Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope?

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1 57 Congresso Nazionale SIGG Milano, Novembre 2012 Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope? Mauro Di Bari Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica Unità Funzionale di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Firenze mauro.dibari@unifi.it

2 Cos è la sarcopenia? Riduzione età-dipendente della massa muscolare scheletrica (Evans WJ, Campbell WW. 1993) Sindrome caratterizzata da una perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare scheletrica, con rischio di eventi avversi quali disabilità, compromissione della qualità della vita e morte Riduzione di massa muscolare + riduzione di forza e/o di performance fisica (Crutz-Jentoft A, et al. 2010)

3 La costellazione di modificazioni muscolari nella sarcopenia Infiltrazione connettivale e adiposa Riduzione selettiva numero e dimensioni fibre di tipo II Alterazioni nucleari Alterata geometria dei miofilamenti e delle linee Z Proliferazione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli Accumulo di lipofuscina Ridotto numero di unità motorie Alterato rapporto tendine-muscolo (angolo di pennatura) Riduzione di forza per unità di massa

4 Diagnosi, prevalenza e conseguenze della sarcopenia Declino massa muscolare: 3 5% per decade dopo i 30 anni, accelera dopo i 60. Particolarmente accentuato agli arti inferiori Cut-off: massa muscolare appendicolare <2 SD di popolazione di riferimento ( 7.23 kg/m 2 nell uomo e 5.67 kg/m 2 nella donna) Prevalenza: 15-30% ultra65enni, andamento etàdipendente circa 50% negli ultra80enni Conseguenze: rischio di disabilità e cadute volte maggiore Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998; 147: 755

5 Sarcopenia vs. cachessia Sarcopenia Cachessia Massa muscolare, Massa adiposa N, Peso corporeo N,,, Disponibilità nutrienti N Anoressia Assente Spesso presente Contesto Età-dipendente Malattia-dipendente Andamento Cronico Subacuto-acuto Citochine

6 Fattori in causa nella sarcopenia attività fisica apporto calorico-proteico A livello di organismo

7 La restrizione calorica previene la sarcopenia nei primati 30 M. Rhesus di età adulto-giovanile, randomizzati a -30% restrizione calorica (R) o controllo FU 17 anni Peso corporeo Massa muscolare Colman RJ, et al. JGMS 2008; 63: 556

8 Fattori in causa nella sarcopenia attività fisica apporto calorico-proteico Squilibrio proteosintesi-proteolisi Resistenza insulinica Danno ossidativo, ROS Citochine pro-infiammatorie Apoptosi Danno mitocondriale Ridotta attività cellule satelliti A livello di organismo A livello biomolecolare

9 Meccanismi patogenetici della sarcopenia Vasodilatazione, aumento flusso Insulina Esercizio AA catena ramificata Stimola Inibisce Aumentata disponibilità AA NF-kB TNF-a Ubiquitine proteosoma IGF-1 Akt-mTOR p70 Stress ossidativo, ROS Disfunzione mitocondriale Catabolismo proteico Sintesi proteica Apoptosi Atrofia, perdita di fibre SARCOPENIA

10 Fractional sysnthetic rate (%/hr) L età avanzata riduce la risposta anabolica (FSR) del muscolo all esercizio fisico Younger adults (n=16, age 27±2 yrs.) Older adults (n=16, age 70±2 yrs.) * Main effect for time (p<0.05) # Significantly different from older adults (p<0.05) Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11

11 L età avanzata deprime le vie di signaling della risposta anabolica muscolare all esercizio fisico Younger adults (n=16) Older adults (n=16) * p<0.05 vs. baseline # p<0.05 vs. older adults Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11

12 Introito proteico Introito per peso ideale (g/kg), per età nella popolazione, per età (NHANES ) Fulgoni, et al. Am J Clin Nutr 2008 e bilancio d azoto nell anziano Gaillard C, et al. JAGS 2008

13 Effetti di dieta iperproteica RCT SCOPO: Verificare effetti di dieta iperproteica su funzione mitocondri muscolari, metabolismo proteico, bilancio azotato e filtrazione glomerulare (GFR) METODI: 10 giovani (24 aa.) e 9 anziani (70 aa.) sani, randomizzati in cross-over a: dieta normoproteica (1.5 g/kg massa magra) x 10 gg. dieta iperproteica (3 g/kg massa magra) x 10 gg. RISULTATI: Bilancio azotato aumenta in giovani e anziani, ma di pari passo anche catabolismo proteico. Negli anziani nessun miglioramento della funzione mitocondriale e tendenziale peggioramento di GFR Walrand S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008

14 Ridotta risposta anabolica e insulinoresistenza nell anziano Sintesi proteica muscolare (30 ± 3 yr) (72 ± 1 yr) It is possibe that muscle protein synthesis in the elderly is resistant to the anabolic action of insulin Volpi E, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000

