Razionale dell utilizzo della terapia ormonale sostitutiva e del Tibolone Stefano Lello

Transcript

1 Razionale dell utilizzo della terapia ormonale sostitutiva e del Tibolone Stefano Lello Dipartimento Salute della Donna e del Bambino Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 1

2 Sintomi e cambiamenti correlati con lo stato menopausale Sintomi vasomotori/sudorazioni Alterazione della qualità/quantità del sonno Alterazioni del tono dell umore (sintomi di tipo ansia/depressione) Alterazioni della funzione sessuale Sintomi urogenitali (distrofia vulvo/vaginale) Alterazioni cutanee (disidratazione, rughe) Alterazione del tessuto osseo (osteopenia/osteoporosi) Patologie cardiovascolari Demenza di Alzheimer 2

3 TOS: evidenze scientifiche attuali Trattamento di scelta per sintomi vasomotori (via orale, transdermica, percutanea) Via vaginale per sintomi soltanto vaginali WHI: + 8 casi BrCa/ donne/anno con E+P WHI: no aumento di BrCa se no terapia precedente o se trattamento con E soli CVD: aumento rischio se E+P in donne anziane, No aumento rischio se E soli in fascia giovane (età: aa, Roussow, JAMA 2007) WHI: riduzione fratture vertebrali e femorali (HR: 0.66) TOS in donne nel primo periodo postmenopausale: rapporto benefici/rischi favorevole Personalizzazione della terapia!!! 3

4 Gli Hot Flushes possono continuare per anni dopo la Menopausa Età da 29 a 82 anni Anni dopo la menopausa L età della menopausa naturale era di 49.5 anni; l età media della menopausa chirurgica era di 43.7 anni 4 Kronenberg F. Ann N Y Acad Sci. 1990;592:52-86.

5 Costi dei VMS VMS Menopausa-correlati Disturbi del sonno Alterazioni dell umore Disturbi cognitivi Ridotta QoL Riduzione della capacità lavorativa Isolamento sociale Imbarazzo personale Aumentato carico economico Visite mediche Prescrizione farmaci e integratori Esami di laboratorio Ridotta produttivià a casa e al lavoro Aumento dell uso di energia per aria condizionata e lavanderia Visite di controllo/ Telefonate per effetti collaterali Costi correlati all igiene personale 5 Visite da specialisti/medici della medicina alternativa Utian, 2005

6 TOS: evidenze scientifiche attuali WHI: rischio per CHD non significativo (Manson et al, 2003) Problemi attuali: il Medico non informa adeguatamente la paziente Informazione svolta dalla stampa e televisione o con il passaparola 6

7 Studio HOPE Numero medio di Hot Flushes al giorno durante 12 settimane Numero medio Placebo EC 0.625/MAP 2.5 mg/d * EC 0.45/MAP 1.5 mg/d EC 0.3/MAP 1.5 mg/d Settimane Hot flushes medi al baseline = 12.3 (range, ). * P<0.05 alla settimana 2 vs placebo. P<0.05 alla settimana 3 vs placebo. 7 Utian WH, et al. Fertil Steril

8 Studio HOPE Gravità media quotidiana degli Hot Flushes durante 12 settimane Placebo (n=28) EC 0.625/MAP2.5 mg/d* EC 0.45/MAP 1.5 mg/d* EC 0.3/MAP 1.5 mg/d* Gravità media Settimane Gravità degli Hot flushes : 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave. * P<0.05 alla settimana 3 vs placebo. 8 Utian WH, et al. Fertil Steril

9 Efficacia del Tibolone Vampate e sudorazioni: Tibolone vs. E 2 /NETA Molto gravi Gravi Vampate Sudorazioni Tibolone (n = 218) E 2 /NETA (n = 219) Moderate Lievi Assenti * * * * * * * * * * * * * * * * Settimane Settimane Randomizzato Doppio cieco 12 mesi E 2 / NETA, 17β-estradiolo (2 mg/giorno)/norethisterone acetate (1 mg/giorno) * p < vs. baseline; p < 0.01; p < tra gruppi 9 Hammar et al., Br J Obstet Gynaecol 1998

