LE BASI FISICHE DELLA TERAPIA PER CATTURA NEUTRONICA

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1 LE BASI FISICHE DELLA TERAPIA PER CATTURA NEUTRONICA S. Altieri*, T. Pinelli*, P. Bruschi*, F. Fossati*, A. Zonta, C. Ferrari, U. Prati, L. Roveda, S. Barni, P. Chiari, R. Nano *INFN SEZIONE DI PAVIA E DIPARTIMENTO DI FISICA NUCLEARE E TEORICA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI, PAVIA; DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA, SEZIONE DI CHIRURGIA GENERALE, UNIVERSITÀ DEGLI STUDI E POLICLINICO S. MATTEO, PAVIA; DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA ANIMALE, UNIVERSITÀ DI PAVIA E CENTRO DI STUDI PER L ISTOCHIMICA, CNR, PAVIA Una delle caratteristiche fondamentali di una terapia antitumorale è la selettività, ossia la possibilità di colpire le cellule tumorali risparmiando quelle sane. Fra le cure che utilizzano le radiazioni ionizzanti, la Terapia per Cattura Neutronica (BNCT: Boron Neutron Capture Therapy) è sicuramente la più selettiva. La BNCT consta di due fasi: nella prima le cellule tumorali vengono arricchite di 10 B, nella seconda l organo che contiene queste cellule viene sottoposto ad irraggiamento neutronico. La dose di radiazione viene impartita durante il bombardamento neutronico attraverso la reazione di cattura di un neutrone di bassa energia da parte di un nucleo di 10 B: n + 10 B 7 Li + α MeV (figg. 1-2). Figura 1 - La reazione di cattura di un neutrone da parte del 10 B con produzione di una particella α e un nucleo di 7 Li che rilasciano fino a MeV di energia nelle vicinanze del punto di produzione. Questa reazione presenta varie caratteristiche che la rendono particolarmente adatta alla radioterapia: 1. ha un elevata sezione d urto di cattura per neutroni di bassa energia (3840 barn a ev) e un Q-valore positivo (Q = MeV); 67

2 2. i prodotti di reazione (una particella α e un nucleo di 7 Li) rilasciano tutta la loro energia entro un raggio di pochi µm dal punto in cui sono stati creati (6.5 e 4 µm rispettivamente), ossia praticamente all interno della cellula in cui avviene la reazione; 3. la dose di radiazione viene rilasciata solo durante l irraggiamento neutronico dell organo, dato che i prodotti di reazione non sono radioattivi; quindi il resto del corpo del paziente viene preservato da dosi indesiderate. Figura 2 - Produzione di particelle α e nuclei di 7 Li in una cellula contenente 10 B e sottoposta ad irraggiamento neutronico. Il rilascio di energia da parte dei prodotti di reazione avviene quasi esclusivamente all interno della cellula che contiene il 10 B. Poiché anche le cellule sane assorbono il 10 B, la selettività della terapia dipende da un maggiore assorbimento del Boro nel tumore rispetto al tessuto sano. Indicando con C T e C S la concentrazione di 10 B nelle cellule tumorali e in quelle sane, rispettivamente, la terapia è fattibile quando il rapporto T = C T / C S supera un determinato valore minimo legato alle caratteristiche del campo di irraggiamento e alla dose di tolleranza del tessuto sano (fig. 3). Figura 3 - L esposizione ad una stessa fluenza neutronica ψ n di una cellula tumorale e di una sana produce il rilascio in ciascuna di esse di una diversa dose di radiazione a seconda della concentrazione (C T o C S ) di 10 B in esse contenuta. Per determinati valori di T è possibile impartire una dose letale alle cellule tumorali e una dose al di sotto del valore di tolleranza alle cellule sane. I valori delle concentrazioni C Te C S e del rapporto T che assicurano una buona terapia vengono stabiliti tenendo conto che quando un tessuto viene irraggiato con neutroni termici esso assorbe una dose di radiazione anche attraverso le seguenti reazioni: 68

