DETERMINAZIONE HER-2 E RISPOSTA A TERAPIA ANTI HER-2

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Carla Grimaldi
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1 DETERMINAZIONE HER-2 E RISPOSTA A TERAPIA ANTI HER-2 Dr.ssa Caldara Dr.ssa Frisinghelli DIAGNOSI DONNA 47 aa Luglio 2003 quadrantectomia SE sx + svuotamento ascellare con diagnosi di carcinoma duttale infiltrante pt2 pn2a (8/23) M0 G2 ER 70% PR 40% MIB1 31% c-erb B2 neg Trento 19 novembre

svuotamento ascellare con diagnosi di carcinoma duttale infiltrante pt2

2 TRATTAMENTO ADIUVANTE Agosto Ottobre 2003: chemioterapia adiuvante (6 FEC) Radioterapia complementare mammella sx e logge Da novembre 2003: Decapeptyl e Tamoxifen Dicembre 2004: riscontro ecografico di multiple lesioni epatiche Agobiopsia ecoguidata: c-erb-b2 2+, FISH amplificata Amplificazione, pattern: a clusters + alta polisomia ( >10 segnali per nucleo ) Trento 19 novembre

riscontro ecografico di multiple lesioni epatiche Agobiopsia ecoguidata: c-erb-b2 2+, FISH

3 Inizia Trastuzumab + Paclitaxel Marzo 2005: non più evidenziabili le lesioni epatiche all ecografia di controllo Prosegue il trattamento fino a giugno 2005 Da luglio 2005 mantenimento con letrozolo Marzo 2007: nuova progressione epatica (PET) Si associa Trastuzumab alla terapia ormonale Febbraio 2008: progressione linfonodale ed epatica per cui riprende terapia con paclitaxel e trastuzumab Trento 19 novembre

2007: nuova progressione epatica (PET) Si associa Trastuzumab alla terapia ormonale Febbraio 2008:

4 Settembre 2008: alla PET buona risposta alla terapia per cui prosegue con solo trastuzumab di mantenimento fino a dicembre 2008 Febbraio 2009: per ulteriore progressione si inizia nuova terapia con NVB e trastuzumab senza efficacia Maggio 2009: per ulteriore progressione inizia terapia con capecitabina e lapatinib All ultima PET RP>50% Trento 19 novembre

nuova terapia con NVB e trastuzumab senza efficacia Maggio 2009: per ulteriore

5 TERAPIA ANTI HER2 Trento 19 novembre

6 STRATEGIE PER L INIBIZIONE DEI RECETTORI ERBB MAbs in grado di bloccare l interazione con il ligando o la dimerizzazione dei recettori Inibitori chinasici a basso peso molecolare Antagonisti competitivi del recettore Coniugati ligando-tossina o Ab-tossina Oligonucleotidi antisenso Vaccini MAb Inibitore chinasico Antagonista Ligandotossina ANTICORPI MOLECOLARI Herceptin Pertuzumab Subdomain IV of HER2 Dimerization domain of HER2 Herceptin Pertuzumab Flags cells for destruction by the immune system (ADCC) Inhibits HER2 dimerization Blocks HER2 signalling Prevents shedding of p95 HER2 Trento 19 novembre

Inibitore chinasico Antagonista Ligandotossina ANTICORPI MOLECOLARI Herceptin Pertuzumab Subdomain IV of HER2 Dimerization domain of HER2 Herceptin

7 dr.ssa Caldara e dr.ssa Frisinghelli RESISTENZA AI FARMACI ANTIHER2 Mutazioni Tipo di eterodimeri Forme tronche di ECD di recettore Compensazione del blocco recettoriale mediante produzione di altri ligandi o iperespressione di altri recettori ErbB Dimerizzazioni/interazioni funzionali dei recettori erbb con altri recettori non correlati (IGF-1R, MET) Perdita dei controllori del segnale a valle (PTEN) Attivazione di vie di trasduzione del segnale alternative che conducono a iperattivazione di Akt indipendentemente dal blocco esercitato a monte con i farmaci anti ErbB Trastuzumab activity appears dependent on PI3K pathway Demonstrated by impact of PTEN loss Trastuzumab Other HER HER2 PI3K MAPK pathway (Ras/Raf (Ras/Raf// MEK/ERK) mtor Akt p70s6k Proliferation Proliferation Proliferation Proliferation Trento 19 novembre 2009 PTEN Other effectors Cell cycle Cell cycle, cycle,, Survival Survival 7

iperespressione di altri recettori ErbB Dimerizzazioni/interazioni funzionali dei recettori erbb con altri recettori non correlati (IGF-1R, MET) Perdita dei controllori del segnale a valle (PTEN)

8 STRATEGIE ANTI RECETTORE EGF EGF HER-2 R R trastuzumab T. cell Mb. K K Lapatinib Tumor response invasion angiogenesis proliferation metastasis Inibition of apoptosis HER2-targeted agents: crossing the plasma membrane Small molecules Chemical agents (~400 daltons) with TKI activity Varying degrees of specificity Penetrate through the plasma membrane Cannot elicit immune response Monoclonal antibodies Large proteins (~150,000 daltons) Highly specific Cannot penetrate through the plasma membrane May elicit immune response: ADCC Cell surface receptors Cell surface receptors Grb2 Shc Sos RAS Raf PI3K PDK1 AKT AKT Grb2 Shc Sos RAS Raf PI3K PDK1 AKT AKT ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity TKI = tyrosine kinase inhibitor Adjei, Hidalgo. J Clin Oncol 2005 Trento 19 novembre

with TKI activity Varying degrees of specificity Penetrate through the plasma membrane Cannot elicit immune response Monoclonal antibodies Large proteins (~150,000 daltons) Highly specific Cannot

9 LAPATINIB E RESISTENZA A TRASTUZUMAB LAPATINIB E RESISTENZA A TRASTUZUMAB Trento 19 novembre

10 T-DM1: A Novel Antibody Drug Conjugate (Cont d) Target expression: HER2 Monoclonal antibody: trastuzumab Cytotoxic drug: DM1 Highly potent chemotherapy (DM1, a tubulin destabilizer) Linker Systemically stable T-DM1 T-DM1 has Dual Mechanisms of Action Dual Mechanisms of Action Trastuzumab Biologic Activity Flags HER2+ tumor cell for destruction via antibodydependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) Blocks downstream HER2 signaling to inhibit proliferation of cells Targeted Intracellular Delivery of DM1 By exploiting the overexpression of HER2 receptors on tumor cells, T-DM1 is designed to preferentially deliver the highly potent chemotherapy (DM1) directly to these cells Trento 19 novembre

destruction via antibodydependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) Blocks downstream HER2 signaling to inhibit proliferation of cells Targeted Intracellular Delivery of DM1 By

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