10 Efficacia del Tibolone Tibolone versus placebo Score medio globale settimanale Cross-over * Tibolone Placebo Settimane *p = Tibolone vs placebo 10 Tax et al., Maturitas 1987

11 Increase in Vaginal Dryness With Age Post-menopause 3 years (n=31) 47% Late peri-menopause (n=106) 21% Post-menopause 1 year(n=72) 25% Post -menopause 2 years (n=54) 32% Pre-menopause (n=172) 3% Premenopause 51 Perimenopause Postmenopause Dryness increased significantly in late perimenopause and postmenopause (p<.001) 11 Dennerstein L. et al. Obstet Gynecol 2000;96:

12 HOPE Study Vaginal Maturation Index*: Change from Baseline % Superficial Cells, Median * Cycle 6 Cycle 13 0 CE/MPA 0.625mg / 2.5 mg 0.45mg / 1.5 mg 0.3mg / 1.5 mg Placebo *P <0.05 vs baseline and placebo for all active treatment groups P <0.05 vs CE P <0.05 vs CE 0.3/MPA Utian WH, Fertil Steril, 2001

13 Efficacia del Tibolone Secchezza vaginale 4 Dispareunia 4 Basale 1 anno 2 anni Scores medi 3 2 ** ** Scores medi 3 2 ** ** 1 Tibolone Controlli Tibolone Controlli 1 Gruppo Tibolone (n = 46); gruppo di controllo (n = 45) **p < Rymer et al., Maturitas 1994

14 Osteoporotic Fracture Rate, BMD, and Absolute Number of Women with a Fracture by Baseline T-score 52 % donne con Fx ha T-score tra -1.0 e Siris ES et al, Arch Intern Med 2004;164:

15 Effetti di precedenti Fratture Vertebrali sul Rischio di Incidenza di Nuove Fratture Vertebrali (%) Fratture Vertebrali successive Primo anno di studio RR=2.6 RR=5.1 RR= Numero di Fratture Vertebrali all inizio dell osservazione 15 Mod. da Lindsay R et al., JAMA 2001;285:320-23

16 Rischio Relativo di decesso in seguito a fratture cliniche Fracture Intervention Trial (FIT)* Frattura Sintomatica Non-vertebrali Femore Vertebra Avambraccio Altri Rischio Relativo aggiustato per età (95% CI) 16 Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:

17 Effetto della Terapia Ormonale Standard su BMD a vari siti (metanalisi di 57 RCTs) 8 6.8% 1 anno 2 anni Differenza media percentuale in BMD % 2.5% 4.1% 3.0% 4.5% 0 Colonna lombare Collo Femorale Avambraccio 17 Wells G, et al. Endocrine Rev. 2002;23:

18 Women s HOPE Study Changes in Spine Bone Mineral Density CEE CEE/MPA 18 Intent-to-treat population only. CEE = conjugated equine estrogen; MPA = medroxyprogesterone acetate. Lindsay R, et al. JAMA. 2002;287:

19 Women s HOPE Study Changes in Total Hip Bone Mineral Density CEE CEE/MPA 19 Intent-to-treat population only. CEE = conjugated equine estrogen; MPA = medroxyprogesterone acetate Lindsay R, et al. JAMA. 2002;287:

20 Effetto di diverse dosi di estradiolo per via transdermica sul BMD in soggetti in postmenopausa Dosaggio di estradiolo transdermico 8 25 µg/die 50 µg/die 75 µg/die 100 µg/die % di cambiamento del BMD a 2 anni vs. placebo Colonna lombare Femore totale 20 mod da Weiss SR, et al. Obstet Gynecol. 1999; 94:

21 STEAR e Tessuto Osseo Azioni Azione estrogenica mediata dal legame e dall attivazione dei recettori per gli E Nessuna inibizione della solfatasi (disponibilità di composti estrogenici attivi) Previene la perdita di massa ossea e aumenta la densità minerale ossea 21

