Chimerismo, Mosaicismo. Fenomeni epigenetici

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Alessandro Bertolini
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1 Chimerismo, Mosaicismo & Fenomeni epigenetici

3 Euploidia - avere set completi di cromosomi (n) Aneuploidia - uno o più cromosomi individuali extra o mancanti Nondisgiunzione meiotica o mitotica Anaphase lag (ritardo anafasico)

5 Triploidia Tetraiploidia Poliploidia 1-3% delle gravidanze riconosciute produce embrioni triploidi (dispermia o gameti diploidi). La tetraploidia è molto più rara Tutti gli individui normali hanno alcune cellule poliplodi!

7 69, XXY ( 5 7 %) Cariotipo triploide 69, XXX ( 4 0 %) 69, XYY ( 3 %) Un corredo cromosomico triploide (3n) è una tra le più frequenti cause di aborto spontaneo (15% delle anomalie cromosomiche nei materiali abortivi; 1/14). Eccezionalmente nei nati vivi ma precocemente letale (1:10.000). Rischio di ricorrenza per la coppia è trascurabile.

8 Cariotipo tetraploide (92,XXYY) Un corredo cromosomico tetraploide (4n) è sempre letale. Rappresenta il 6% delle anomalie cromosomiche nei materiali abortivi. Rischio di ricorrenza per la coppia è trascurabile.

9 Aneuploidie (1) L aneuploidia è il risultato dell aggiunta di copie di un cromosoma alla coppia normale di omologhi(ad esempio la trisomia) o della perdita di un cromosoma omologo (monosomia). Le cause possonoessere: Non-dis giunzione - I cromos omi appaiati, durante la meiosi I, o i cromatidi fratelli, durante la meiosi II, non sono in grado di separarsi. Ritardo anafasico - Un cromosoma non viene incorparato nel nucleo di una delle cellule figlie al termine della divisione cellulare a seguito della sua ritardata migrazione durante l anafase.

10 Non- disgiunzione

11 Ritardo anafasico

12 Aneuploidie (2) L aneuploidia può avere effetti diversi a seconda se ad essere interessati sono gli autosomi o i cromosomi sessuali. Nullisomia (perdita di un coppia di omologhi) e monosomia (perdita di un cromosoma) sono letali. La trisomia è in genere letale. La trisomia del 13 (sindrome di Patau) e la trisomia del 18 (sindrome di Edwards) possono essere a termine. La trisomia del 21 (sindrome di Down) la sopravvivenza è finoai 40 anni o più. Quando sono interessati i cromosomi sessuali la situazione è meno drammatica. Condizioni tipo XXX, XXY, XYY creano minori problemi e danno una buona aspettativa divita. Nella sindrome di Turner (45,X0) il 99% sono aborti spontanei, ma quelli che sopravvivono sono di intelligenza normale ma infertili e con modesti segnifisici. La condizione 45,Y è sempre letale.

13 Cariotipo con trisomia21

14 Cariotipo con Sindromedi Turner (45,X0)

15 Aneuploidie nei nati vivi Anomalieautosomiche trisomia 21 (sindrome di Down) 1/750 trisomia 18 (sindrome di Edwards) 1/7.000 trisomia 13 (sindrome di Patau) 1/ Anomalie dei cromosomi sessuali Sindrome di Klinefelter (47,XXY) Sindrome XYY (47,XYY) Sindrome della tripla X (47,XXX) Monosomia X o S. di Turner (45,X0) 1/900 maschi 1/1.000 maschi 1/1.200 femmine 1/2.500 femmine 109

16 Un tipo particolare di anomalie cromosomiche Mixoploidia: un individuo ha due o più lineages cellulari geneticamente differenti

(raro, da due zigoti distinti) Comuni i mosaicismi aneuploidi

17 Mixoploidia Presenza di due o più linee genetiche nello stesso organismo: Mosaicismo (origine dallo stesso zigote) Chimerismo (raro, da due zigoti distinti) Comuni i mosaicismi aneuploidi (difetti di non disgiunzione mitotica in fasi embrionali precoci)

18 Chimera Un individuo costituito da cellule provenienti da più di uno zigote Raro in natura: chimerismo tetragametico, microchimerismo fetale Generato artificialmente: trasfusioni/trapianti, fusione tra cellule di embrioni diversi (stessa specie/specie diverse) Le chimere non sono ibridi!

