Immunità innata: la prima linea di difesa

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1 Immunità innata

2 Immunità innata: la prima linea di difesa 2 principali strategie: Infiammazione Risposta protettiva volta a eliminare gli stimoli nocivi (patogeni, cellule danneggiate, sostanze irritanti) e avviare il processo di riparazione tissutale. Richiamo di proteine e leucociti circolanti nei tessuti, dove vengono attivati per eliminare i microbi. Difese antivirali

3 Immunità innata: la prima linea di difesa 1 Numerose connessioni tra immunità innata e adattativa: L immunità innata ai microbi stimola e condiziona la natura della risposta adattativa Le risposte adattative potenziano i meccanismi effettori dell immunità innata

4 Barriere anatomiche Molte barriere impediscono ai patogeni di attraversare gli epiteli e di colonizzare i tessuti

5 Barriere anatomiche

6 Barriere anatomiche

7 Barriere anatomiche

8 Immunità innata: la prima linea di difesa 1

9 Riconoscimento dell immunità innata indotta PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns DAMPs, Damage-Associated Molecular Patterns PRRs or PRMs, Pattern Recognition Receptors/Molecules

10 PAMP PRR Specific Repertoire 10 3 PAMP >10 7 Antigens

11 PRRs or PRMs (Pattern Recognition Molecules) = sensors of danger

12 Cellular locations of PRMs TLRs: Toll-like Receptors NLRs: NOD-like Receptors RLRs: RIG-like Receptors CDSs: cytosolic DNA Sensors

13 Signal transduction Recognition phase Cytosolic phase Nuclear phase

14 PRRs or PRMs (Pattern Recognition Molecules) = sensors of danger

15 Mammalian Toll-like receptors (TLRs) NF-kB, AP-1, IRF

16 Signaling functions of TLR Defects in MyD88 result in severe infections by pyogenic Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus species Defects in UNC-93B (required for TLRs endosomal localization) lead to susceptibility to viral infections, especially herpes simplex virus encephalitis, underlying the importance of the endosomal TLRs for innate defense against viruses

17 Plasma membrane PRRs

18 Cytosolic PRMs Dominio effettore CARD/ pirina NACHT per oligomerizzazione Residui di leucina per riconoscimento CARD/RNA elicasi

19 Recettori PRR

20 L inflammasoma NLRP rispondono ai DAMP e PAMP citosolici formando complessi attivatori chiamati inflammasomi Dominio effettore tipo pirina (PYD) Adattatore ASC con dominio CARD

21 L inflammasoma NLRPs = subfamily of NLRs (cryopyrin) Cryopyrinopathies, CAPS: mutations in NLRP3 cause its hyperactivation (gain-of - function mutations) leading to uncontrolled inflammatory responses Adaptor Gout Silica, Alum, Asbestos cholesterol MSU: monosodium urate, CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate

22 La morte programmata come meccanismo di difesa contro le infezioni L inflammasoma attiva la piroptosi che causa la morte di microbi che accedono al citosol La piroptosi potenzia il rilascio di IL-1b dall inflammasoma

23 Soluble PRMs Serum Amyloid P, SAP

24 Soluble effector molecules Pentraxins C-Reactive protein = CRP Ficolins Collectins Mannose binding lectins = MBL Soluble PRR Complement = plasma proteins cascade activation 2 functions: Ø Act as opsonins Ø Promote inflammation

25 Complement activation PCR, SAP, PTX3, MBL MBL, ficolins anaphylatoxin anaphylatoxin Three main functions: Opsonization and phagocytosis Stimulation of inflammation Complement-mediated cytolysis

26 The innate immune system does not react against normal, healthy cells and tissues Normal cells do not produce ligands for PRRs PRRs are located in cellular compartments where they do not encounter host molecules they could recognize Negative feedback mechanisms by regulatory proteins expressed by normal cells limit potential damage: IL-10 produced by and inhibits activation of macrophages and dendritic cells Mononuclear phagocytes produce natural antagonist of IL-1 (IL- 1RA) that functions as a competitive inhibitor Negative signaling pathways block the activating signals generated by PRRs and inflammatory cytokines Suppressors of cytokine signaling (SOCS) expressed upon TLR signaling are inhibitors of JAK-STAT SHP-1 phosphatase negatively regulates proinflammatory responses to TLR