Official Journal of the International Hair Research Foundation

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1 Official Journal of the International Hair Research Foundation The melanocyte subpopulations of the human skin and hair follicle Desmond J. Tobin Protected by an extraordinary privilege Fabio Rinaldi, Piero Rosati, Elisabetta Sorbellini The hair cycle: Why is hair growth cyclical? Andrea Marliani Possible cell mechanisms of action of minoxidil Elisabetta Sorbellini, Eduardo Reyes Eye-brow and eye-lashes transplant Marco Toscani, Cristiano Monaca, Maria Ida Rizzo, Nicolò Scuderi Periodico quadrimestrale - Spedizione in abbonamento postale 45% - art. 2 comma 20/B legge 662/96 - Milano In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. A clinical case of folliculitis decalvans Antonio Torti, Raffaele Gianotti Scalp seborrheic dermatitis: An overview Mauro Barbareschi, Alessandra Ferla Lodigiani Photo evaluation: A useful instrument to investigate hair loss Gaetano Agostinacchio ISHRS Amsterdam 2009 Daniele Campo

2 Editoriale Fabio Rinaldi 1, Paolo Piazza 2 1 Presidente International Hair Research Foundation 2 Vice-Presidente International Hair Research Foundation A cosa può servire un nuovo giornale scientifico, considerando che sono già molto numerosi, e che molti di questi hanno un livello altissimo? Ce lo siamo chiesti per tre anni durante le riunioni del direttivo della International Hair Research Foundation, e per tutto questo tempo la risposta era la stessa: forse una nuova rivista non serve, in questo momento. Poi, però, man mano che l attività della Fondazione cresceva, che gli incontri con le tante figure professionali permettevano scambi di informazione interessanti, abbiamo capito che una rivista scientifica specifica per la tricologia poteva essere utile per cercare di riunire in un unico ambito il maggior numero di novità e di approfondimenti su un argomento così vasto, e perlopiù distribuito in modo non omogeneo su numerose riviste di vari settori (medico, dermatologico, cosmetologico, biologico, e tanti altri). Da queste considerazioni è nata Human Trichology, organo di informazione scientifica della International Hair Research Foundation. Human Trichology è un giornale che affronterà il campo tricologico sotto tutti i punti di vista, per poter riunire le diverse conoscenze scientifiche che interessano i peli e i capelli del corpo umano. Abbiamo intenzione di realizzare un giornale scientifico molto rigoroso, che si avvalga non solo della collaborazione dei ricercatori e degli esperti più autorevoli di tutte le discipline interessate in campo internazionale, ma anche di esperienze e conoscenze di qualunque professionista scientifico del settore si occupi quotidianamente del problema. Il Comitato Editoriale si è posto delle regole molto rigide per la scelta degli articoli e degli argomenti, e pensiamo di riuscire a rispettarle per poter garantire un prodotto di qualità e attendibilità scientifica, ma che allo stesso tempo possa servire in modo pratico per utilizzare le varie informazioni nell attività professionale di ogni lettore. Ma cosa ci siamo messi in testa, di diventare come Nature? Un esempio: in questo numero compare una review sul privilegio immunologico di cui godono i capelli nel corpo umano. Argomento complesso e estremamente affascinante spesso di competenza di una èlite di ricercatori di biologia tricologica, quasi fosse un discorso totalmente inutile nella pratica medica. L articolo si vuole considerare i meccanismi del privilegio immunologico dei capelli, cercando anche di identificare gli aspetti pratici del problema. Questo vuole essere lo scopo di Human Trichology. Contiamo di riuscirci, con la collaborazione di tutti gli specialisti del settore che vorranno aiutarci a realizzare questo lavoro. Il pianeta capelli inteso come tutto ciò che riguarda la diagnosi e la terapia del defluvium è ormai divenuto una galassia. Le nuove conoscenze soprattutto in campo immuno-biologico aprono vasti orizzonti che hanno un risvolto terapeutico: qualsiasi novità segnalata magari in un congresso, rimbalza immediatamente dai mass media al grosso pubblico. Questo può generare confusione nell utente che del resto spesso è fuorviato da messaggi pubblicitari ingannevoli che complicano il rapporto medico/paziente. Ben venga quindi una rivista che in modo rigorosamente scientifico, concentrando e confrontando le varie esperienze dia al medico che si occupa di tricologia informazioni e conoscenze utili per l indirizzo terapeutico del paziente. I

3 Human Trichology Official Journal of the International Hair Research Foundation Editor Fabio Rinaldi (Italy) Editor in Chief Mauro Barbareschi (Italy) Co-Editors Francisco Jimènez Acosta (Spain) Gaetano Agostinacchio (Italy) Paola Bezzola (Italy) Daniele Campo (Italy) Vincenzo Gambino (Italy) Marcella Guarrera (Italy) Andrea Marliani (Italy) Paolo Piazza (Italy) Piero Rosati (Italy) Elisabetta Sorbellini (Italy) Piero Tesauro (Italy) Desmond Tobin (United Kingdom) Marco Toscani (Italy) Managing Editor Antonio Di Maio (Italy) IHRF Secretary Staff Alessandra Ferretti (Italy) Assunta Preite (Italy) International Hair Research Foundation Viale Bianca Maria, Milano Tel Scripta Manent s.n.c. Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direttore Generale Armando Mazzù Direttore Marketing Antonio Di Maio Consulenza Grafica Piero Merlini Impaginazione Stefania Cacciaglia Via Bassini, Milano Tel Fax REWIEV ARTICLES pag. 1 pag. 7 Indice The melanocyte subpopulations of the human skin and hair follicle Desmond J. Tobin Protetti da un eccezionale privilegio Fabio Rinaldi, Piero Rosati, Elisabetta Sorbellini TRICHOLOGICAL BIOLOGY pag. 15 Il controllo del ciclo del capello ovvero cosa determina il ciclo? Andrea Marliani pag. 21 Possibili meccanismi d azione cellulare del minoxidil Elisabetta Sorbellini, Eduardo Reyes ORIGINAL ARTICLE pag. 29 Il trapianto di sopracciglio e ciglia Marco Toscani, Cristiano Monaca, Maria Ida Rizzo, Nicolò Scuderi CASES REPORT pag. 33 Un ciclista con la parrucca: un particolare caso di follicolite decalvante Antonio Torti, Raffaele Gianotti pag. 35 La dermatite seborroica del cuoio capelluto: uno sguardo complessivo Mauro Barbareschi, Alessandra Ferla Lodigiani TRICHOLOGICAL EVALUATION pag. 43 Valutazione fotografica: utile strumento per il paziente che perde i capelli Gaetano Agostinacchio CULTURE pag. 46 ISHRS Amsterdam 2009: Il Gala Dinner mancato Daniele Campo Registrazione Tribunale di Milano n. 42 del 01/02/2010 È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pubblicati su Human Trichology senza autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. III