22 Efficacia del Tibolone Tibolone (n=59) Controlli (n=51) ** Colonna Lombare * * ** ** * ** ** ** ** ** ** Collo Femorale Colonna Lombare Collo Femorale 22 Rymer et al., Climacteric 2002,

23 Effetto della Terapia Ormonale Sostitutiva Standard sul Rischio di Frattura nel Women s Health Initiative Placebo (n=8102) E + P (n=8506) 80 HR = 0.66 ( ) HR = 0.66 ( ) Numero di pazienti % -34% 0 Fratture femorali Fratture vertebrali 23 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:

24 DVT Risk and Estrogen Dosage Relative risk vs. no estrogen Milligrams CEE equivalents 24 H Jick et al, Lancet, 348: 981, 1996

25 Terapia estrogenica, via di somministrazione e rischio di DVT 25 Scarabin, Lancet, 362: , 2003

26 Hormone Replacement Therapy and Incidence of Alzheimer Disease in Older Women The Cache County Study Discrete Annual Hazard Women Men HRT non user HRT use <3y HRT use 3-10y HRT use >10y year year 26 Zandi PP et al, JAMA. 2002

27 Studio MIRAGE (Henderson, 2005) Scopo: esaminare il rapporto tra HT > 6 mesi e rischio di AD in 971 donne in PM (426 pts, 545 parenti sani) Significativa interazione tra età ed uso di HT su rischio di AD (p=0.03) Significativo effetto protettivo soltanto nel gruppo più giovane (50-63 anni, OR=0.35; IC 95 %: ) Effetto non alterato da educazione, razza, genotipo ApoE, uso di alcool, fumo Conclusioni: HT in donne più giovani o nei primi anni di postmenopausa può essere protettiva 27

28 Early postmenopausal hormone therapy may prevent cognitive impairment later in life Bagger YZ, et al. Menopause, 2005 Conclusioni I risultati del presente studio suggeriscono che una precedente HT a breve termine, somministrata nella fase iniziale della menopausa, può fornire una protezione a lungo termine nei confronti della alterazione cognitiva 28

29 WHI: Effect of CEE/MPA on Risk of CHD in Various Subgroups Subgroup Age (years) CEE + MPA Placebo No. of Cases of CHD (annualized Percentage) (0.22) 75 (0.35) 76 (0.78) 27 (0.17) 68 (0.34) 52 (0.55) Years Since Menopause < (0.19) 63 (0.38) 74 (0.75) 34 (0.22) 51 (0.32) 44 (0.46) Hazard ratio for CHD 29 The dotted vertical line indicates the overall CHD odds ratio (1.24). No interaction between subgroups was significant. Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34

30 WHI: Effect of HT on Risk of Invasive Breast Cancer Estrogen + Progestin Cumulative Proportion Placebo Unweighted HR = 1.24 (95% CI, ) Time (years) 30 Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:

31 WHI: Effect of HT on Risk of In Situ Breast Cancer Estrogen + Progestin Cumulative Proportion Placebo Unweighted HR = 1.18 (95% CI, ) Time (years) 31 Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:

32 WHI: Risk of Invasive Breast Cancer in Women With and Without Prior HT Use Prior HT Use None <5 Years 5 Years Overall % of Population Hazard Ratio (95% CI) Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:

33 All-Cause Mortality Was Not Affected by HRT in WHI or HERS WHI (cumulative hazard) HERS (incidence %) 33 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288: American Medical Association. All rights reserved. Hulley S, et al. JAMA. 1998;280: American Medical Association. All rights reserved.

