APPROCCIO DIAGNOSTICO ALLE ANEMIE DOTT.SSA ANTONELLA VACCARINO U.O. EMATOLOGIA E MALATTIE TROMBOTICHE CLINICA CELLINI-HUMANITAS TORINO

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1 APPROCCIO DIAGNOSTICO ALLE ANEMIE DOTT.SSA ANTONELLA VACCARINO U.O. EMATOLOGIA E MALATTIE TROMBOTICHE CLINICA CELLINI-HUMANITAS TORINO

2 DEFINIZIONE DI ANEMIA RIDUZIONE DELLA MASSA ERITROCITARIA NELLA PRATICA CLINICA RIDUZIONE DEL LIVELLO DI EMOGLOBINA (RIDUZIONE TRASPORTO DI O 2 AI TESSUTI -> SINTOMI)

3 VALORI NORMALI DELL EMOGLOBINA 1-4 ANNI 12.6 gr/dl ( ) 4-10 ANNI 13.0 gr/dl ( ) ADULTI Donne 13.8 gr/dl ( ) Uomini 15.5 gr/dl ( ) VALORI MINIMI NORMALI

4 ANEMIA LIEVE: fino a 11 g/dl ANEMIA MODERATA: 11-8 g/dl ANEMIA SEVERA: < 8 g/dl 8 g/dl cut off per eventuale emotrasfusione Considerare età, sintomatologia, patologie associate (cardiopatia)

5 SINTOMATOLOGIA COMUNE A TUTTE LE ANEMIE E LEGATA ALLA SEVERITA DEL DIFETTO, ALLA RAPIDITA DI INSORGENZA, ALL ETA E ALLE CONDIZIONI GENERALI Astenia, facile affaticabilità, pallore, difficoltà a concentrarsi, dispnea da sforzo, tachicardia, nel cardiopatico episodi anginosi e claudicatio nell arteriopatico.

6 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (fisiopatologica) 1. ANEMIA DA ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA 2. ANEMIA DA ALTERATA DISTRUZIONE ERITROCITARIA Distinzione in base alla valutazione dei reticolociti: Valore normale 1.5%±0.5 delle emazie circolanti (tale valore è influenzato dal grado di anemia ) I moderni contatori forniscono la quantificazione numerica assoluta (valore medio normale 60x10 9 /l che diviso, in caso di anemia, per il fattore 2 fornisce la più pratica determinazione della risposta reticolocitaria)

7 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (volume eritrocitario) MICROCITICA: MCV < 78 fl NORMOCITICA: MCV = fl MACROCITICA: MCV > 100 fl La presenza di anisopoichilocitosi viene misurata dall RDW (Red cell Distribution Width) che riflette la variabilità nella taglia dei globuli rossi; possiamo avere anemie con: RDW normale = 11,5-14,5% (assenza di anisopoichilocitosi) RDW alto > 14,5% (presenza di anisopoichilocitosi)

8 Tab pag 36 libro ematologia Modificata da: Principles of Internal Medicine, Harrison

9 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO ANEMIA MCV BASSO (anemie microcitiche) MCV NORMALE (anemie normocitiche) MCV ALTO (anemie macrocitiche) RDW RDW RDW normale normale normale PORTATORE RDW alto APLASIA MIDOLLARE RDW alto DISPLASIA RDW alto TALASSEMIA MALATTIA CRONICA MIDOLLARE IRC FERRO normale FERRO basso NEOPLASIE (INFILTRAZIONE MIDOLLARE) Hb PATIE ENZIMOPATIE Alcolismo Malattie epatiche Carenza B12 e ac folico Anemie emolitiche autoimmuni HbH CARENZA Beta/S tal MARZIALE