4 REVIEW ARTICLE Desmond J. Tobin Centre for Skin Sciences, School of Life Sciences, University of Bradford, Bradford, West Yorkshire, Great Britain The melanocyte subpopulations of the human skin and hair follicle Desmond J. Tobin The melanocyte subpopulations of the human skin and hair follicle Comparative Biology of Epidermal and Hair Follicle Melanocytes: The relative independence of the epidermal and follicular melanin units can be appreciated by the co-expression of white hair and black skin in aging Africans and conversely raven hair in white-skinned Europeans. The presence of immature melanocytes (melanoblasts) in fully-developed adult anagen hair follicles has been confirmed in situ and in vitro. Although amelanotic hair follicle melanocytes lack dopa-oxidase activity, low levels of the tyrosinase protein itself may be detected in some cells, as well as KIT and Bcl-2. The role of these amelanotic melanocytes in hair pigmentation is unclear, although it has been speculated that these cells represent a pool of transient melanocytes that migrate from precursor melanocyte stores in the upper outer root sheath. The Fate of Hair Follicle Melanocytes during the Hair Growth Cycle: Active pigmentation occurs only during the hair growth phase (anagen), which in human scalp hair can be very long (up to 8 years or more). This extended anagen of human scalp hair, together with its mosaic pattern of hair growth, hinders systematic analysis of melanocyte dynamics during the human hair cycle. The relatively quiescent telogen hair germ contains all cell precursors needed to reconstitute a fully developed anagen VI hair follicle. Some DCT-positive melanocytes begin to express TRP1 at this stage, especially melanocytes located close to the forming hair bulb, while melanocytes residing in the upper outer root sheath (site of the presumptive germ cell reservoir) remain TRP1-negative. By anagen IV, when the hair pigmentary unit becomes fully functional with respect to melanin synthesis, melanocytes are distributed into discrete locations throughout the hair follicle). Only melanocytes distributing to the hair follicle melanogenic zone, i.e., the hair bulb matrix above the DP, express TRP1, DCT, tyrosinase, KIT, and also Ki67 in the majority of melanocytes. DCT protein is undetectable in melanogenic melanocytes of the human scalp anagen hair bulb, though other human hair follicles may show variable expression. Melanocyte proliferation mainly ceases by anagen VI (full anagen). A long enduring enigma of both hair follicle and pigment biology concerns the fate of the hair bulb melanocytes when they become undetectable during catagen. Where do these melanocytes go during catagen and telogen? Our current view suggests that many of the so-called re-differentiating melanocytes in early anagen correspond to newly recruited immature melanocytes derived from a melanocyte reservoir and are not re-activated from pre-existing hair bulb melanocytes that were melanogenically active during the previous anagen phase. Moreover, these hair follicle melanocyte stem cells appear to have the capacity to enter vacant niches, including (via migration to) the epidermis. In any event at least a proportion of the highly melanotic (possibly terminally differentiated melanocytes) hair bulb melanocytes do not survive catagen. Aging of the Follicle Melanocytes and Hair Graying (Canities): For every decade after 30 years of age the number of pigment-producing melanocytes in exposed/unexposed epidermis decreases by 10%-20%, accounting for much of the loss of skin tone with age. It is likely that the antioxidant systems within the hair follicle melanocyte become impaired with age, leading to uncontrolled damage to the melanocyte itself from its own melanogenesis-related oxidative stress. Recent work suggests that the follicular-melanin unit of graying hair is associated with increased melanocyte apoptosis and oxidative stress. A relatively small number of melanocytes (< 100 cells per scalp anagen hair follicle) can, in a single hair growth cycle, produce sufficient melanin to intensely pigment up to 1.5 m of hair shaft. Beard and body hair is usually affected later. Key words: Hair follicle, Melanocytes, Hair growth cycle, Hair graying 1

5 rigin of cutaneous melanocytes O Melanocytes of both the epidermal melanin unit and the follicular pigmentary unit derive from melanoblasts that migrate from the neural crest to the skin. Commitment and differentiation of cells to the melanocytic lineage in the neural crest are determined by several factors including, amongst others, microphthalmia-associated transcription factor (MITF), SOX10, Pax3, KIT, fibroblast growth factor- 2, and endothelin 3 1. Melanoblasts migrate out of the neural crest along stereotypic routes to enter the dermis of the skin. Melanogenesis occurs very early during human embryologic development and melanocytes can be detected in human skin as early as 7 weeks of gestation 2 with pigment synthesis some 5 months before birth. Some melanoblasts proliferate and differentiate into melanocytes while residing in the epidermis, while others and their progeny, so-called transit-amplifying melanocytes, leave the epidermis to distribute in the developing hair follicles as dopa (3,4-dihydroxy phenylalanine) -positive or -negative cells in the hair follicle and sebaceous gland. More than 90 loci are known to affect hair color 3 ; mutations in the receptor tyrosine kinase KIT and its cognate ligand SCF, and endothelin 3 and its receptor Ednrb are the most informative. omparative biology of epidermal C and hair follicle melanocytes The relative independence of the epidermal and follicular melanin units can be appreciated by the coexpression of white hair and black skin in aging Africans and conversely raven hair in white-skinned Europeans. This is further supported clinically, by the selective/preferential targeting of epidermal but not follicular melanocytes in most cases of vitiligo, while follicular melanocytes alone are damaged by immune-mediated pathology in acute alopecia areata 4, 5. In the fully-developed anagen human scalp, follicle melanocytes can be detected in distinct anatomic compartments with region-specific differentiation status. In the mature hair follicle, melanotic melanocytes positive for dopa oxidase are readily detectable in the basal layer of the infundibulum and around the upper dermal papilla; moderately differentiated melanocytes may also be detected in the basal layer of the sebaceous gland. However, the hair bulb is the only site of pigment production for the hair shaft, and contains both highly melanogenic melanocytes and a minor subpopulation of poorly differentiated me - lanocytes 6, 7. Melanogenically-active melanocytes are however restricted to the upper hair bulb matrix, just below the precortical keratinocytes, a location that facilitates the transfer of melanin to the hair shaft cortex, less so to the medulla, and very rarely the hair cuticle. The presence of immature melanocytes (melanoblasts) in fully-developed adult anagen hair follicles has been confirmed in situ and in vitro 8, 9. Dopa-negative amelanotic melanocytes appear in the mid-to-lower outer root sheath, but also in the periphery of the bulb and the most proximal matrix. All the dopa-positive cells, and also some dopa-negative melanocytes of the mid outer root sheath contain (pre)melanosomes (i.e., gp100-positive) 8. Although amelanotic hair follicle melanocytes lack dopaoxidase activity, low levels of the tyrosinase protein itself may be detected in some cells, as well as KIT and Bcl-2. These melanocytes do not express the melanogenic enzymes tyrosinase-related protein-1 (TRP1) and TRP2 (dopachrome tautomerase, DCT) 8. The role of these amelanotic melanocytes in hair pigmentation is unclear, although it has been speculated that these cells represent a pool of transient melanocytes that migrate from precursor melanocyte stores in the upper outer root sheath 10. This multi-functionality of follicular melanocyte subpopulations is attested by their complex responses to che mo - therapy 10, 11. Recent immunologic data have shown that the follicularmelanin unit resides in the immune-privileged proximal anagen hair bulb (c.f. 12 ). Melanocytes of the follicularmelanin unit are larger, more dendritic, have more extensive Golgi and rough ER, and produce larger melanosomes compared to melanocytes in the epidermal-melanin unit (c.f. 13 ). While melanin produced by the latter degrades almost completely in the differentiating layers of the epidermis, eumelanin granules transferred into hair cortical keratinocytes remain minimally digested; hence, the similarly pigmented proximal and distal ends of a typical hair shaft (c.f. 13 ). By far the most striking difference between the epidermaland follicular-melanin units, and one with significant implications for the regulation of hair pigmentation, is the observation that the activity of the hair bulb melanocyte is under tight cyclical control and that melanogenesis is coupled to the hair growth cycle (c.f. 10 ). Epidermal melanogenesis, by contrast, appears to be continuous 14, though this constitutive activity can be stimulated further, e.g., after exposure to UV radiation. 2