15 Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale RCT SCOPO: verificare effetti di esercizio fisico e supplementazione nutrizionale (+360 kcal, 17% proteine della soia), anche combinati, in anziani fragili METODI: soggetti 70+ anni ospiti di RSA, in grado di camminare per 6 m, randomizzati a: esercizio fisico (n = 25) esercizio fisico + suppl. nutrizionale (n = 25) supplementazione nutrizionale (n = 24) controllo (n = 26) RISULTATI: Dopo 10 settimane, esercizio aumenta performance fisica (forza muscolare, velocità cammino) ma non massa muscolare. Nessun effetto, primario o di interazione, della supplementazione nutrizionale Fiatarone M, et al. NEJM 1994

16 Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale RCT Variazione % forza muscolare Variazione % introito calorico Sostituzione, non supplementazione Fiatarone M, et al. NEJM 1994

17 RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico in 26 soggetti Incremento di forza nel gruppo esercizio+supplementazione > gruppo solo esercizio Incremento di forza correlato inversamente a sintomi depressivi al baseline (r=-0.51, p<0.015) e direttamente all incremento di introito calorico (r= 0.60, p<0.003) nel corso del trial Età, depressione e variazione introito calorico spiegano il 45% dell incremento di forza Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999

18 RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico. Aspetti morfologici Biopsie muscolari prima-dopo intervento per valutare variazioni morfologiche e bio-molecolari Esercizio Supplementazione Esercizio PRE POST Miosina embrionale (emhc) Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999

19 RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico. Effetti biomolecolari Plasticità del m. scheletrico sarcopenico sottoposto a esercizio Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999

20 RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico. Effetto sulle composizione delle fibre *There was a significant effect of group assignment on the change in type II area (p=0.033), with the Exercise and supplement group different from the Exercise (p=0.04) and the Control groups (p=0.09). Solo in presenza di supplemento nutrizionale l esercizio determina aumento di fibre di tipo II Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999

21 Effetto anabolico di un carico proteico in funzione della sua distribuzione nelle 24 h Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009

22 Efficienza anabolica di supplementi di AA, essenziali (EAA) e non (BAA) The anabolic effect of AA on muscle proteins is primarily due to the essential AA, especially the branched-chain AA Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004

23 Risposta anabolica del muscolo alla somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003

24 AA ramificati (BCAA) potenziano la proteosintesi muscolare dopo esercizio isometrico in giovani sani 7 volontari sani, età 25 anni 2 set di esercizi isometrici +/- BCAA, 100 mg/kg (studio crossover) Karlsson H, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1

25 BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice No BCAA BCAA D Antona G, et al. Cell Metabol 2010

26 BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice Young controls No BCAA BCAA These data reveal an important antiaging role of BCAAs mediated by mitochondrial biogenesis in mammals D Antona G, et al. Cell Metabol 2010

27 Effetti di una miscela di EAA in anziani sarcopenici: RCT in crossover 41 soggetti sarcopenici non diabetici, età anni, BMI kg/m 2 Randomizzazione in crossover Gruppo A: 4 x 2 g/die di EAA per 4 mesi placebo Gruppo B: placebo EAA Periodo finale di 8 mesi: EAA a entrambi i gruppi Misure: glucosio, insulinemia, HOMA, TNF-a, IGF-1, massa muscolare Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008

28 RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. Sensibilità insulinica Group A Group B Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008

29 RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. TNF-a e IGF-1 nel gruppo A Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008

30 RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. Massa magra Age-matched non-sarcopenic controls Group A Group B Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008

31 Altri RCT EAA in anziani sarcopenici. Sintesi dei principali risultati 38 anziani con SCC: rispetto a integrazione caloricoproteica, aumento peso corporeo e performance fisica; riduzione livelli di lattato e piruvato e loro rapporto (Aquilani 2008) 32 anziani con BPCO grave: aumento peso corporeo, massa magra, livello di attività fisica, PaO 2 e MMSE; riduzione lattati (Dal Negro 2010) 45 anziani istituzionalizzati: migliora stato nutrizionale, forza muscolare e qualità della vita (Rondanelli 2011) 80 anziani istituzionalizzati: minor rischio di infezioni, in parallelo con aumento di albumina e Hb e riduzione di PCR (Aquilani 2011)

32 EAA ed esercizio fisico RCT SCOPO: verificare effetti dell esercizio fisico e supplementazione di EAA su massa e forza muscolare e velocità del cammino in anziane sarcopeniche METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche, randomizzate a: esercizio fisico + EAA (n = 38) esercizio fisico (n = 39) EAA (n = 39) educazione sanitaria (n = 39) RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio + EAA) aumenta massa e forza muscolare e velocità cammino Kim HK, et al. JAGS 2012

33 EAA ed esercizio fisico RCT Massa muscolare Velocità cammino Forza muscolare Kim HK, et al. JAGS 2012

34 Integratori nella sarcopenia: hype or hope? Conclusioni La sarcopenia è frequente e rappresenta un fattore di rischio di disabilità negli anziani La sua patogenesi è complessa, in parte legata a ridotti livelli di attività fisica e di introito proteico, in parte a difetti nelle vie di segnale metabolico Miscele di EAA con spiccata componente di BCAA, specialmente se associati all esercizio fisico, possono aumentare la massa muscolare e la performance fisica in anziani sarcopenici, anche in presenza di malattie che accrescono la gravità della sarcopenia Necessari RCT di numerosità e durata adeguati a confermarne efficacia e sicurezza a lungo termine