10 ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA NORMOCITICHE MACROCITICHE MICROCITICHE

11 ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA NORMOCITICHE

12 ANEMIA DA OCCUPAZIONE DELLO SPAZIO MIDOLLARE (ANEMIA MIELOFTISICA) Infiltrazione a opera di cellule anormali (metastasi di tumori solidi o di cellule linfomatose) con inibizione dell emopoiesi e sovvertimento dell architettura istologica midollare Anemia iporigenerativa, normocromica, normocitica, anisopoichilocitosi, eritroblastosi periferica BOM: punctio sicca e evidenza delle cellule tumorali Terapia sostitutiva e trattamento della malattia di base, eritropoietina

13 ANEMIA DA ALTERATA PRODUZIONE E DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI SINDROMI MIELODISPLASTICHE ANEMIA APLASTICA

14 ANEMIA APLASTICA Forme idiopatiche : difetto della cellula staminale, soppressione dell emopoiesi con meccanismo immunologico, difetto del microambiente midollare Pancitopenia, anemia normocromica, normocitica, emorragie e infezioni (solo anemia in caso di eritroblastopenia pura/aplasia eritroide pura da EPO) Diagnosi : BOM attestante riduzione delle cellule emopoietiche Terapia: immunosoppressori (GAL, ciclosporina) in pz non candidati a trapianto, trapianto allogenico con miglior outcome

15 Aplasia midollare

16 ANEMIA DELLE MALATTIE CRONICHE Associazione con stati infettivi, connettiviti, neoplasie: aumento proteine di fase acuta e diversione del ferro dal pool circolante a quello di deposito

17 Laboratorio: anemia lieve/moderata, normocromica, normocitica con sideremia e transferrina basse e ferritina normale o elevata Terapia: trattamento della malattia di base, trasfusioni, eritropoietina, ferro (?)

18 ANEMIA DELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Anemia normocromica normocitica associata al IRC conseguente a inadeguata produzione di EPO e ad un accorciamento della vita delle emazie per la presenza di metaboliti tossici Reticolociti ridotti Terapia: eritropoietina

19 ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA MACROCITICHE alterata sintesi di DNA

20 ANEMIE MEGALOBLASTICHE EZIOGENESI DEFICIT O ANOMALIE DEL METABOLISMO DI VIT. B12 DEFICIT O ANOMALIE DEL METABOLISMO DI AC FOLICO ALTRE CAUSE: FARMACI : antagonisti della purina (6MP) antagonisti delle pirimidine (5 fluorouracile, ARA-C) idrossiurea, anticonvulsivanti, acyclovir, zidovudina DISORDINI METABOLICI RARI (ACIDURIA OROTICA EREDITARIA) MIELODISPLASIE ERITROLEUCEMIA ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE

21 ANEMIE MACROCITICHE CARENZA VIT. B12 CARENZA ACIDO FOLICO DIFETTO SINTESI DNA ASINCRONIE MATURATIVE NUCLEO-CITOPLASMATICHE MEGALOBLASTOSI

22 VITAMINA B12 (COBALAMINE) Sorgenti naturali - riserve - fabbisogno umano INTRODUZIONE CON CIBO (FEGATO, RENE, MUSCOLO, LATTICINI ) TERMORESISTENTE RISERVE: 3-5 mg FABBISOGNO GIORNALIERO : 2-3 microg (1/1000 DELLE RISERVE) INTRODUZIONE GIORNALIERA CON DIETA NORMALE 5-30 microg di cui 1-5 assorbiti il resto perso con urine e feci 3-4 anni perché si instauri carenza

23 ASSORBIMENTO DELLA VIT. B12

24 REAZIONI BIOCHIMICHE CATALIZZATE DA VIT. B12 1) METILAZIONE DELL OMOCISTEINA A METIONINA Omocisteina + N5metil FH4 metiltransferasi metionina + FH4 (trappola dei folati) Coenz cobalaminico 2) ISOMERIZZAZIONE DEL METILMALONIL Co A A SUCCINIL Co A Metilmalonil CoA metil malonil CoA mutasi Succinil CoA (produzione di mielina) Coenz cobalaminico