6 he fate of hair follicle melanocytes T during the hair growth cycle Active pigmentation occurs only during the hair growth phase (anagen), which in human scalp hair can be very long (up to 8 years or more) 15. This extended anagen of human scalp hair, together with its mosaic pattern of hair growth, hinders systematic analysis of melanocyte dynamics during the human hair cycle. However, the C57BL/6 mouse strain has proven to be a very useful model for human hair pigmentation, with is short anagen (15-17d), synchronous hair growth pattern, restriction of me - lanogenically active truncal melanocytes to hair follicles, exclusively eumelanin production, and the similar linkage of murine melanogenesis with anagen 15. The relatively quiescent telogen hair germ contains all cell precursors needed to reconstitute a fully developed anagen VI hair follicle. Some melanocytes/melanoblasts from the telogen secondary germ are immunohistochemically positive for DCT, and, of these, a subpopulation also expresses KIT 16. During the first 1 or 2 days of anagen induction some cells begin to express tyrosinase mrna and protein becomes barely detectable. Some DCT-positive melanocytes begin to express TRP1 at this stage, especially melanocytes Figure 1. Cartoon of pigmented and canities-affected human anagen scalp hair follicle, showing loss of melanization in the hair bulb and hair shaft with graying. Some amelanotic melanocytes can be seen in the outer root sheath (ORS) and in the most proximal and peripheral hair bulb (HB). SB, sebaceous gland; Epi, epidermis. located close to the forming hair bulb, while melanocytes residing in the upper outer root sheath (site of the presumptive germ cell reservoir) remain TRP1-negative. A second subpopulation, which expresses TRP1 or DCT together with KIT, begins to show proliferative activity. Melanocytes in the DNA-synthesis or S phase of the cell cycle have been reported as early as anagen II and significant proliferation is clearly apparent in anagen III 17. Bulbar melanocytes during the transition from anagen III to anagen VI increase in number, in dendricity, develop more Golgi and rough endoplasmic reticulum, increase the size/number of their melanosomes, and begin to transfer mature melanosomes to precortical keratinocytes. By anagen IV, when the hair pigmentary unit becomes fully functional with respect to melanin synthesis, melanocytes are distributed into discrete locations throughout the hair follicle). Melanocytes localized to the murine HF bulge (site of presumptive reservoir) express only DCT, lacking TRP1, KIT, and Ki67 immunoreactivities. Melanocytes located in the elongating outer root sheath express DCT and KIT and in some cases are also positive for the proliferation marker Ki67, but express little TRP1 and no tyrosinase 16. Only melanocytes distributing to the hair follicle melanogenic zone, i.e., the hair bulb matrix above the DP, express TRP1, DCT, tyrosinase, KIT, and also Ki67 in the majority of melanocytes. DCT protein is undetectable in melanogenic melanocytes of the human scalp anagen hair bulb 18, though other human hair follicles may show variable expression. Melanocyte proliferation mainly ceases by anagen VI (full anagen). Both the activity and concentration of tyrosinase remain constant during mid to late anagen VI, and decrease rapidly during the anagen VI to catagen transition phase, to become undetectable or very low in catagen 15. The expression of other melanogenesis-related proteins follows a similar pattern. This physiologic decrease in follicular melanogenesis may reflect two possible mechanisms for termination of melanogenesis; namely, exhaustion of an active signaling system that stimulates melanogenesis, and/or the production of inhibitors of melanocyte activity 19. Even before catagen-associated structural changes are apparent in the hair bulb, the earliest signs of imminent hair follicle regression include the retraction of melanocyte dendrites and the attenuation of melanogenesis during 3

