studi clinici registrtivi controllti su dulti e bmbini, il tsso d infezione è stto di 1,51 per pziente/nno nel gruppo trttto con Humir e di 1,44 per pziente/nno nel gruppo trttto con plcebo e con controllo ttivo. Le infezioni sono stte rppresentte principlmente d rinofringiti, infezioni delle vie respirtorie superiori e infezione del trtto urinrio. L mggior prte dei pzienti h continuto d ssumere Humir dopo l remissione dell infezione. L incidenz di infezioni grvi è stt di 0,04 per pziente/nno nel gruppo trttto con Humir e di 0,03 per pziente/nno in quello trttto con plcebo e con controllo ttivo. Nel corso degli studi controllti e in perto condotti con Humir su dulti e bmbini, sono stte segnlte infezioni di grve entità (nche infezioni ftli, verifictesi solo rrmente), che hnno incluso segnlzioni di csi di tubercolosi (nche con loclizzzioni miliri ed extr-polmonri) e infezioni opportunistiche invsive (per esempio, d istoplsmosi dissemint o extrpolmonre, blstomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, cndidosi, spergillosi e listeriosi). L mggior prte dei csi di tubercolosi si è verifict nel corso dei primi otto mesi dll inizio dell terpi e possono essere interpretti come un recrudescenz dell mltti ltente. Neoplsie e mlttie linfoprolifertive Nel corso di studi eseguiti somministrndo Humir i pzienti ffetti d rtrite idioptic giovnile, non sono stte osservte neoplsie mligne nei 203 pzienti di età di 2 i 17 nni con un esposizione di 605,3 nni/pziente. In ggiunt non sono stte osservte neoplsie mligne nei 192 pzienti peditrici con un esposizione di 258,9 nni/pziente durnte uno studio eseguito somministrndo Humir i pzienti peditrici ffetti d Mltti di Crohn. Nelle sezioni controllte di studi registrtivi su dulti con Humir dell durt di lmeno 12 settimne in pzienti con rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo, spondilite nchilosnte, spondilortite ssile senz evidenz rdiogrfic di SA, rtrite psorisic, psorisi, mltti di Crohn e colite ulceros, neoplsie, oltre linfom e crcinom cutneo non melnotico, sono stti osservti con un tsso (95% di intervllo di confidenz) di 6,8 (4,3; 10,8) per nni/pziente fr pzienti trttti con Humir verso un tsso di 5,9 (2,9; 11,8) per nni/pziente su pzienti controllo (l durt medin del trttmento è stt 5,1 mesi per i pzienti trttti con Humir e 4,0 mesi per i pzienti controllo). Il tsso (95% di intervllo di confidenz) dei crcinomi cutnei non melnotici è stto di 9,8 (6,7; 14,4) per nni/pziente nei pzienti trttti con Humir e 4,4 (2,0; 9,8) per nni/pziente nei pzienti controllo. Di questi crcinomi cutnei, crcinomi cellule squmose si sono verificti con tssi (95% di intervllo di confidenz) di 2,6 (1,3; 5,5) per nni/pziente nei pzienti trttti con Humir e 0,7 (0,1; 5,2) per nni/pziente nei pzienti controllo. Il tsso (95% di intervllo di confidenz) di linfomi è stto di 0,8 (0,2; 3,0) per nni/pziente nei pzienti trttti con Humir e 1,5 (0,4; 5.9) per nni/ pziente nei pzienti controllo. Qundo vengono combinti prti di questi studi e studi di estensione in perto si in corso che completti con un durt medi di circ 3,3 nni includendo pzienti e più di pzienti/nno di terpi, il tsso di neoplsie osservte, prte linfom e crcinom cutneo non melnotico, è circ 8,5 per nni/pziente. Il tsso osservto di crcinom cutneo non melnotico è circ 10,4 per nni/pziente e il tsso osservto di linfomi è circ 1,3 per nni/pziente. In un esperienz post-mrketing dl gennio 2003 dicembre 2010, principlmente in pzienti ffetti d rtrite reumtoide, il tsso riportto di neoplsie è circ 2,7 per nni trttmento/pziente. I tssi riportti rispettivmente per crcinomi