Trattamento della macrodattilia

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Ilario Catalano
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con alterazioni genetiche del pathway PI3K/AKT Andrea Bartuli e Paola Sabrina Buonuomo UO Malattie Rare

1 1 a GIORNATA NAZIONALE SULLA MACRODATTILIA Monza, 16 dicembre 2017 Trattamento della macrodattilia Studio di fase 1/2 su ARQ 092 in pazienti affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari con alterazioni genetiche del pathway PI3K/AKT Andrea Bartuli e Paola Sabrina Buonuomo UO Malattie Rare e Genetica Medica Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS, Roma andrea.bartuli@opbg.net psabrina.buonuomo@opbg.net

2 Jacopo Quadro clinico alla nascita: Malformazione vascolare complessa localizzata all'arto superiore destro, alla mano e all emitorace destro, in assenza di dismorfismi faciali. RX mano destra Esadattilia completa Dismorfismo del II, IV e V metacarpo Falangi non valutabili

3 TC torace - Multiple formazioni nodulari polmonari (diam.max circa 5 m), localizzate in corrispondenza del segmento apicale del lobo superiore di destra, segmento superiore del lobo inferiore di destra, sede postero mediana destra e postero basale sinistra - Al mediastino voluminosa diramazione vascolare venosa ad origine dalla vena succlavia di destra che si estende nella parete toracica e nella parete addominale e destra

4 Biopsia diagnostica Nicoletta Resta, Bari Riscontro di mutazione in eterozigosi nell esone 20 del gene PIK3CA sulla biopsia della lesione della mano destra. Esame negativo su sangue periferico (mosaicismo somatico).

5 DIAGNOSI C ONGENITAL L IPOMATOUS Sindrome O VERGROWTH V ASCULAR ANOMALIES E PIDERMAL NEVI S PINAL MALFORMATION

6 Evoluzione clinica Aumento progressivo della malformazione complessa dell arto superiore destro, con impotenza funzionale e sintomatologia dolorosa Stabilità delle lesioni polmonari e mediastiniche

8 IL PROGRESSO DELLA GENETICA Il pathway PI3K/AKT/mTOR è implicato nei meccanismi di proliferazione cellulare Lancet Feb 26;385 Suppl 1:S77 - Am. J. Med. Genet. 167A: 287

9 Am. J. Med. Genet. 167A: 287

10 Am. J. Med. Genet. 167A: 287

11 OPZIONI TERAPEUTICHE

12 OPZIONE CHIRURGICA - Non risolutiva - Outcome variabile (in relazione a età, localizzazione, expertise, etc.) - Complicanze

13 OPZIONE MEDICA.. dai GENI ai PAZIENTI Farmaci inibitori PI3K/AKT/mTOR: metformina, rapamicina. Lancet Feb 26;385 Suppl 1:S77 Am. J. Med. Genet. 167A: 287

14 MECCANISMO DI AZIONE di MIRANSERTIB (ARQ 092) 1.Si lega alla forma inattiva di AKT, inibendo la localizzazione di membrana Yi et al, PlosOne Inibisce direttamente la forma attiva di AKT

A Phase 1/2 Study of ARQ 092 in Patients With Overgrowth Diseases and Vascular Anomalies With Genetic Alterations of the PI3K/AKT Pathway www.clinicaltrial.

15 A Phase 1/2 Study of ARQ 092 in Patients With Overgrowth Diseases and Vascular Anomalies With Genetic Alterations of the PI3K/AKT Pathway : identifier NCT studio multicentrico (USA e Italia), a singolo braccio, in aperto, fase 1/2 - obiettivo primario: valutare la sicurezza di ARQ 092 (Miransertib) in bambini affetti da queste condizioni. - obiettivi secondari: valutare l'attività clinica e biologica della molecola, la dose raccomandata, l associazione tra i marcatori della via di segnalazione PI3K/AKT, le rispettive modifiche farmacodinamiche, il profilo farmacocinetico, i possibili cambiamenti nel corso della terapia, sia in termini clinici che di qualità di vita. - Farmaco somministrato per via orale a digiuno - Dose crescente: 15 mg/m 2 25 mg/m 2 35 mg/ m 2

16 A Phase 1/2 Study of ARQ 092 in Patients With Overgrowth Diseases and Vascular Anomalies With Genetic Alterations of the PI3K/AKT Pathway Criteri inclusione: - Soggetti di età superiore ai 6 anni (in corso approvazione AIFA per includere bambini fino a 2 anni) - Overgrowth/anomalie vascolari con documentata mutazione del pathway PI3K/AKT - Malattia invalidante che incide sulla qualità di vita del paziente Criteri esclusione: - Comorbilità gravi (diabete incontrollato, dislipidemia, scompenso cardiac, HIV, etc) - Trattamenti chemioterapici/radioterapici/chirurgici nelle 4 settimane precedenti - Trattamento con altre terapie interferenti con il pathway (sirolimus, everolimus, steroidi ad alto dosaggio) nelle 2 settimane precedenti - Malattie psichiatriche/abuso di sostanze/disagio sociale che possono incidere sulla compliance al trattamento - Gravidanza o allattamento - Allergie note agli inibitori di mtor (p. es. sirolimus, everolimus) - Difficoltà linguistiche

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