COSA E UN TUMORE. NEOPLASIA (nuova crescita)

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1 ONCOLOGIA

2 COSA E UN TUMORE NEOPLASIA (nuova crescita) massa anomala di tessuto caratterizzata da una crescita eccessiva e afinalistica scoordinata rispetto a quella del tessuto circostante Tumor : gonfiore Oncos: rigonfiamento Cancro: (aderisce in modo ostinato come un) granchio L intera popolazione di cellule all interno del tumore deriva da una singola cellula ( clonalità) che ha subito una alterazione genetica

3 LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA Fonte: I numeri del cancro in Italia 2013 a cura dell Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) e dell Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).

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5 TUMORI PIU FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATI Fonte: I numeri del cancro in Italia 2013 a cura dell Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) e dell Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).

6 ANDAMENTO DI INCIDENZA E MORTALITA

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9 FATTORI CHE PREDISPONGONO ALL INSORGENZA DI NEOPLASIE I. FATTORI GEOGRAFICI ED AMBIENTALI II. STILI DI VITA III. RISCHIO OCCUPAZIONALE IV. ETA V. PREDISPOSIZIONE GENETICA VI. CONDIZIONI PREDISPONENTI NON EREDITARIE es. infiammazione, condizioni precancerose

10 I. FATTORI GEOGRAFICI ED AMBIENTALI es. incidenza di melanomi in Oceania

11 MODIFICAZIONI NELL INCIDENZA DI VARI TUMORI CON LA MIGRAZIONE lo sviluppo dei tumori è collegato all ambiente La mortalità tra gli immigranti e i figli di immigranti tende alla norma della popolazione residente.

12 II. STILI DI VITA es. alimentazione, esposizione a raggi solari, fumo

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14 III. RISCHIO OCCUPAZIONALE Agents or Groups of Agents Arsenic and arsenic compounds Asbestos Human Cancer Site for Which Reasonable Evidence Is Available Lung, skin, hemangiosarcoma Lung, mesothelioma; gastrointestinal tract (esophagus, stomach, large intestine) Typical Use or Occurrence Byproduct of metal smelting. Component of alloys, electrical and semiconductor devices, medications and herbicides, fungicides, and animal dips Formerly used for many applications because of fire, heat, and friction resistance; still found in existing construction as well as fire-resistant textiles, friction materials (i.e., brake linings), underlayment and roofing papers, and floor tiles Benzene Leukemia, Hodgkin lymphoma Principal component of light oil. Although use as solvent is discouraged, many applications exist in printing and lithography, paint, rubber, dry cleaning, adhesives and coatings, and detergents. Formerly widely used as solvent and fumigant Beryllium and beryllium compounds Cadmium and cadmium compounds Lung Prostate Missile fuel and space vehicles. Hardener for lightweight metal alloys, particularly in aerospace applications and nuclear reactors Uses include yellow pigments and phosphors. Found in solders. Used in batteries and as alloy and in metal platings and coatings Chromium compounds Lung Component of metal alloys, paints, pigments, and preservatives Ethylene oxide Leukemia Ripening agent for fruits and nuts. Used in rocket propellant and chemical synthesis, in fumigants for foodstuffs and textiles, and in sterilants for hospital equipment Nickel compounds Nose, lung Nickel plating. Component of ferrous alloys, ceramics, and batteries. Byproduct of stainless steel arc welding Radon and its decay products Lung From decay of minerals containing uranium. Can be serious hazard in quarries and underground mines Vinyl chloride Angiosarcoma, liver Refrigerant. Monomer for vinyl polymers. Adhesive for plastics. Formerly inert aerosol propellant in pressurized containers

15 TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI

16 TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI

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19 TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI

20 TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI

21 TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI

22 TERMINOLOGIA Mesenchima sarcoma Epitelio carcinoma

23 TUMORE BENIGNO INVASIVITA LOCALE TUMORE MALIGNO Fibroadenoma della mammella Carcinoma duttale invasivo della mammella

24 METASTASI Cosa è Trasferimento di una neoplasia da un organo ad un altro non direttamente connesso Quando -Eterogeneità clonale -Frequenza elevata -Insuccesso elevato Vie Solitamente -Metastatizzazione linfatica -Metastatizzazione ematogena -Metastatizzazione diretta tramite le cavità (es: pleurica, pericardica, peritoneo) Carcinomi via linfatica Sarcomi via ematica