34 34

35 Studio HABITS (Hormone Replacement after Breast cancer Diagnosis) HRT (n=174) vs no HRT (n=171) in donne con pregresso ca mammario End-point: nuovi eventi di ca mammario Risultati: RH: 3.5 (IC 95%: ) In termini assoluti: 26 casi gruppo trattato vs 7 gruppo non trattato 35

36 36 Lancet 2004; 363: Published online Feb 3,

37 Studio LIBERATE (Tibolone Intervention following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence And Tolerability Endopoints) Interrotto prematuramente a causa di un trend verso un eccesso di ricorrenza di ca. mammario nel gruppo trattato con tibolone rispetto al placebo Concetto base: il tessuto neoplastico mammario (o di altri tessuti) risponde diversamente dal tessuto normale 37

38 Studio THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) Trial randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli Obiettivo primario: confermare la sicurezza endometriale del tibolone (1,25 e 2,5 mg/die) Obiettivo secondario: valutare il profilo di tollerabilità confrontando l incidenza di sanguinamenti vaginali e di mastodinia in pazienti trattate con tibolone vs ECE/MAP Trattate in tutto 3224 con farmaco 792: 1,25 mg tibolone 806: 2,5 mg tibolone 1626: ECE/MAP 38

39 Studio THEBES risultati Non casi di iperplasia nei due gruppi di trattamento con tibolone Nel gruppo con ECE/MAP 2 casi di iperplasia Ecopattern endometriale (TVS) Tibolone: basale 3,1 mm; dopo 2 aa: 3,6 mm ECE/MAP: 3,0 mm; dopo 2 aa: 3,4 mm 39

40 Studio THEBES Risultati Gruppi tibolone (n= 1317) Gruppo ECE/MAP (1327) Tessuto insuff. x dia 65 (5 %) 70 (5,3 %) Atrofico/inattivo 1156 (87,7 %) 1059 (79,8 %) Proliferativo 24 (1,8 %) 52 (3,9 %) Secretivo 62 (4,7 %) 115 (8,7 %) Tipo mestruale 9 (0,7 %) 29 (2,2 %) Iperplasia 0 (0 %) 2 (0,2 %) 40

41 Studio THEBES Conclusioni Il tibolone non induce iperplasia o carcinoma endometriale L incidenza di endometrio atrofico/inattivo risultava maggiore nelle pazienti cin tibolone vs ECE/MAP (87,9 % vs 79,8 %) Il tibolone ha un profilo di sanguinamento migliore vs ECE/MAP: 75 % no sanguinamento/ spotting con tib vs 45 % con ECE/MAP Mastodinia meno frequente con tibolone (2,3 %) vs ECE/MAP (9,7 %) 41

42 The effects of titolone in older postmenopausal women Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) 42 N ENGL J MED 359;7 august 14, 2008

43 43

44 Principali risultati di tibolone 1,25 mg vs PBO (Studio LIFT) 44 Cummings et al, NEJM, 2008

45 Effetti di tibolone 1,25 mg su fratture vertebrali e non vertebrali (Studio LIFT) L entità delle riduzione del rischio di FXs Vertebrali è simile a quella dimostrata con Estrogeni, Bisfosfonati e Raloxifene I SERMs non hanno dati di protezione sulle FXs non vertebrali 45 Cummings et al, NEJM, 2008

46 Effetti di tibolone 1,25 mg sul Rischio di Cancro Mammario Invasivo (Studio LIFT) 46 Cummings et al, NEJM, 2008

47 Effetti di tibolone 1,25 mg sul Rischio di Stroke (Studio LIFT) 47 Cummings et al, NEJM, 2008

48 Aumento dello Stroke Considerazioni Fattori di rischio più frequenti e di maggiore entità con l aumentare dell età (ipertensione, dislipidemia, aterosclerosi) Conclusioni: non utilizzare tibolone nelle donne anziane (>60 anni) o quelle con fattori di rischio per stroke (ipertensione, fumo, diabete non in buon compenso metabolico, fibrillazione atriale) 48

49 TOS: Selezione delle pazienti Primo periodo della menopausa, in pazienti sintomatiche Iniziare con bassi dosaggi, dopo 3 mesi rivalutare risposta ed adattare terapia TOS Tibolone 49