25 CAUSE DI CARENZA DI VIT. B12 DIMINUITO APPORTO ANZIANI POVERI VEGETARIANI ANOMALIE METABOLICHE ACIDURIA METILMALONICA OMOCISTINURIA ISOLATA ACIDURIA METILMALONICA CON OMOCISTINURIA ACQUISITE DA N2O MALASSORBIMENTO INADEGUATA PRODUZIONE DI FATTORE INTRINSECO: GASTROPATIA ATROFICA ANEMIA PERNICIOSA (mal autoimmuni) GASTRECTOMIA TOTALE O PARZIALE ASSENZA CONGENITA O ANOMALIA FUNZIONALE DI IF (RARA) SINDROME DI ZOLLINGER - ELLISON DISORDINI INTESTINALI SPRUE TROPICALE E NON ENTERITI REGIONALI RESEZIONI NEOPLASIE ANSA CIECA INFESTAZIONE DA BOTRIOCEFALO MALASSORBIMENTO SELETTIVO DI COBALAMINA (IMERSLUND S SYNDROME)

26 Sorgenti naturali - riserve - fabbisogno umano di folati AMPIA DIFFUSIONE IN NATURA: ORTAGGI( ASPARAGI, SPINACI, BROCCOLI, LATTUGA, INDIVIA) FRUTTA (LIMONI, ARANCE, BANANE, MELONI, NOCCIOLE) FEGATO, LIEVITO, FUNGHI, CIOCCOLATO TERMOSENSIBILE ASSORBIMENTO DIGIUNO-ILEALE RISERVA 6-20 mg FABBISOGNO microg/die INTRODUZIONE microg/die PERDITA/die 15 microg con urine, saliva,sudore e desquamaz cellul. SCARSA RISERVA CORPOREA CARENZA ENTRO SETTIMANE O MESI

27 REAZIONI BIOCHIMICHE CATALIZZZATE DAI FOLATI La funzione dei coenzimi folici è di trasferire unità monocarboniose in reazioni inerenti : Metabolismo degli aminoacidi (glicina e istidina) Sintesi di purine

28 CAUSE DI CARENZA DI ACIDO FOLICO DIMINUITO APPORTO ANZIANI POVERI VEGETARIANI DIETA NON BILANCIATA (ALCOLISTI, BAMBINI) MALASSORBIMENTO SPRUE TROPICALE E NON DERMATITE ERPETIFORME MALATTIE DEL TENUE ALTERATO METABOLISMO METOTREXATE ANTIEPILETTICI AUMENTATO UTILIZZO GRAVIDANZA NATO PREMATURO TUMORI MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE IRC, EMODIALISI

29 SINTOMI DA CARENZA DI VIT. B12 ANEMIA SINTOMI GASTROINTESTINALI glossite di Hunter: bruciori e parestesie linguali associati a ipoatrofia, con scomparsa delle papille e aftosi recidivante diarrea e malassorbimento a causa della megaloblastosi delle cellule degli epitelieli intestinali SINTOMI NEUROLOGICI (da demielinizzazione seguita da degenerazione assonale fino alla morte dei neuroni delle fibre nervose periferiche, dei cordoni lat. e post. del midollo spinale) parestesie andatura paretico-spastica con iperreflessia clonie positività dei segni di Babinski e di Romberg sintomi oculari e sintomi psichiatrici NB: non sempre i sintomi neurologici regrediscono con la terapia

30 SINTOMI DA CARENZA DI AC. FOLICO ANEMIA GLOSSITE ASSENZA DI DISTURBI NEUROLOGICI

31 DATI DI LABORATORIO anemia di solito importante volume corpuscolare medio elevato leucociti e piastrine ridotti riduzione dei reticolociti RDW aumentato iperbilirubinemia indiretta (segno di eritroblastolisi intramidollare) LDH aumentato (segno di eritroblastolisi intramidollare) vit.b12 < 100 mcg/ml (v.n mcg/ml) ac. folico < 4 ng/ml (v.n ng/ml)