3 poiché H, N e Cl sono contenuti nella stessa misura sia nel tessuto sano che in quello tumorale, questa dose viene rilasciata anche nei tessuti sani; la stessa cosa si verifica per il fondo γ (o di altro tipo) presente nella posizione di irraggiamento; la selettività della BNCT dipende dalla maggiore concentrazione del 10 B nelle cellule tumorali; perciò la BNCT è tanto più selettiva quanto più è basso il fondo γ e quanto più sono alti sia la concentrazione di 10 B nel tumore sia il rapporto di concentrazione T fra il tessuto tumorale e quello sano. La BNCT viene utilizzata in varie parti del mondo (Giappone, Stati Uniti, Europa...) per curare i tumori al cervello e i melanomi della pelle con fasci collimati di neutroni epitermici; a Pavia, invece, il nostro gruppo si è dedicato allo studio della cura di organi espiantabili (fegato, polmoni, reni,...) esposti in un campo di neutroni termici (progetto TAOrMINA: Trattamento Avanzato Organi Mediante Irraggiamento Neutronico e Autotrapianto) 1-2 ; il primo organo studiato è stato il fegato. La fattibilità di questa terapia è legata a vari fattori quali: 1. un assorbimento selettivo del Boro nel tumore, che assicuri elevati valori di T; 2. la realizzazione di una postazione di irraggiamento con un basso fondo γ e un campo di neutroni termici che produca una distribuzione uniforme del flusso all intermo dell organo; 3. la concentrazione C T nel tumore e il flusso neutronico devono avere valori tali da rendere possibile la somministrazione della dose di radiazione in tempi brevi rispetto al tempo di sopravvivenza del paziente senza l organo da trattare; concentrazioni di qualche decina di ppm (µg/g) di 10 B e flussi di neutroni termici dell ordine di cm -2 s -1 sono adeguati poiché con tempi di irraggiamento dell ordine di una decina di minuti è possibile impartire una dose letale alle cellule tumorali. Fra i vari veicolanti del Boro da noi studiati con un modello animale (metastasi epatiche da adenocarcinoma del colon nel ratto) i migliori risultati li ha forniti la Borofenilalanina (BPA). L assorbimento del 10 B è stato studiato sia quantitativamente (misurando la concentrazione in campioni sottili di tessuto epatico) sia qualitativamente visualizzando la distribuzione del Boro nei campioni stessi mediante la radiografia neutronica. La figura 4 mostra affiancate le immagini di due fettine contigue di fegato di ratto; a sinistra il campione colorato per l analisi istologica, a destra l immagine della radiografia neutronica. In questa figura si può notare come le macchie scure a destra (che indicano una maggiore concentrazione di 10 B) coincidano con le zone scure a sinistra che corrispondono a tessuto tumorale; ciò mostra chiaramente un maggiore assorbimento di Boro nel tessuto tumorale. 69

4 Figura 4 - Confronto fra le immagini di due campioni adiacenti di fegato di ratto con metastasi; a sinistra il campione colorato per analisi istologica, a destra l immagine della radiografia neutronica del secondo campione; la corrispondenza fra le macchie scure a sinistra (metastasi) e a destra (zone con maggiore densità di Boro) indica chiaramente il maggiore assorbimento del Boro nel tumore rispetto al tessuto sano. I risultati dell analisi quantitativa della cinetica del Boro condotto su una popolazione di 100 ratti sono riassunti nella figura 5; in essa sono riportati l andamento delle concentrazioni del 10 B nelle cellule tumorali e in quelle sane e l andamento del rapporto T delle suddette concentrazioni; il tempo in ascisse rappresenta l intervallo fra la somministrazione della Borofenilalanina (BPA) e il sacrificio del ratto. Figura 5 - Andamento delle concentrazioni di 10 B nelle cellule tumorali (C T ) e in quelle sane (C H ) e del rapporto medio T fra le suddette concentrazioni. Il tempo t rappresenta il numero di ore trascorse fra l infusione del BPA e il sacrificio del ratto. 70

5 Come si vede almeno fino a 12 ore la concentrazione nel tumore è più alta di quella nel tessuto sano; e nell intervallo fra 2 e 4 ore si ottengono per il rapporto valori compresi fra 4 e 6. Prendendo di riferimento i valori riscontrati al tempo t = 2 ore (C T 30 ppm e C H 6 ppm) con una fluenza neutronica ψ n = cm -2 le dosi al tessuto tumorale e a quello sano sono, rispettivamente, D T 60 Gy-Eq e D S 11 Gy-Eq; questi valori risultano, il primo abbondantemente al di sopra del valore letale (40 Gy-Eq) per le cellule tumorali, e il secondo abbondantemente al di sotto del valore di tolleranza (15 Gy-Eq ) per il tessuto epatico. Ciò indica che con questi parametri è possibile eseguire una buona terapia delle metastasi epatiche. Come sorgente neutronica abbiamo usato il reattore nucleare Triga Mark II dell Università di Pavia; la posizione in cui irraggiare l organo espiantato è stata progettata e realizzata nella colonna termica del reattore (fig. 6). Figura 6 - Sezione verticale del reattore Triga Mark II dell Università di Pavia; nel riquadro sottostante è mostrato il fegato, all interno del contenitore di teflon, nella posizione di irraggiamento; sono indicati anche due schermi di Bismuto usati per ridurre drasticamente il fondo γ proveniente dal nocciolo del reattore. 71