7 late anagen VI 9, 10. Limited keratinocyte proliferation continues for a while, so the most proximal telogen hair shaft remains unpigmented the functional relevance of which remains enigmatic. One can detect a dramatic and rapid drop in the levels of active tyrosinase beginning during late anagen VI itself, while DCT activity exhibits moderate reductions from mid to late anagen VI and is lowest during catagen. A long enduring enigma of both hair follicle and pigment biology concerns the fate of the hair bulb melanocytes when they become undetectable during catagen. Where do these melanocytes go during catagen and telogen? Where do they originate from when follicular melanogenesis is resumed during the next anagen phase? 9, 10. Until very recently, the dominant view was that the hair bulb melanocyte system is a self-perpetuating arrangement, whereby melanocytes involved in the pigmentation of one hair generation are also involved in the pigmentation of the next 17 via multiple cycles of de-differentiation followed by re-differentiation. The level of plasticity level invoked by the self-perpetuating theory would imply a degree of plasticity not seen in most non-malignant cell systems. Moreover, fully differentiated bulbar melanocytes would also need to survive/avoid the extensive apoptosis-driven regression of the hair bulb 20 by actively suppressing apoptosis. Our current view suggests that many of the so-called re-differentiating melanocytes in early anagen correspond to newly recruited immature melanocytes derived from a melanocyte reservoir 21, 10 and are not re-activated from pre-existing hair bulb melanocytes that were melanogenically active during the previous anagen phase. These melanocyte stem cells are located at the base of the permanent part of the hair follicle and are immature, slow cycling, self-maintaining and are fully competent to regenerate progeny at early anagen 21. Moreover, these hair follicle melanocyte stem cells appear to have the capacity to enter vacant niches, including (via migration to) the epidermis. It is possible, however, that some new generation melanogenically active melanocytes derive from a population of catagen-surviving melanocytes. Indeed, low numbers of apparently dendritic melanocytes can be detectable in the retreating epithelial strand of catagen hair follicles undergoing active resorption via apoptosis 11. In any event at least a proportion of the highly melanotic (possibly terminally differentiated melanocytes) hair bulb melanocytes do not survive catagen 22. Deletion of individual melanotic melanocytes by apoptosis was confirmed using well-described ultrastructural features and TUNEL/TRP-1 co-localization. ging of the follicle melanocytes A and hair graying (canities) For every decade after 30 years of age the number of pigment-producing melanocytes in exposed/unexposed epidermis decreases by 10%-20% 24, accounting for much of the loss of skin tone with age. Nevertheless, epidermal melanocytes are relatively long-living cells, protected in part from reactive oxygen species (including those generated during melanogenesis) by their high expression of antiapoptotic cell survival factors, e.g., bcl-2. Hair color shows striking age-related changes, particularly in those of Eurasian origin. During puberty there is often a switch from fair intermediate hair to more deeply pigmented, coarser terminal hair during puberty. Furthermore, hair fiber heterochromia may become more apparent with age, most strikingly for scalp and beard 25. However, the most dramatic age-related change in hair pigment is the onset of hair graying or canities, which is the gradual age-dependent dilution of hair color to gray or white, also known as senile canities. The increasing longevity of human life inevitably means we will spend an increasing proportion of our lives sporting this sign of lost youth. Canities/graying first appears in our 30s, and so is unlikely to have exerted significant evolutionary selective pressure, occurring as it does after reproductive peak age. The examination of melanocyte aging has only recently been pursued with any particular vigor. Clinical observation suggests that the follicular- and epidermal-melanin units have a different melanogenetic clock. It has been observed that loss of melanocyte replicative potential in vitro is associated not only with increasing age of the donor but also with the melanin content of the cell. Accumulation of oxidative damage is an important determinant of the rate of cell aging, although it is unclear whether it is the primary cause of aging. It is likely that the antioxidant systems within the hair follicle melanocyte become impaired with age, leading to uncontrolled damage to the melanocyte itself from its own melanogenesis-related oxidative stress. In addition, melanin synthesis, by its very nature, produces mutagenic intermediates. Reactive oxygen species (ROS) can damage DNA (both nuclear and mitochondrial), result in the accumulation of mutations, and can induce both oxidative stress and antioxidant mechanisms. Thus, the induction of replicative senescence in melanogenic hair bulb melanocytes may be an important protective mechanism against cell transformation. The extraordinary melanogenic activity of pigmented bulbar melanocytes (up to 10 years in some scalp hair folli- 4

8 cles) is likely to generate large amounts of ROS via the oxidation of tyrosine and dopa to melanin 22, 26. If not adequately removed, an accumulation of these ROS may generate significant oxidative stress in both the melanocyte itself and in the highly proliferative anagen hair bulb epithelium. Thus, in these circumstances, melanogenic bulbar melanocytes are perhaps best suited to assume a post-mitotic, terminally differentiated (pre)senescence status to prevent cell transformation. Recent work suggests that the follicular-melanin unit of graying hair is associated with increased melanocyte apoptosis and oxidative stress 27. Moreover, this study also reported that the common deletion in mitochondrial DNA (associated with oxidative stress) occurred more prominently in graying compared to normally pigmented hair follicles. Graying hair follicles were also less well equipped to handle an exogenous oxidative stress, which is likely to be the result of impaired antioxidant mechanisms. Specifically, gray hair follicles may show loss of methionine sulfoxide reductase activity to carry out protein repair of oxidized enzymes like tyrosinase 27. A characteristic feature of bulbar melanocytes is their extremely high melanin load and phenomenal synthetic capacity for melanin production. A relatively small number of melanocytes (< 100 cells per scalp anagen hair follicle) can, in a single hair growth cycle, produce sufficient melanin to intensely pigment up to 1.5 m of hair shaft. Moreover, they do this within the context of a melaninladen cell cytoplasm. In this way, hair bulb melanocytes are very different from melanogenically active epidermal melanocytes, which retain few fully mature melanosomes in their cytoplasm at any one time. This intrinsic ability of bulbar melanocytes to pool melanin internally may make them more vulnerable than epidermal melanocytes to the toxic elements of melanogenesis. On average, an individual scalp hair follicle will experience fewer than 15 melanocyte seedings from the presumptive reservoir in the outer root sheath to the hair bulb in the average fully gray-free life span of 35 years for Caucasians 23, 28. In any event, the onset and progression of hair graying correlates closely with chronological aging and occurs to varying degrees in all individuals, regardless of gender or race. Age of onset also appears to be genetically controlled and inheritable. Thus, the average age for Caucasians is mid-30s; for Asians, late-30s; and for Africans, mid-40s. Similarly, hair is said to gray prematurely if it occurs before the age of 20 in whites, before 25 in Asians, and before 30 in Africans. A good rule of thumb is that by 50 years of age, 50% of people have 50% gray hair. Clearly, the darker the hair, the more noticeable early graying will be. However, graying can be more extensive in dark hair before total whitening is apparent; the reverse is true for blond hair. Graying first appears usually at the temples, and spreads to the vertex and then the remainder of the scalp, affecting the occiput last. Beard and body hair is usually affected later. Graying often follows a wave that spreads slowly from the crown to the occiput. R eferences 1. Dupin E, Le Douarin NM. Development of melanocyte precursors from the vertebrate neural crest. Oncogene 2003; 22: Holbrook KA, Vogel AM, Underwood RA, et al. Melanocytes in human embryonic and fetal skin: a review and new findings. Pigment Cell Res [Suppl] 1998; 1: Nakamura M, Tobin DJ, Richards-Smith B, et al. Mutant laboratory mice with abnormalities in pigmentation: annotated tables. J Dermatol Sci 2002; 28: Tobin DJ. Biology of hair pigmentation. In: Forslind B, Lindberg M (eds.) Skin, Hair and Nails. Structure and Function. Marcel Dekker, New York 2004; Tobin DJ, Bystryn JC. 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9 17. Sugiyama S. Mode of re-differentiation and melanogenesis of melanocytes in murine hair follicle. J Ultrastructural Res 1979; 67: Commo S, Gaillard O, Thibaut S, et al. Absence of TRP-2 in melanogenic melanocytes of human hair. Pigment Cell Res 2004; 17: Slominski A, Wortsman J, Plonka PM, et al. Hair follicle pigmentation. J Invest Dermatol 2005; 124: Lindner G, Botchkarev VA, Botchkareva NV, et al. Analysis of apoptosis during hair follicle regression (catagen). Am J Pathol 1997; 151: Nishimura EK, Jordan SA, Oshima H, et al. Dominant role of the niche in melanocyte stem-cell fate determination. Nature 2002; 416: Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol 2001; 36: Commo S, Bernard BA. Melanocyte subpopulation turnover during the human hair cycle: an immunohistochemical study. Pigment Cell Res 2000; 13: Whiteman DC, Parsons PG, Green AC. Determinants of melanocyte density in adult human skin. Arch Dermatol Res 1999; 291: Lee WS, Lee IW, Ahn SK. Diffuse heterochromia of scalp hair. J Am Acad Dermatol 1996; 35: Hegedus ZL. The probable involvement of soluble and deposited melanins, their intermediates and the reactive oxygen side-products in human diseases and aging. Toxicology 2000; 145: Arck PC, Overall R, Spatz K, et al. Towards a "free radical theory of graying": melanocyte apoptosis in the aging human hair follicle is an indicator of oxidative stress induced tissue damage. FASEB J 2006; 20: Wood JM, Decker H, Hartmann H, et al. Senile hair graying: H2O2-mediated oxidative stress affects human hair color by blunting methionine sulfoxide repair. FASEB J 2009; 23: Keogh EV, Walsh RJ. Rate of graying of human hair. Nature 1965; 207:

10 REVIEW ARTICLE Fabio Rinaldi Piero Rosati Elisabetta Sorbellini Protetti da un eccezionale privilegio IHRF, Milano, Italy Fabio Rinaldi Protected by an extraordinary privilege If a polar bear shed all its fur, it would not survive the extreme climate conditions: Fur is extremely important for the survival of bears and many other animals. On the contrary, humans have undergone a series of adaptive genetic changes, which have resulted in a scarce amount of hair and body hair, which have lost their original functions. However, hair and body hair still enjoy an extraordinary privilege nature granted them. Only extremely important vital organs enjoy such a great privilege. Hair bulbs are protected by an extremely complex, albeit fundamental, mechanism, immune privilege. Other immunologically privileged sites are the anterior chamber of the eye, the adrenergic cortex, some segments of the central nervous system behind the blood-brain barrier and some liver, ovary and testis areas. In hair bulbs, the collapse of the immunogenic protection system can result in alopecia areata and cicatricial alopecia. Therefore, it is extremely important to investigate this process. Investigating the defence mechanisms of antibodies and autoantibodies is fundamental to define these dermatological diseases. This also contributes to the progress in the diagnosis and therapy of other autoimmune diseases and to the control of the rejection of transplanted organs. Key words: Immune privilege, Alopecia areata, Cicatricial alopecia, Natural immune soppressors, IGF-1, MHC I Solo poche aree del corpo dei mammiferi, e quindi dell uomo, sono così importanti da essere in grado di sopprimere un attacco distruttivo da parte di anticorpi verso cellule e verso allo e auto-antigeni contenuti al loro interno. È il meccanismo del privilegio immunologico (PI) che permette ad alloantigeni di un organo, o ad una parte di esso, di evitare la reazione di rigetto immunologico, e anche di non aggredire alloantigeni trapiantati al suo interno. La ricerca nel campo dei trapianti di organo ha portato ad una chiara definizione dei meccanismi di privilegio immunologico negli organi che ne sono dotati, soprattutto per trovare le terapie più utili per evitare il rigetto. I follicoli piliferi, tra l altro, rappresentano un modello biologico fondamentale per lo studio di questi problemi. Già nel 1948 Medawar 1 aveva dimostrato che un frammento di pelle non veniva rigettato dal sistema immunitario se inserito nella camera anteriore dell occhio o nel cervello del coniglio. Ma ancora di più, molti studi hanno ormai dimo- Tabella 1. I tessuti del corpo umano dotati di privilegio immunologico Camera anteriore dell occhio Corteccia adrenergica Aree del sistema nervoso centrale Unità placentare materno-fetale Follicolo pilifero 7

11 strato che allotrapianti di tessuti dotati di PI sopravvivono al rigetto per lunghi periodi di tempo anche se inseriti in organi perfettamente immunocompetenti nei quali altri tessuti trapiantati vengono velocemente rigettati. La spiegazione di queste reazioni è nella capacità dei tessuti con IP di sopprimere la classica risposta immunologia di rigetto (Tabella 1). Nell apparato cutaneo il PI è presente solo nel follicolo pilifero, e in aree limitate dell apparato ungueale (in particolare la matrice) 2. È molto complesso il sistema di controllo del PI, e non si tratta di uno stato assoluto ma presenta diverse risposte non sempre presenti neanche nello stesso tessuto. Questo implica il pericolo della perdita del controllo della risposta immunologia che determina il collasso del privilegio immunologico, alla base di numerose e gravi patologie autoimmuni come la sclerosi multipla, l uveite autoimmune, la orchite da parotite, il rigetto del feto, la epatite cronica attiva autoimmune. Quando il follicolo pilifero perde il PI, il suo collasso è causa della alopecia areata e della alopecia cicatriziale. meccanismi del privilegio immunologico I Alla base del PI ci sono particolari sistemi di regolazione della risposta immunologica 3, di cui i più importanti sono: 1) Assenza o down-regulation dell espressione del MHC classico, il maggior complesso di istocompatibilità, evitando la presentazione degli antigeni (allo e auto-antigeni) alle Tcells CD8+ 2) Espressione di molecole MHC-I non classico, in grado di inibire l attività dei linfociti Natural Killer 3) Alterazione funzionale delle cellule che presentano l antigene 4) Organizzazione di barriere della matrice extracellulare in grado di intralciare il lavoro delle cellule immunologiche 5) Assenza di vasi linfatici diretti 6) Produzione in situ di potenti immunnosoppressori naturali, come l IGF-1, il TGF-β1, TGF-β2, Interleukina 10, α-msh (α-mela nocyte Stimulating Hormone), fattori inibenti la migrazione dei macrofagi Altri meccanismi conosciuti di regolazione intervengono, così come è possibile che siano coinvolti anche sistemi di evasione dal controllo immunologico molto simili a quelli messi in atto da alcuni virus e cellule maligne. Il follicolo pilifero è protetto dall aggressione immunologica prevalentemente durante la fase anagen, ma anche la zona delle bulge presenta un efficace PI probabilmente anche più forte di quello del bulbo in anagen. A livello delle bulge, è fortemente presente l espressione genetica della immunoreattività del CD200, una glicoproteina di superficie in grado di attenuare la risposta infiammatoria, che agisce da potente immunosoppressore a livello delle cellule staminali della bulge 4. L azione di questa proteina è fondamentale per evitare la distruzione immunologica delle cellule staminali del follicolo, e permettere lo svolgersi del normale ciclo del bulbo. La assenza o la bassa espressione di CD200 è la causa etiologica della alopecia cicatriziale di origine autoimmune, per la diminuita capacità di difendersi dall attacco infiammatorio a livello perifollicolare che è la caratteristica istologica dell alopecia cicatriziale. uale è la funzione del privilegio immunologico Q del follicolo pilifero? Perché è interessante dal punto di vista dermatologico? Di nuovo c è da porsi la domanda. È evidente che il PI è fondamentale per evitare la reazione di rigetto del feto durante la gestazione, così come parti dell occhio o del cervello devono essere protette da reazioni infiammatorie capaci di indurre una risposta di autoimmunità. La presenza dei peli e dei capelli nell uomo non è più fondamentale per la sopravvivenza, ma evidentemente nell evoluzione della modificazione adattativa del genoma ha lasciato ai follicoli piliferi un ruolo importante. La prima ipotesi formulata per spiegare il PI del follicolo era la necessità dell organismo di proteggerlo da reazioni di autoimmunità verso auto-antigeni prodotti dai processi di apoptosi durante la fase di involuzione del bulbo (catagen) 5. Certamente questa non è la ipotesi più convincente, e negli anni molte altre ne sono state fatte. La zona perifollicolare è particolarmente esposta al rischio di infiammazione e di microinfiammazione, e l infiltrato di cellule infiammatorie è particolarmente evidente in questa zona anche in condizioni fisiologiche 6, 7, in situazioni di stress cronico psicoemotivo 8, di microinfiammazione del derma in caso di sensitive scalp di origine ambientale 9 (Figura 1). Il danno tissutale perifollicolare immuno-mediato determina lo sviluppo dell alopecia areata, e in caso di ulteriore aggressione auto-immune si arriva al danno irreversibile delle cellule staminali della zona delle bulge con formazione di alopecia cicatriziale. La modificazione dell espressione genica di alcuni meccanismi di regolazione immunologica contribuisce alla formazione di queste pa tologie. 8