32 DIAGNOSI DI CARENZA DI VIT. B12 - DOSAGGIO SIERICO DELLA VIT B12 - TEST DI SCHILLING: somministrazione di vit. B12 per via parenterale somministrazione di vit. B12 marcata per via orale dosaggio escrezione urinaria vit. B12 marcata nelle urine Nell anemia perniciosa marcata riduzione escrezione urinaria vit. B12 - DOSAGGIO ESCREZIONE URINARIA ACIDO METILMALONICO - TEST DI SOPPRESSIONE ALLA DESOSSIURIDINA - RISPOSTA EMATOLOGICA COMPLETA A SOMMINISTRAZ DI vit.b12 DIAGNOSI DI CARENZA DI FOLATI - DOSAGGIO SIERICO DEI FOLATI - RISPOSTA EMATOLOGICA COMPLETA A SOMMINISTRAZIONE DI FOLATI

33 Sangue periferico

34 Midollo ipercellulare

35 Midollo

36 LA TERAPIA Vitamina B UI i.m. a settimana per 4 settimane Acido folico 5 mg die per 4 settimane Correzione delle cause della carenza (vit. B12 - acido folico) possibile Impossibile STOP TERAPIA Terapia di mantenimento

37 ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA MICROCITICHE da alterata sintesi dell emoglobina

38 ANEMIA DA CARENZA DI FERRO Carenza di Fe causa una inadeguata sintesi di EME necessario per la formazione dell emoglobina. Fe tot g distribuito in diversi comparti

39 Ferritina riflette il ferro di deposito, in condizioni normali si ha equilibrio tra ferritina plasmatica e ferritina dei depositi, risulta quindi un utile parametro per valutare le riserve dell organismo (VN ng/ml). Transferrina: proteina di trasporto capace di legare 2 atomi di Fe e di cederlo agli eritroblasti che presentano sulla superficie il recettore Sideremia (VN microg/dl nei maschi e nelle donne) riflette la quota di transferrina circolante satura di Fe Transferrinemia o meglio capacità totale legante il ferro (TIBC) mg /dl

40 Ferro introdotto con gli alimenti: Fe inorganico e Fe eminico (legato alle carni) Fabbisogno giornaliero circa 10 mg (assorbimento 5-10% circa 1mg) Assorbito a livello del tratto prossimale del duodeno e la prima parte del digiuno; legato alla transferrina circolante e portato a livello degli eritroblasti Capacità di assorbimento del Fe varia a seconda delle esigenze dell organismo, un ruolo centrale giocato da EPCIDINA Recupero del Fe dagli eritrociti senescenti eliminati dal sistema RE Eliminazione con sudore, urine e feci e perdite fisiologiche con flussi mestruali (20 mg) e gravidanza nella donna (700 mg)

41 CAUSE DI CARENZA DI FERRO SCARSO APPORTO ALIMENTARE (ipomalnutrizione) AUMENTATO FABBISOGNO (bambini, gravidanza, terapia con EPO) DEFICIT DI ASSORBIMENTO (sprue, Crohn, resezioni) AUMENTATA PERDITA (sanguinamento, salassi, donazioni) ALTRE CONDIZIONI malattie genetiche: atransferrinemia, aceruloplasminemia malattie infiammatorie croniche

42 SINTOMI Astenia, affaticabilità, irritabilità, insonnia, cefalea, difficoltà a concentrarsi, vertigini, glossite, cheilite angolare, disfagia, fragilità di capelli e unghie Anisocitosi, ipocromia e microcitosi con anemia Iperplasia midollare con microcitosi per difettosa sintesi dell EME

43 EVOLUZIONE DELLA CARENZA DI FERRO

44 DIAGNOSI Aumento RDW Riduzione di sideremia e ferritina e aumento transferrina Microcitosi e ipocromia (MCV, MCH e MCHC ridotti) Leucopenia e piastrinosi RICERCARE LE CAUSE