20 Mosaico Un individuo composto da almeno due linee di cellule che differiscono geneticamente ma provengono da un solo zigote Mosaici aneuploidi (comuni), mosaici poliploidi (rari) Le mutazioni de novo, sia durante la vita prenatale che postnatale, generano mosaici

22 Le mutazioni de novo generano mosaicismo Molti alleli di gravi malattie autosomiche dominanti o X-linked sono mantenuti nelle popolazioni da mutazioni ricorrenti La mutazione può avvenire in qualsiasi momento della vita post-zigotica (somatica o germinale) La mutazione può avvenire anche in un singolo gamete

23 Mutazioni de novo Che tipo di malattia è? Malattia AD che mima una XR

24 DMD con mutazione de novo III1 nuova mutazione II1 mosaico germinale II1 mutazione nello spermatozoo paterno I1 mosaico germinale

25 Mosaicismo somatico Mutazioni che avvengono durante lo sviluppo embrionale possono causare anomalie segmentali, variabili a seconda dello stadio a cui è avvenuta ed al tipo di cellula somatica nella quale si è originata Se la mutazione avviene prima della separazione della linea germinale dalle cellule somatiche, darà origine ad un mosaico somatico e sarà anche trasmissibile

26 Mosaicismo somatico La NF1 può essere segmentale, interessando solo parte del corpo. Un individuo malato di NF1 segmentale ha genitori sani ma può avere figli malati di una forma tipica di NF1, non segmentale. Anche alcune malattie legate all X, come l emofilia A e la DMD, presentano casi di mosaicismo somatico e germinale

27 Mosaicismo della linea germinale Genitori sani di un figlio affetto da una mutazione apparentemente de novo avrebbero un rischio trascurabile di avere altri figli malati In alcune famiglie, tuttavia, genitori sani hanno più di un figlio affetto: mosaicismo della linea germinale Alcune malattie si presentano come conseguenza di mosaicismo germinale in una percentuale non trascurabile dei casi

28 Il mosaicismo della linea germinale è responsabile del 6% delle forme letali di osteogenesi imperfetta Ricorrenza???

29 Poliposi adenomatosa familiare (FAP, CRC AD) Chr 5. La lesione molecolare responsabile è dovuta alla mutazione del gene APC (5q21).

30 Fenomeno epigenetico Un effetto ereditabile (attraverso mitosi e/o meiosi) sull espressione genica, non causato da cambiamenti nella sequenza del DNA Esempi: Inattivazione dell X Differenziamento cellulare Imprinting genomico Silenziamento dei trasposoni

31 MECCANISMO GENETICO Caratteri ereditari che risultano da cambi nella sequenza del DNA MECCANISMO EPIGENETICO Caratteri ereditari che non dipendono dalla sequenza del DNA

32 L inattivazione del cromosoma X avviene in tutti i mammiferi per ottenere una compensazione del rapporto di dosaggio genico A:X 2:1 1:1 Il rapporto A:X è importante perché i prodotti dei geni X interagiscono con quelli di geni A in molti pathways metabolici e dello sviluppo

33 Ipotesi di Lyon Nelle cellule somatiche di mammiferi femmina solo uno degli X è attivo, l altro è eterocromatico ed inattivo L inattivazione avviene precocemente durante lo sviluppo embrionale L inattivazione di uno o l altro degli X è casuale, ma una volta che un X è stato inattivato, l inattivazione viene ereditata clonalmente Questo meccanismo consente la compensazione della dose dei geni dell X nella femmina rispetto al maschio

34 Inattivazione del cromosoma X Mosaicismo somatico di natura epigenetica

35 Corpo di Barr XX XX XY

36 +/+ x480 IHC PER DISTROFINA x480 +/ x240 Colorazione di membrana delle fibre muscolari

37 almeno tre elementi: Meccanismo dell inattivazione È un fenomeno complesso che richiede la presenza di 1) Xic (X- inactivation center) responsabile della conta dei cromosomi X 2) Xce (X- controlling element) coinvolto nella scelta del cromosoma da inattivare 3) XIST (Xi- specific transcript) 17 kb ncrna responsabile dell inizio dell inattivazione, espressione monoallelica

38 FISH per XIST

39 Fuga dall inattivazione Diverse regioni del braccio corto dell X ed almeno una del braccio lungo sfuggono all inattivazione Esistono tre classi di geni che sfuggono all inattivazione: 1) I geni delle regioni pseudoautosomiche (ereditarietà simile a quella autosomica) 2) Geni omologi al di fuori delle RPA 3) Geni unici dell X

41 Eredità pseudoautosomica dominante perchè si osserva una trasmissione maschio-maschio? ES. Discondrosteosi

42 X- linked recessivo con inbreeding

43 Condizione X- linked a letalità maschile (incontinentia pigmenti, sindrome di Rett)

44 MeCP2 gene

45 Meccanismi molecolari dell inattivazione XIC (X-inactivation center) responsabile cromosomi X, codifica XIST della conta dei XIST (Xi-specific transcript) 17 kb ncrna dell inizio dell inattivazione, espressione solo dall X inattivo responsabile monoallelica

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