Costanzo Moretti. Dipartimento di Medicina di Sistemi Università di Roma TorVergata. L anziano fragile con disturbi della sessualità

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1 Costanzo Moretti Dipartimento di Medicina di Sistemi Università di Roma TorVergata L anziano fragile con disturbi della sessualità

2 Durata della vita Condizione Condizione Funzione fisica mentale Qualità della vita sociale

3 Declino delle funzioni fisiologiche Diminuita capacità di sintesi proteica Declino nella funzione immune Incremento della massa grassa

4 Declino delle funzioni fisiologiche Perdita di forza e massa muscolare Riduzione della BMD

5 Aging e disabilità Debolezza generalizzata Ridotta mobilità e senso di equilibrio Scarsa resistenza allo sforzo Stato di ridotte riserve fisiologiche associato ad incrementata suscettibilità alla Buchner DM condizione and Wagner EH Clin. disabile Geriatr. Med. 7:1, 1992

6 Declino delle attività dei sistemi ormonali Lamberts S W J et al. Science 1997

7 La perdita di massa muscolare è un importante fattore nel processo di frailty

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10 IL RECETTORE ANDROGENICO E SOVRAESPRESSO DURANTE LA FASE PROLIFERATIVA DEL DIFFERENZIAMENTO MUSCOLARE Wannenes F, Caprio M, Gatta L, Bonini S and Moretti C Mol Cell Endocrinol Sep 24;292(1-2):11-9.

11 Programma miogenico Precursore Cellula mesenchimale pluripotente Pax-3 c-met msx1 Lbx1 Determinazione Myf-5 MyoD differenziazione muscolare Linea miogenica Mioblasto Differenziazione Miogenina MRF4 Miofibrille mature Fibre muscolari lente Fibre muscolari veloci Type I Type II A B X

12 Programma miogenico Pax-7 c-met rigenerazione Pax-7 c-met Desmina Myo-D Myf-5 Myogenin MHCs Da Hawke e Garry. J. Appl. Physiol. 91:

13 Cellule muscolari che esprimono AR Cellule satelliti (CD34) Cellule precursori mesenchimali nell interstizio (CD34) Cellule endoteliali dell intima vascolare (PECAM) Cellule muscolari lisce (αactina) Fibroblasti interstiziali (vimentina) Sinha-Hikim I et al. JCEM (2004) 89 (10) :

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15 Study design C2-C12 undifferentiated cell line Regulation of AR expression during myoblast-mytubes differentiation Evaluation of AR mrna co-activators Evaluation of testosterone treatment Cross-Doersen D and Isfort RJ A novel cell-based system for evaluating skeletal muscle cell hypertrophy-inducing agents. In Vitro Cell. De. Biol. Animal 39:

16 C2-C12 Proliferating myoblasts Committed myoblasts Differentiated myotubes D0 D2 D4 Seed cells Hours Switch medium Days IFA GM RNA extr.and QRT-PCR Protein extr and WB DM

17 Il trattamento delle cellule C2C12 determina un significativo incremento dei marcatori di differenziazione muscolare

18 Time course ed espressione di AR durante la differenziazione cellulare

19 Effetti del testosterone sulla espressione e la localizzazione della proteina AR

20 Effetto dose-dipendente del testosterone sulla espressione e la localizzazione della proteina AR

21 Il trattamento con testosterone upregola la espressione di AR durante la differenziazione cellulare D0 D2 D4 Seed cells GM Hours Switch medium Days DM

22 Azione biologica del Testosterone a livello della cellula muscolare DHEA 5-DIOL

23 Espressione di cofattori del complesso trascrizionale di AR nelle cellule C2C12 Wannenes F, Caprio M, Gatta L, Bonini S and Moretti C Mol Cell Endocrinol Sep 24;292(1-2):11-9.

24 AR during cell differentiation C N D0 D2 D4 Seed cells Hours Switch medium Days GM DM

25 Il testosterone induce l espressione di miogenina nelle cellule C2C12 effetti revertiti dalla bicalutamide Wannenes F, Caprio M, Gatta L, Bonini S and Moretti C Mol Cell Endocrinol Sep 24;292(1-2):11-9.

26 Il testosterone induce l espressione di MyHCs nelle cellule C2C12 attraverso la attivazione di AR

27 Paronetto MP, Moretti C, Caporossi D and Sette C Regulation of alternative splicing during myogenic differentiaion. of C2C12 cells. SIAMS 2014

28 La attivazione di AR influenza lo splicing alternativo di geni target nelle fasi precoci della differenziazione miogenica Paronetto MP, Moretti C, Caporossi D and Sette C Regulation of alternative splicing during myogenic differentiaion. of C2C12 cells. SIAMS 2014

29 Effetti del testosterone sulla frailty Frailty Massa muscolare Forza muscolare Funzione fisica Studi osservazionali La correlazione è dimostrata nella maggior parte degli studi. Miglioramento della BMI e minore suscettibilità alle malattie Moderatamente correlata. Esistono discrepanze che possono riflettere le differenti modalità di misura della body composition (lean e fat mass) Modeste correlazioni in molti studi e non chiare le correlazioni prospettiche Correlazioni inconsistenti. Scarsa omogenità dei test utilizzati Studi interventistici Consistenti incrementi (1-2 Kg) dose-dipendenti Usualmente poche variazioni, miglioramento in alcuni studi ad alte dosi Generalmente piccoli effetti, difficoltà nei metodi di misura e dipendente da molti fattori O Connell MDL and Wu FCW Asian Journal of Andrology 16: , 2014

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31 Take home message 1 STUDI IN VITRO: nella linea cellulare C2C12 AR è upregolato a livello di messaggero e proteina durante la fase proliferativa nel corso della quale le cellule vanno incontro a commitment verso la linea muscolare terminalmente differenziata AR appare coinvolto nelle fasi precoci del differenziamento cellulare

32 Take home message 2 STUDI IN VIVO: i consistenti effetti sulla massa muscolare descritti negli studi interventistici combinati con le correlazioni viste negli studi osservazionali, oltre alle crescenti ben caratterizzate vie di funzionamento, tutto consente di affermare che il testosterone rappresenta un importante promoter per la massa muscolare nell uomo anziano e dunque che una severa caduta dei livelli di testosterone contribuisce allo sviluppo della frailty, sebbene il declino della forza, correlato all aging coinvolga più di un meccanismo

33 Take home message 3

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