12 Figura 1. Microscopia confocale di scalpo di soggetto affetto da AGA, 120 µm di profondità: si evidenzia aumento di fibre collagene in sottili fasci intorno al dotto pilosebaceo, presenza di vasodilatazione e infiltrato macrofagico (per cortesia di P. Bezzola). ruolo dell Interferone γ (IFN-γ) nell alopecia l areata: l innesco della miccia È ormai dimostrato che modificazioni dell espressione immunologica, geneticamente determinate (au - mentata tendenza al danno infiammatorio conseguente a collasso del PI, diminuzione dell espressione degli immunosppressori naturali), e l alterazione della citochina Th1 sono coinvolti nella eziopatogenesi dell alopecia areata. L espressione della HLA-DR all interno del follicolo è stata segnalata come evidenza indiretta della produzione di IFN-γ nelle aree affette da alopecia areata, evidenziando che l IFN-γ possa indurre una sovra-espressione del MHC I e II nella parte inferiore dell epitelio follicolare 10. Del resto studi su modelli di topi con deficienza di IFN-γ non manifestano alopecia areata 11. È stato anche dimostrato che alte dosi di IFN-γ agiscono da potentissimo induttore del catagen del follicolo pilifero 12, così da poter asserire che questa citochina Th1 può essere la miccia che innesca l esplosione della patologia tricologica. Il PI del follicolo è in grado di controllare la risposta immunologica secondaria alla infiammazione indotta dall IFN-γ, fino al suo collasso. Il follicolo pilifero è sensibile al danno provocato dall infiammazione, ma la zona delle bulge è ancora più resistente (è necessaria una dose di citochina Th1 10 volte maggiore per creare la risposta infiammatoria delle cellule staminali!). Fattori neuroendocrini e un aumento della sostanza P (conseguenti a stress psico-emotivo) inducono il catagen 13, e possono portare al collasso del privilegio immunologico (Figura 2). È interessante notare l importanza che viene attribuita al ruolo dell infiammazione e della micro-infiammazione Autoantigeni sconosciuti abbinati all anagen IMMUNOSOPPRESSORI NATURALI che controllano il PI IGF-1. αmsh, TGFβ 1, soppressori dei NK Collasso del IP mediata da IFN-γ Sostanza P Neuropeptidi Fattori immuno-genetici Sovra espressione MHC I e II Inefficacia immunosoppressori naturali CD8+, CD4+ Induzione del catagen Probabile patogenesi della alopecia areta Figura 2. Possibile etiopatogenesi dell alopecia areata. Il collasso del privilegio immunologico è innescato dalla reazione infiammatoria indotta dalle sostanze pro-infiammatorie, che inducono una sovra espressione di MHC I e II, che permette la presentazione di auto antigeni del follicolo ai T linfociti. Altri meccanismi secondari di amplificazione autoimmune sono coinvolti nella formazione della AA. 9

13 perifollicolare a livello dello scalpo nell etiopatogenesi dell alopecia areata e cicatriziale, così come della alopecia androgenetica e del telogen effluvium 14. mplicazioni cliniche I Il privilegio immunologico contribuisce a evitare l attacco delle cellule immuni ad antigeni (allo o auto-antigeni) a livello del follicolo pilifero in fase anagen, e della zona delle cellule staminali. Eventi infiammatori di varia natura possono sovra esprimere la secrezione dell Interferone γ e di altri mediatori (neuro ormoni, Proteina P, eccetera), che sono responsabili del collasso del PI (up-regulation del complesso MHC I e II e altri fattori), della presentazione degli antigeni ai linfociti T, e quindi all induzione del catagen. Nella Tabella 2 sono riassunte le implicazioni clincihe cel collasso del privilegio immunologico. L alopecia areata 15 è una malattia autoimmune che colpisce follicoli piliferi in fase anagen in piena attività melanogenetica. Sembra ormai evidente che gli auto-antigeni della fase anagen coinvolti siano anche di origine melanocitaria. L associazione della AA con la tiroidite autoimmune e la vitiligine è comprovata, così come l evidenza della modificazione dell espressione genica della risposta HLA (cromosomi 2, 6) tipica di numerose patologie autoimmuni 16, 17. Il coinvolgimento dei melanociti della papilla dermica e della riserva della guaina epiteliale esterna nell alopecia areata è ben dimostrato. Nelle forme di alopecia areata il collasso del PI è determinato dallo schema classico 18 con alta espressione del complesso MHC I, diminuzione della soppressione dell attività dei linfociti T NK, e scarsa o assente attività degli immunosppessori naturali perifollicolari IGF- 1, TGF-β1, TGF-β2, Interleukina 10, α-msh- Quando il collasso del PI interessa la zona delle bulge si determina la distruzione delle cellule staminali del follicolo, e quindi la impossibilità di continuare la normale funzionalità del ciclo del follicolo (anagen catagen telogen anagen). Il privilegio immunologico della zona delle bulge è molto più resistente di quello della follicolo in anagen, e il l espressione dell IFN-γ deve essere molto maggiore per determinare il danno infiammatorio. Questa situazione è alla Tabella 2. Alopecia areata Alopecia cicatriziale primaria Possibilità di trapianti di capelli eterologhi base della risposta immunologica che determina l alopecia cicatriziale primaria 19, sostenuta da un processo infiammatorio di varia origine. Un nuovo aspetto, da studiare accuratamente, e che per il momento non ha alcuna implicazione pratica, è la possibilità di sfruttare il meccanismo del PI del bulbo in fase anagen e della zona delle bulge per poter effettuare microtrapianti di capelli eterologhi. Un lavoro di P. Rosati 20 ha dimostrato la possibilità di attecchimento di bulbi piliferi eterologhi in una ragazza affetta da leucemia acuta e trattata con trapianto di midollo osseo. A guarigione clinicamente accettata della forma leucemica, l Autore infatti ha trapiantato i capelli della sorella minore, che le aveva già donato il midollo osseo; i bulbi attecchirono, e hanno avuto un normale accrescimento fino ad oggi. La stessa paziente è stata sottoposta successivamente a due ulteriori interventi di rinfoltimento con successo. Piero Rosati ha effettuato altri quattro interventi su pazienti leucemici (inviati da un centro di ematologia di una Università italiana) con gli stessi risultati positivi. Non è assolutamente possibile, al momento, ipotizzare un utilizzo routinario del trapianto eterologo in casi di alopecia androgenetica e cicatriziale per la mancanza di certezze scientifiche sufficienti. Il dato è significativo perché ha alla base il razionale del meccanismo del privilegio immunologico e potrebbe rivelarsi, con uno sviluppo di ricerca scientifica adeguato, una nuova possibilità terapeutica in casi clinici selezionati. li immunosoppressori naturali G Vari Autori 21 hanno evidenziato la capacità dei principali immunosoppressori naturali, secreti localmente dai recettori delle cellule del follicolo, di ridurre l azione infiammatoria dell IFN-γ in vitro abbassando o annullando l espressione del MHC I nella zona della matrice del bulbo. In particolare l IGF-1, il TGF-β, l α -MSH svolgono questa azione di controllo contro l aggressione immunologica negli organi dotati di PI, e questo meccanismo è particolarmente importante nelle forme autoimmuni di alopecia areata e alopecia cicatriziale dove l attacco autoimmune è prevalentemente verso le cellule di tipo mesenchimale del follicolo (in particolare quelle della papilla dermica). L IGF-1, tra questi peptidi, sembra poi essere quello a svolgere un ruolo fondamentale. Nel 2004 T. Ito et al. 22 hanno dimostrato che l azione dei due growth factors e del neuropeptide di derivazione proopriomelanocortinico è in grado di modulare la risposta del 10