cutnei non melnotici e linfomi sono circ 0,2 e 0,3 per nni trttmento/pziente (vedere prgrfo 4.4). Nell esperienz post-mrketing sono stti segnlti rri csi di linfom eptosplenico cellule T nei pzienti trttti con dlimumb (vedere prgrfo 4.4). Autonticorpi Nel corso di studi I-V condotti sull rtrite reumtoide, sono stti nlizzti, in vrie occsioni, i cmpioni sierici dei pzienti per l vlutzione degli utonticorpi. In questi studi, l 11,9% dei pzienti trttti con Humir e l 8,1% dei pzienti trttti con plcebo e con controllo ttivo, che presentvno vlori negtivi di nticorpi ntinucleo ll rruolmento, h presentto vlori positivi ll ventiquttresim settimn.due pzienti su trttti con Humir nel corso di tutti gli studi condotti sull rtrite reumtoide e sull rtrite psorisic hnno mnifestto segni clinici che indicvno l inizio di un sindrome simile l lupus. I pzienti sono migliorti dopo l sospensione dell terpi. Nessun pziente h sviluppto un nefrite d lupus o sintomi crico del sistem nervoso centrle. Eventi epto-biliri Negli studi clinici controllti di fse 3 di Humir in pzienti con rtrite reumtoide e rtrite psorisic con un durt del periodo di controllo che v d settimne, gli umenti delle trnsminsi ALT superiori o uguli 3 volte il vlore mssimo di normlità si sono verificti nel 3.7% dei pzienti trttti con Humir e nell 1.6% dei pzienti trttti con il controllo. Negli studi clinici controllti di fse 3 di Humir in pzienti con Psorisi plcche con un durt del periodo di controllo che v d settimne, gli umenti delle trnsminsi ALT superiori o uguli 3 volte il vlore mssimo di normlità si sono verificti nell 1.8% dei pzienti trttti con Humir e nell 1.8% dei pzienti trttti con il controllo. Nel corso dello studio sull JIA (Juvenile Idiopthic Arthritis), sono stti osservti pochi csi in cui è stto rilevto un lieve umento delle trnsminsi, 7 7

8 il cui vlore è risultto simile nei pzienti esposti plcebo e in quelli esposti d dlimumb. L mggior prte di questi csi si sono verificti qundo il frmco è stto somministrto in ssocizione l metotressto. Negli studi clinici controllti di fse 3 di Humir in pzienti con mltti di Crohn e colite ulceros con un periodi di controllo che v d 4 52 settimne, gli umenti delle trnsminsi ALT superiori o uguli 3 volte il vlore mssimo di normlità si sono verificti nello 0.9% dei pzienti trttti con Humir e nello 0.9% dei pzienti trttti con il controllo. Negli studi clinici, in tutte le indiczioni, i pzienti con livelli umentti di trnsminsi erno sintomtici e nell mggior prte dei csi gli innlzmenti erno trnsitori e si sono risolti nel corso del trttmento. Tuttvi, in pzienti trttti con dlimumb, sono stti riportti nche csi post-mrketing di insufficienz eptic come pure di disordini eptici meno grvi che possono precedere l insufficienz eptic, come l eptite, inclus l eptite utoimmune. Trttmento concomitnte con ztioprin/6-mercptopurin Negli studi sull mltti di Crohn negli dulti, con l combinzione di Humir e ztioprin/6-mercptopurin sono stte osservte incidenze più elevte di eventi vversi correlti infezioni grvi e tumori mligni rispetto Humir d solo 4.9 Sovrdosggio è stt osservt tossicità legt l dosggio durnte gli studi clinici. L dose più elevt vlutt è stt quell costituit d dosi multiple di 10 mg/ kg per vi endovenos; tle dose risult equivlente circ 15 volte l dose rccomndt. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà frmcodinmiche Gruppo frmcoterpeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AB04 Meccnismo d zione Adlimumb si leg selettivmente l TNF e ne neutrlizz l funzione biologic bloccndo l su interzione con i recettori del TNF di membrn cellulre, p55 e p75. Adlimumb modul nche le risposte biologiche che sono indotte o regolte dl TNF, inclusi i cmbimenti dei livelli delle molecole di desione responsbili dell migrzione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC 50 di 0,1-0,2 nm). Effetti frmcodinmici Dopo trttmento con Humir, si è osservt un rpid diminuzione delle proteine di fse cut, indici di infimmzione (protein C rettiv -PCR, velocità di eritrosedimentzione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pzienti con rtrite reumtoide rispetto l vlore bsle. Anche i livelli sierici delle metlloproteinsi dell mtrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellmento tissutle responsbile dell distruzione dell crtilgine, erno diminuiti in seguito ll somministrzione di Humir. I pzienti trttti con Humir hnno generlmente mostrto un migliormento dei segni emto-chimici dell infimmzione cronic. Dopo trttmento con Humir, in pzienti ffetti d Artrite Idioptic Giovnile Polirticolre, d mlttin di Crohn e colite ulceros è stt nche osservt un rpid diminuzione dei livelli di PCR (protein C rettiv). Nei pzienti ffetti dll mltti di Crohn, è stt osservt un riduzione del numero di cellule che esprimono i mrctori infimmtori nel colon compres un significtiv riduzione dell espressione del TNFα. Studi endoscopici dell mucos intestinle hnno evidenzito l gurigione mucosle nei pzienti trttti con dlimumb. Efficci e sicurezz clinic Artrite reumtoide Humir è stto vlutto su oltre pzienti in tutti gli studi clinici sull rtrite reumtoide. Alcuni pzienti sono stti sottoposti trttmento per un periodo fino 60 mesi.l efficci e l sicurezz di Humir per il trttmento dell rtrite reumtoide sono stte vlutte in cinque studi rndomizzti, in doppio cieco e ben controllti. Lo studio AR I è stto condotto su 271 pzienti di età 18 nni, ffetti d rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo, refrttri d lmeno un frmco DMARD incluso il metotressto dosggi compresi tr 12,5 e 25 mg (10 mg se intollernti l metotressto) settimn e l cui dose di mettressto è rimst costnte mg settimn. Humir 20, 40 o 80 mg o plcebo sono stti somministrti settimne lterne per 24 settimne. Nello studio AR II sono stti studiti 544 pzienti di età 18 nni, ffetti d rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo, con insufficiente rispost d lmeno un frmco DMARD. Sono stte somministrte dosi di 20 o 40 mg di Humir ttrverso iniezione sottocutne ogni due settimne con plcebo settimne lterne, o ogni settimn per 26 settimne; il plcebo è stto somministrto ogni settimn per l stess durt. è stto consentito l uso di ltri DMARDs. Allo studio AR III hnno prtecipto 619 pzienti, di età 18 nni, con rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo con indegut rispost ll terpi con metotressto dosggi compresi tr 12,5 e 25 mg, o intollernti 10 mg di metotressto ogni settimn. In questo studio sono stti costituiti 3 gruppi. Il primo h ricevuto iniezioni di plcebo ogni settimn per 52 settimne. Il secondo h ricevuto 20 mg di Humir settimn per 52 settimne, mentre il terzo h ricevuto 40 mg di Humir ogni due settimne e iniezioni di plcebo settimne lterne. Successivmente i pzienti sono stti rruolti in un fse di estensione in perto in cui Humir è stto somministrto ll dose di 40 mg settimne lterne fino 10 nni. Lo studio AR IV h vlutto in primo luogo l sicurezz di Humir in 636 pzienti con rtrite reumtoide ttiv di grdo d moderto severo e con età 18 nni. L popolzione studit er costituit si d pzienti mi trttti con DMARDs, si d pzienti che vevno continuto l terpi nti-reumtic preesistente condizione che quest fosse stbile d un minimo di 28 giorni. Queste