25 ETEROGENEITÀ CLONALE E METASTATIZZAZIONE

26 PROGRESSIONE NEOPLASTICA Cellula normale Lesione preneoplastica Carcinoma in situ Carcinoma a invasività locale Carcinoma metastatico

27 ETEROGENEITA CLONALE Andamento esponenziale nel tempo L eterogeneità crescente di popolazione correla con: alterazioni cariotipiche ormono-indipendenza farmaco-resistenza aumento della velocità di accrescimento invasività locale capacità metastatiche MECCANISMO: instabilità genetica progressive mutazioni oligoclonalità selezione

28 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA CRESCITA TUMORALE As the cell population expands, a progressively higher percentage of tumor cells leaves the replicative pool by reversion to G 0, differentiation, and death.

29 CELLULE STAMINALI NEOPLASTICHE Dette: Tumor-initiating cells (T-IC) sono le cellule che hanno la capacità di iniziare e sostenere la crescita tumorale. Identificate in carcinoma della mammella (2%) e in LMA (0,1-1%) Esprimono il gene BMI1 che reprime gli inibitori del ciclo cellulare p161nk4a e p14arf. T-IC sono bersaglio della trasformazione neoplastica T-IC sono poco ciclanti e resistenti a terapie

30 EFFETTI DEL TUMORE SULL OSPITE La neoplasia può causare problemi: 1) Localizzazione e lesioni sulle strutture adiacenti; 2) Attività funzionale (es. sintesi di ormoni) 3) Sanguinamento e infezioni secondarie quando ulcera le superfici adiacenti 4) Insorgenza di una sintomatologia acuta causati da rottura o ischemia 5) Cachessia 6) Sindromi paraneoplastiche Ogni metastasi ha il potenziale di causare le stesse conseguenze.

31 EFFETTI LOCALI: Es. NEOPLASIE DELL INTESTINO Sia i tumori benigni che quelli maligni possono causare ostruzione quando si accrescono. Raramente, a causa dei movimenti peristaltici, una neoplasia che protrude nel lume intestinale può essere trascinata nel segmento a valle producendo una intussuscezione (invaginazione) intestinale. La crescita erosiva del cancro o la pressione espansiva di un tumore benigno su superfici come la mucosa intestinale possono causare ulcerazioni, infezioni secondarie e sanguinamenti. La melena (sangue nelle feci) è caratteristica delle neoplasie dell intestino (così come l ematuria delle neoplasie del tratto urinario). EFFETTI ORMONALI: Es. ADENOMA DELLE CELLULE DEL PANCREAS Un adenoma di <1cm di diametro può produrre abbastanza insulina da causare una ipoglicemia fatale.

32 EFFETTI ORMONALI Es. ADENOMA PITUITARIO L'ipofisi o ghiandola pituitaria, è una ghiandola endocrina situata alla base del cranio. Consta di due lobi che controllano, attraverso la secrezione di numerosi ormoni, l'attività endocrina e metabolica di tutto l'organismo: il lobo anteriore (adenoipofisi) e il lobo posteriore (neuroipofisi). Ormoni pituitari secreti dall adenoipofisi: Ormone somatotropo(gh),ormone che controlla la crescita: stimola infatti la divisione cellulare e la sintesi delle proteine in tessuti come l' osso e la cartilagine. Prolattina, induce la produzione del latte. Ormone tireotropo (TSH), stimola la tiroide a produrre diversi ormoni tra i quali la tiroxina indispensabili al controllo del metabolismo. Ormoni luteinizzante e follicolostimolante (LH e FSH), controllano le gonadi. Ormone adrenocorticotropo (ACTH), stimola la secrezione di cortisone da parte della corteccia delle ghiandole surrenali. Ormoni pituitari secreti dalla neuroipofisi: Ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina, modifica la retenzione idrica a livello renale, e controlla l' equilibrio idrico complessivo dell' organismo. Ossitocina, controlla l attività della muscolatura uterina. Adenoma distruzione ipofisi sana ipopituitarismo

33 CACHESSIA Deperimento progressivo: perdita di tessuto adiposo con diminuizione di peso accompagnata da debolezza, anoressia ed anemia. A differenza del digiuno, nella cachessia il metabolismo basale è aumentato e vi è perdita sia di grassi che di massa muscolare. La cachessia non è causata da un aumento della domanda nutrizionale del tumore, ma dall azione di fattori solubili tra cui le citochine prodotte dal tumore e in risposta al tumore. TNF (mima la cachessia in modelli animali) IFN IL-1 La cachessia è responsabile di 1/3 delle morti per cancro!!!!