6 L intensità della dose γ nella stessa posizione è stata ridotta da Gy/min a 0,134 Gy/min con l inserimento di due schermi di Bismuto ciascuno dello spessore di 10 cm. Per rendere più uniforme la distribuzione del flusso neutronico all interno dell organo, durante l irraggiamento il fegato viene ruotato di 180 intorno all asse verticale; in questo modo la disuniformità fra la periferia e il centro del fegato viene contenuta entro il 30% circa. Lo studio della distribuzione del flusso neutronico nella posizione di irraggiamento e all interno del fegato è stato effettuato per mezzo del codice MCNP, un Monte Carlo che trasporta neutroni (da 10-5 ev a 20 MeV), elettroni (da 1 KeV a 1 GeV) e γ (da 1 KeV a 1 GeV) in geometrie anche molto complesse e con strutture ripetute come il nocciolo di un reattore; MCNP possiede, inoltre, una vasta libreria di sezioni d urto per singoli elementi e per materiali compositi. Le simulazioni sono state ampiamente confermate con varie misure sperimentali. Le caratteristiche del flusso neutronico misurato in aria nella posizione di irraggiamento sono riportate qui di seguito: Il 19 dicembre del 2001 il metodo TAOrMINA è stato applicato, per la prima volta al mondo, su un paziente di 48 anni affetto da metastasi epatiche da adenocarcinoma del colon. Il fegato, dopo l infusione di BPA, è stato espiantato, racchiuso in due sacchi sterili di teflon e posto in un contenitore rigido anch esso di teflon. Trasportato al reattore, il contenitore è stato posto su un carrello semiautomatico (fig. 7) utilizzato per portare il fegato nella posizione d irraggiamento. 72 Figura 7 - Il carrello semiautomatico che porta il fegato (all interno del contenitore cilindrico di teflon) nella posizione di irraggiamento, nella colonna termica del reattore.

7 Prima dell espianto e durante l infusione del BPA sono stati prelevati dei campioni di fegato sano e di metastasi per misurare la concentrazione di Boro contenuto in essi. Da queste analisi è risultato che le concentrazioni nel tessuto tumorale e in quello sano erano rispettivamente pari a C T = 47 ± 2 ppm e C H = 8 ± 1 ppm; l irraggiamento, che è durato 11 minuti, con queste concentrazioni, ha portato all assorbimento di una dose D T =62 ± 2 Gy Eq e D H =8.6 ± 0.5 Gy Eq nel tumore e nel sano. Come si vede D T è maggiore di 40 Gy-Eq e D H minore della dose di tolleranza per il tessuto sano (15 Gy-Eq). Le figg. 8 e 9, infine, mostrano le immagini di radiografia neutronica effettuate su campioni di tessuto epatico contenente metastasi prelevati dal paziente durante l infusione di BPA e prima del trattamento. In entrambe sono ben visibili le zone scure corrispondenti a tessuto tumorale; esse risultano scure grazie alla maggiore concentrazione di 10 B nelle metastasi; la fig. 8 è costituita da una sequenza di sottili fettine prelevate ogni 40 mm da uno stesso campione: risulta evidente la diversa distribuzione dell area tumorale man mano che si scende in profondità nel nodulo; la fig. 9, invece, mette in evidenza l immagine di una piccola metastasi (qualche decimo di mm), anch essa con un elevata concentrazione di 10 B; ciò dimostra che con la BNCT si possono raggiungere e curare anche metastasi molto piccole normalmente non rivelabili con gli attuali mezzi diagnostici. Figura 8 - Radiografia neutronica di un nodulo metastatico prelevato dal paziente durante l infusione di BPA; i vari campioni da 1 a 6 sono 6 fettine sottili tagliate ogni 40 µm; la sequenza mostra le variazioni di forma e dimensioni del tumore man mano che si scende in profondità nel nodulo. 73

8 Figura 9 - Radiografia neutronica di un nodulo metastatico prelevato dal paziente durante l infusione di BPA; successivi ingrandimenti di una zona in cui è messa in evidenza una piccola metastasi (qualche decimo di µm); questa sequenza mostra come il 10B sia in grado di raggiungere anche metastasi molto piccole; la BNCT, quindi, è in grado di curare anche metastasi così piccole che gli attuali mezzi diagnostici non sono in grado di mettere in evidenza. BIBLIOGRAFIA 1. Pinelli, T. et al. Development of a method to use Boron Neutron Capture Therapy for diffused tumors of liver (Taormina Project). Proceedings of the Sixth International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer, Kobe (Japan), Oct. 31st-Nov. 4th 1994, Y. Mishima Ed. Plenum Press, New York, , (1994). 2. Pinelli, T. et al. Operative modalities and effects of BNCT on liver metastases of colon adenocarcinoma: a microscopical and ultrastructural study in the rat. Frontiers in Neutron Capture Therapy Edited by Hawthorne, M.F. Shelly, K and Wiersema, R.J. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York (2001). 74