terpie includono metotressto, leflunomide, idrossiclorochin, sulfslzin e/o sli d oro. I pzienti sono stti rndomizzti per ricevere 40 mg di Humir o plcebo ogni due settimne per 24 settimne. Lo studio AR V h vlutto 799 pzienti dulti mi trttti in precedenz con metotressto ed ffetti d rtrite reumtoide precoce ttiv di grdo moderto-grve (durt medi dell mltti inferiore 9 mesi). Questo studio h vlutto l efficci di 40 mg di Humir somministrto settimne lterne in terpi ssocit con il metotressto, di 40 mg di Humir somministrto in monoterpi settimne lterne e di metotressto in monoterpi nell riduzione dei segni e sintomi di mltti e dell indice di progressione del dnno rticolre custo dll rtrite reumtoide per 104 settimne. L obiettivo primrio degli studi AR I, II, III, e secondrio dello studio AR IV, er l vlutzione dell percentule di pzienti che rggiungev un rispost ACR 20 ll settimn 24 o 26. L obiettivo primrio dello studio AR V er l vlutzione dell percentule di pzienti che rggiungev un rispost ACR 50 ll settimn 52. Inoltre, gli studi AR III e V vevno l obiettivo principle di dimostrre l inibizione dell progressione di mltti (ttrverso gli esmi rdiogrfici) ll settimn 52. Lo studio AR III vev nche l obiettivo primrio di dimostrre il migliormento dell qulità di vit. Rispost ACR Le percentuli di pzienti trttti con Humir che hnno rggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erno sovrpponibili negli studi AR I, II e III. I risultti reltivi l trttmento con 40 mg ogni due settimne sono rissunti nell Tbell 3. Tbell 3 Risposte ACR nei tril controllti con plcebo (percentule di pzienti) Rispost studio AR I ** studio AR II ** studio AR III ** Plcebo/ MTX c n=60 Humir b / MTX c n=63 Plcebo n=110 Humir b n=113 Plcebo/ MTX c n=200 Humir b / MTX c n=207 ACR 20 6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9% ACR 50 6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5% ACR 70 6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2% studio AR I 24 settimne, studio AR II 26 settimne, e studio AR III 24 e 52 settimne b 40 mg di Humir somministrto ogni due settimne c MTX = metotressto **p<0,01, Humir versus plcebo Negli studi AR I-IV, tutti i prmetri vlutti per l definizione dell rispost ACR (numero di rticolzioni dolenti e tumeftte, vlutzione dell ttività di mltti d prte del medico e del pziente, vlutzione del dolore d prte del pziente, indice di disbilità - HAQ) e i vlori di PCR (mg/dl) sono migliorti 24 o 26 settimne rispetto l plcebo. Nello studio AR III, tli migliormenti si sono mntenuti nell rco di 52 settimne. Nell fse di estensione in perto dello studio AR III, l mggior prte dei pzienti che hnno vuto un rispost ACR hnno mntenuto l rispost qundo hnno continuto il trttmento per 10 nni. Su un totle di 207 pzienti, 114 hnno continuto il trttmento con Humir 40 mg settimne lterne per 5 nni. Di questi, 86 pzienti (75,4%) hnno vuto risposte ACR 20; 72 pzienti (63,2%) hnno vuto risposte ACR 50; e 41 pzienti (36%) hnno vuto risposte ACR 70. Su un totle di 207 pzienti, 81 hnno continuto il trttmento con Humir 40 mg settimne lterne per 10 nni. Di questi, 64 pzienti (79,0%) hnno vuto risposte ACR 20; 56 pzienti (69,1%) hnno vuto risposte ACR 50; e 43 pzienti (53,1%) hnno vuto risposte ACR 70. Nello studio AR IV, l rispost ACR 20 di pzienti trttti con Humir, in combinzione con l terpi convenzionle, è stt significtivmente migliore dl punto di vist sttistico rispetto i pzienti trttti con plcebo ssocito frmci trdizionli (p<0,001). Negli studi AR I-IV, i pzienti trttti con Humir hnno rggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuli significtiv- 8