34 SINDROMI PARANEOPLASTICHE Quadri sintomatologici non spiegabili né con la diffusione locale o a distanza del tumore di origine né con l elaborazione di ormoni tipici del tessuto da cui il tumore origina. Si verificano nel 10% dei pazienti con neoplasie maligne. Possono essere le manifestazioni cliniche più precoci di una neoplasia occulta Possono essere un problema clinico serio o addirittura letali per il paziente. Possono simulare metastasi e quindi confondere la strategia terapeutica. Esempi: Endocrinopatie Ipercalcemia Alterazioni vascolari ed ematologiche

35 SINDROMI PARANEOPLASTICHE Clinical Syndromes Major Forms of Underlying Cancer Causal Mechanism Endocrinopathies Cushing syndrome Fatting, sudorazione, telangectasia ()dilatazine capillari, insonnia, infertilità Small cell carcinoma of lung Pancreatic carcinoma Neural tumors ACTH or ACTH-like substance (cortisolo) Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion Small cell carcinoma of lung; intracranial neoplasms Antidiuretic hormone or atrial natriuretic hormones Hypercalcemia Stimola osteoclasti e riassorbimento calcio a livello renale Hypoglycemia Carcinoid syndrome Flushing, Secretory diarrhea and abdominal cramps Polycythemia Nerve and Muscle Syndromes Squamous cell carcinoma of lung Breast carcinoma Renal carcinoma Adult T-cell leukemia/lymphoma Ovarian carcinoma Fibrosarcoma Other mesenchymal sarcomas Hepatocellular carcinoma Bronchial adenoma (carcinoid) Pancreatic carcinoma Gastric carcinoma Renal carcinoma Cerebellar hemangioma Hepatocellular carcinoma Parathyroid hormone-related protein (PTHRP), TGF-α, TNF, IL-1 (paratormone) Insulin or insulin-like substance Serotonin, bradykinin. vasoactive substances Erythropoietin Myasthenia Bronchogenic carcinoma Immunologic Disorders of the central and peripheral nervous systems Breast carcinoma Dermatologic Disorders Acanthosis nigricans sindromi di insulino-resistenza, è un tipo di dermatosi Gastric carcinoma Lung carcinoma Uterine carcinoma Immunologic; secretion of epidermal growth factor Dermatomyositis Bronchogenic, breast carcinoma Immunologic Osseous, Articular, and Soft Tissue Changes Hypertrophic osteoarthropathy and clubbing of the fingers Bronchogenic carcinoma Unknown Vascular and Hematologic Changes Venous thrombosis (Trousseau phenomenon) Pancreatic carcinoma Bronchogenic carcinoma Other cancers Tumor products (mucins that activate clotting) Nonbacterial thrombotic endocarditis Advanced cancers Hypercoagulability Anemia Thymic neoplasms Unknown Others Nephrotic syndrome Various cancers Tumor antigens, immune complexes

36 GRADO E STADIO DEI TUMORI GRADO DI UN TUMORE: grado di differenziazione delle cellule tumorali e numero di mitosi presenti nel tumore (parametri correlati all aggressività della malattia). Va da I a IV in base all aumento dell anaplasia. STADIO CLINICO DI UN TUMORE: si basa sulle dimensioni della lesione primitiva, sull entità della diffusione ai linfonodi regionali e sulla presenza o meno di metastasi. Si usano due sistemi di stadiazione, uno dell Union Internationale Contre le Cancer (UICC) l altro dell American Joint Committee (AJC).

37 SISTEMA TNM (sviluppato dall UICC) T= Tumor N= (lymph) Node M= Metastasis Dimensioni lesione primitiva: T1 T4 (T0 per una lesione in situ) Coinvolgimento dei linfonodi regionali: N0 N3 Presenza di metastasi: M0 M2

38 DIAGNOSI DI LABORATORIO DEI TUMORI METODI ISTOLOGICI E CITOLOGICI Biopsia Agoaspirato Striscio citologico Es. Pap test Normal cervicovaginal smear shows large, flattened squamous cells and groups of metaplastic cells; interspersed are some neutrophils. There are no malignant cells. An abnormal cervicovaginal smear shows numerous malignant cells that have pleomorphic, hyperchromatic nuclei; interspersed are some normal leukocytes.