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46 TERAPIA Trasfusione Terapia marziale per os Sali ferrosi 100/200 mg/die a stomaco vuoto (circa ¼ della dose viene effettivamente assorbita) Terapia endovenosa negli intolleranti alla terapia per os o perdite ematiche cospicue (allergia) Crisi reticolocitaria in 7 giornata Correggere anemia e ripristinare i depositi

47 SINDROMI TALASSEMICHE Disordini genetici legati a riduzione o abolizione della sintesi di una o più catene dell Hb. 2 moventi patogenetici: Ridotta o assente sintesi Catene globiniche in eccesso Eritropoiesi inefficace e emolisi periferica con anemia e espansione reattiva del midollo emopoietico

48 PRINCIPALI FORME DI TALASSEMIA

49 ALFA-TALASSEMIA Geni codificanti catene alfa sono sul CR 16 e sono 4 Maggior parte legate a delezione genica (αo talassemie) Mutazioni che comportano ridotta espressione dei geni (α+-talassemie) Più frequenti in Asia Diagnosi con elettroforesi /studio delle catene

50 Idrope fetale Omozigosi per alfa talassemia, non vi è quindi sintesi di catene alfa Nella vita fetale si formano tetrameri di Hb γ con elevata affinità per O 2 (Hb Bart) con conseguente ipossia tessutale con edema e scompenso cardiaco e morte intrauterina

51 Malattia da Hb H --/-α, 25% di catene alfa Accumulo di catene beta in tetrameri Hb H, relativamente solubili con scarsa eritropoiesi inefficace e anemia emolitica cronica Anemia moderata (quadro di talassemia intermedia) con ipocromia e anisopoichilocitosi Sopravvivenza all età adulta normale

52 α-talassemia minor -α/-α condizione clinicamente silente, microcitemia e Hb normale o lievemente ridotta -α/αα portatore silente non rilevabile neanche dagli esami ematici

53 BETA-TALASSEMIA Geni codificanti catene beta su CR 11 Numerosissime alterazioni geniche: mutazioni puntiformi non senso, mutazioni di sequenze introniche o esoniche, mutazioni di promoter rare le delezioni Anemia ipocromica microcitica Molto diffusa nel bacino del Mediterraneo

54 ßTalassemia Major (M. di Cooley) Eterogenicità dei difetti Hb A assente o presente al 25%e aumento della Hb F e A2 Sintomatologia assente in età fetale per presenza catene γ (HbF) e compare precocemente alla nascita Accumulo di catene α insolubili che causano morte intramidollare dei precursori eritroidi, eritropoiesi inefficace e anemia emolitica cronica. Iperplasia compensatoria con espansione extramidollare (fegato, milza, ossa) Aumentato assorbimento di Fe che con le trasfusioni causa emocromatosi

55 TERAPIA Regime ipertrasfusionale (Hct sup a 30%) consente normale sviluppo e cancella le stigmate della malattia Splenectomia Terapia chelante: desferoxamina (Desferal ) in infusione continua sc, deferipone (Ferriprox ) per os, Deferasirox (Exjade ) per os Trapianto di midollo osseo

56 ß Talassemia Intermedia Quadro genetico estremamente eterogeneo Ridotta sintesi di catene beta αß talassemia Aumentata sintesi di catene γ Anemia di grado variabile da 6 a 9 g/dl con esordio più tardivo Splenomegalia, eritropoiesi extramidollare, sovraccarico di Fe e necessità di trasfusione intorno alla 3 decade

57 ß Talassemia Minor Microcitosi con aumento compensatorio dei globuli rossi e lieve anemia Diagnosi Differenziale con anemia sideropenica Assetto marziale normale RDW normale Aumento Hb A2 ß talassemia minima: silente

58 Diagnosi Screening della beta talassemia con elettroforesi valutando ed eventualmente normalizzando l assetto marziale

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