39 DIAGNOSI DI LABORATORIO DEI TUMORI IMMUNOISTOCHIMICA Classificazione dei tumori maligni indifferenziati es. colorazione per citocheratina= origine epiteliale Classificazione di leucemie e linfomi Determinazione del sito di origine dei tumori metastatici Individuazione di molecole con significato prognostico o terapeutico (es. HER2/neu)

40 DIAGNOSI DI LABORATORIO DEI TUMORI CITOMETRIA A FLUSSO Analisi del fenotipo delle cellule es. classificazione leucemie e linfomi Analisi del contenuto di DNA

41 DIAGNOSI DI LABORATORIO DEI TUMORI DIAGNOSI MOLECOLARE Diagnosi di malignità e prognosi es. identificazione di traslocazioni mediante FISH o PCR Determinazione della malattia minima residua (MMR) es. identificazione dei trascritti BCR-ABL mediante PCR nella leucemia mieloide cronica o di mutazioni di K-RAS nei campioni di feci di pazienti trattati per adenocarcinoma del colon. Diagnosi della predisposizione ereditaria es BRCA1 e BRCA2 DNA microarray e proteomica es analisi del profilo di espressione genica con significato prognostico nel tumore della mammella, nelle leucemie e nei gliomi.

42 Analisi del trascrittoma

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44 MARKERS TUMORALI Indicatori biochimici della presenza di neoplasia che possono essere rilevati nel plasma o in altri liquidi corporei. NON SONO UN METODO PER DIAGNOSTICARE UN TUMORE CEA, ANTIGENE CARCINOEMBRIONALE Espresso da intestino, pancreas e fegato embrionale Elevato nel 60-90% neoplasie colorettali, 50-80% neoplasie pancreatiche, 25-50% carcinomi gastrici e della mammella. Aumenta anche in condizioni non neoplastiche quali cirrosi alcolica, epatite, colite ulcerosa. E utile per identificare residuo di malattia e recidive. AFP, ALFA-FETOPROTEINA Espresso da sacco vitellino e fegato e tratto GI del feto. Aumentata nei tumori del fegato e del testicolo. Può aumentare in condizioni non neoplastiche come la cirrosi, epatite E un indice della risposta alla terapia e delle recidive.

45 Principali markers tumorali Markers Associated Cancers Hormones Human chorionic gonadotropin Calcitonin Catecholamine and metabolites Trophoblastic tumors, nonseminomatous testicular tumors Medullary carcinoma of thyroid Pheochromocytoma and related tumors Ectopic hormones See Paraneoplastic Syndromes in Table 7-12 Oncofetal Antigens α-fetoprotein Carcinoembryonic antigen Isoenzymes Prostatic acid phosphatase Neuron-specific enolase Specific Proteins Immunoglobulins Prostate-specific antigen and prostate-specific membrane antigen Mucins and Other Glycoproteins CA-125 CA-19-9 CA-15-3 New Molecular Markers Liver cell cancer, nonseminomatous germ cell tumors of testis Carcinomas of the colon, pancreas, lung, stomach, and heart Prostate cancer Small cell cancer of lung, neuroblastoma Multiple myeloma and other gammopathies Prostate cancer Ovarian cancer Colon cancer, pancreatic cancer Breast cancer p53, APC, RAS mutations in stool and serum Colon cancer p53 and RAS mutations in stool and serum p53 and RAS mutations in sputum and serum p53 mutations in urine Pancreatic cancer Lung cancer Bladder cancer Other widely used markers include PSA and PSMA (prostate-specific antigen and prostate-specific membrane antigen) for prostate cancers, human chorionic gonadotropin for testicular tumors, and CA125 for ovarian tumors. The development of tests to detect cancer markers in blood and body fluids is an active area of research. Some of the markers being evaluated include the detection of mutated APC, p53, and RAS in the stool of patients with colorectal carcinomas; the presence of mutated p53 and of hypermethylated genes in the sputum of patients with lung cancer and in the saliva of patients with head and neck cancers; and the detection of mutated p53 in the urine of patients with bladder cancer

46 PSA, antigene prostatico specifico Fonte: Linee guida carcinoma della prostata 2013 a cura dell AIOM