14 MHC I e di altre vie pro-infiammatori perifollicolari, oltre che essere tra i principali segnali di regolazione del ciclo del bulbo pilifero (e quindi dei fibroblasti e dei cheratinociti) e dei suoi melanociti. M.Philpott et al. 23 hanno dimostrato, infatti, che concentrazioni fisiologiche di IGF-1 sono potenti stimolatori della crescita del follicolo pilifero e sopprimono il catagen. a sovraespressione dei fattori di crescita: L una reale possibilità terapeutica? Se il collasso del privilegio immunologico è una dei fattori etiologici di patologie autoimmuni e in particolare dell alopecia areata e cicatriziale, se il ruolo degli immunosoppressori naturali secreti localmente a livello dei follicoli è fondamentale per mantenere il PI (mediante down-regulation del MHC I), appare razionale che la possibilità di sovraesprimere i vari peptidi individuati possa essere una possibilità terapeutica nelle due forme autoimmuni tricologiche. F. Rinaldi et al. 24 hanno dimostrato la capacità dell IGF-1 di prolungare la fase anagen del follicolo pilifero in vitro, e che l applicazione topica di una soluzione nanosomiale contenente polipeptidi in grado di mimare l azione dell IGF-1 e dell FGF (Mimicking Growth Factors), è in grado di determinare la crescita di capelli in soggetti affetti da alopecia areata nel 38% dei soggetti trattati in uno studio clinico in doppio cieco 25. Alcuni studi 26 indicano anche l azione di modulazione del MHC del tacrolimo nel controllo del collasso del PI, e inseriscono questa molecola (largamente usata nella terapia del rigetto del trapianto di fegato) tra le sostanze utili nel trattamento dell alopecia areata. C onclusioni La conoscenza del meccanismo del privilegio immunologico del follicolo pilifero è estremamente utile per la comprensione di alcune vie etiopatologiche di malattie autoimmuni molto frequenti come l alopecia areata e la alopecia cicatriziale. Da questi studi emerge con sempre maggiore chiarezza il ruolo della infiammazione e della microinfiammazione in molte patologie tricologiche, e in particolare l azione dell interferone γ (e da recenti studi anche di un'altra classe, l INF-κ) come stimolo di pro-infiammazione. Questi studi possono aprire nuove prospettive terapeutiche non solo nell alopecia areata, dove la soppressione del MHC I può essere una chiave nell approccio terapeutico a questa patologia, ma anche in tutte quelle altre malattie (dermatologiche e non) dove la down-regulation del maggior sistema di istocompatibilità potrebbe svolgere un ruolo essenziale di terapia. B ibliografia 1. Medawar P. Immunity to homologous grafted skin III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye. Br J Exp Pathol 1948; 129: Ito T, Ito N, Paus R. 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15 Neurogenic inflammation in stress-induced termination of murine hair growth is promoted by nerve growth factor. Am J Pathol 2004; 165: Mahè YF, Michelet JF, et al. Androgenetic alopecia and microinflammation Int J Dermatol 2000; 39: Gilhar A, Paus R biblio 17. Paus R, et al. Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? Yale Journal of biology and medicine 1994; 66: Sonderstrup G, McDevitt HO. DR, QR, and you: MHC alleles and autoimmunity. J Clin Invest 2001; 107: Rinaldi F. La genetic dell alopecia androgenetica e dell alopecia areata Human Trichology 2009; 12 suppl 1: Gilhar A, Paus R. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata The Journal of Clinical Investigation 2007; 117(8): Meyer Kc, Klatte Je. Evidence that the bulge region is a site of relative immune privilege in human hair follicles. British Journal of Dermatology 2008; 159: Rosati P, Bergamo A. Allogenic Hair Transplant in a bone marrow transplant recipient. The American Society for Dermatologic Surgery 1999; 25: Christoph T, et al. The human hair follicle immune system: cellular composition and immune privilege. ecc 22. Ito T, Ito N. Collapse and Restoration of MHC Class-I-Dependent Immune Privilege Exploiting the human hair follicle as a model American Journal of Pathology 2004; 164: Philptt MP, et al. Effect of insulin an insulin-like growth factor on cultured human hair follicles: IGF-I at physiologic concentration is an important regulator of hair follicle growth in vitro 24. Rinaldi F, et al. Composizione topica a base di biopeptidi e suo utilizzo in campo cosmetico e/o tricologico Brevetto Dragotti & Associati 25. Rinaldi F, Bezzola P, Sorbellini E. Trattamento dell alopecia areata con mimicking growth factors: una nuova prospettiva terapeutica? In Press, Human Trichology McElwee KJ, et al. Topical FK506: a potent immunotherapy for alopecia areata? Studies using the Dundee experimental bald rat model. Br J Dermatol 1997; 137:

16 TRICHOLOGICAL BIOLOGY Andrea Marliani Dermatologo, Porto Recanati, Firenze, Italy Il controllo del ciclo del capello ovvero cosa determina il ciclo? Andrea Marliani The hair cycle: Why is hair growth cyclical? Hair growth is cyclical. The follicle needs ATP energy released by the metabolism of glucose by way of Glycolysis and by the Pentose Phosphate shunt. ATP is produced during Glycolysis, while NADPH is produced in the Pentose Phosphate shunt. The metabolism of glucose is turned both on and off by the Adenil cyclase enzyme. When this enzyme is withheld, Glycolysis stops, as do the Pentose Phosphate shunt and the Krebs cycle. The interruption of glucose metabolism turns off the supply of energy and ends the anagen phase. The hair cycle is controlled by hormones that are produced within the follicle itself. Dihydrotestosterone inhibits the Adenil cyclase enzyme, while estrone increases it. For the follicle to be able to move on to the catagen stage, 5 alpha reduction is required. 5 alpha reduction uses the NADPH produced in the Pentose Phosphate shunt. Glycolysis is stopped at the end of the anagen phase, as is the Pentose Phosphate shunt. And NADPH is no longer produced. There is no 5 alpha reduction, and all metabolic activity is geared to aromatization. There is an abundant production of estrone at the close of the anagen phase, and this activates the Adenil cyclase enzyme. Glycolysis begins again and the cycle is set once more in motion. Key words: Hair growth, Metabolism of glucose, Pentose phosphate shunt, Adenil cyclase enzyme, NADPH Il ciclo del capello è necessario per impedire che i capelli ed i peli crescano indefinitamente. Cioè per impedire che un individuo di 50 anni abbia i capelli lunghi 6-7 metri. In natura il taglio dei capelli non è previsto. La durata della fase anagen del capello è controllata dalla disponibilità di energia. Per mantenere l anagen e le sintesi proteiche il follicolo ha bisogno di energia sotto forma di ATP questa energia è fornita dal metabolismo del glucosio: con la glicolisi e con la via alternativa (shunt) degli esosomonofostati che poi continuano nel ciclo di Krebs. Nella glicolisi si ha produzione di ATP nella via (shunt) degli esosomonofostati si produce NADPH. Il metabolismo del glucosio ha un interruttore: l enzima adenilciclasi. Bloccando l adenilciclasi si ferma la glicolisi, si ferma la via degli esosomonofosfati ed il ciclo di Krebs. Fermare il metabolismo del glucosio è chiudere l energia e spengere l anagen (Figura 1). Hair growth is cyclical so that hair, and body hair, will not grow indefinitely. So that the hair of a 50 year-old person will not be 6 or 7 metres long. Hair cuts are not part of natural processes. How long the anagen phase lasts is determined by the amount of energy available. If the anagen phase and protein synthesis are to be maintained, the follicle needs ATP energy. This energy is released by the metabolism of glucose by way of Glycolysis and by the Pentose Phosphate shunt. It continues to be produced during the Krebs cycle. ATP is produced during Glycolysis, while NADPH is produced in the Pentose Phosphate shunt. The metabolism of glucose is activated (isturned both on and off) by the Adenil cyclase enzyme. When this enzyme is withheld, Glycolysis stops, as do the Pentose Phosphate shunt and the Krebs cycle. The interruption of glucose metabolism turns off the supply of energy and ends the anagen phase. 15

17 Figura 1. Metabolismo del glucosio. The metabolism of glucose. Il ciclo è controllato da ormoni steroidi sessuali. ma non da ormoni circolati, piuttosto da ormoni prodotti in loco dal follicolo stesso. Il diidrotestosterone riduce l attività della adenilciclasi. L estrone incrementa l attività della adenilciclasi. Il follicolo in anagen cerca fisiologicamente di arrivare al catagen (e poi al telogen) (Figure 2 e 3). The hair cycle is controlled by sex steroids. Not by hormones circulating in the blood but by hormones that are produced within the follicle itself. Dihydrotestosterone inhibits the Adenil cyclase enzyme, while estrone increases it. A follicle in the anagen phase makes a physiological attempt to reach the catagen stage and then the telogen stage. Figura 2. Metabolismo degli ormoni nel follicolo del capello. The metabolism of hormones in the hair follicle. 16

18 Figura 3. Metabolismo degli ormoni nel follicolo del capello. The metabolism of hormones in the hair follicle. Perché il follicolo arrivi al catagen (e poi al telogen) è necessaria la 5 alfa riduzione. La 5 alfa riduzione consuma NADPH (prodotto nella via degli esosomonofosfati), cioè è NADPH dipendente. Il NADPH per la 5 alfa riduttasi (cioè per trasformare il testosterone in diidrotestosterone) si produce nella via degli esosomonofosfati. Dalla fine dell anagen la glicolisi è bloccata e lo shunt esosomonofosfatico è bloccato. Dalla fine dell anagen il NADPH non è più prodotto, la 5 alfa reduttasi è bloccata e tutte le vie metaboliche sono deviate verso l aromatizzazione. L estrone abbondantemente prodotto dopo la fine dell anagen attiva l adenilciclasi, la glicolisi riparte ed il ciclo riparte (Figura 4). For the follicle to be able to move on to the catagen stage, 5 alpha reduction is required. The 5 alpha Reductase enzyme changes testerone into Dihydrotesterone. 5 alpha reduction uses the NADPH produced in the Pentose Phosphate shunt. It is, therefore, dependent on NADPH. Glycolysis is stopped at the end of the anagen phase, as is the Pentose Phosphate shunt. And NADPH is no longer produced. There is no 5 alpha reduction, and all metabolic activity is geared to aromatization. There is an abundant production of estrone at the close of the anagen phase, and this activates the Adenil cyclase enzyme. Glycolysis begins again and the cycle is set once more in motion. Figura 4. Il ciclo del capello. The Hair Cycle. 17

19 Perchè l anagen della donna è più lungo di quello del maschio? Nel maschio la via metabolica più facile è quella che da testosterone porta a diidrotestosterone. Nella donna la via metabolica più facile porta ad estrone. Così l anagen del maschio dura 3 anni e quello della donna 6 anni. Nel maschio l anagen è breve ed il ciclo è veloce, nella donna l anagen è lungo ed il ciclo è lento. Why is the anagen phase longer in women than in men? The reason is that, in males, the most easy metabolic process is for testosterone to be turned into Dihydrotestosterone. In women, the most easy development is one leading to the production of estrone. The result is that the anagen phase lasts 3 years in males and 6 years in females. Men have short anagen phases and rapid hair cycles. In women, anagen is long and the cycle is slow. Ma anagen più corto significa ciclo più veloce, non significa involuzione del follicolo né miniaturizzazione del capello. Anagen più corto non significa calvizie. Ma questa è un altra storia A shorter anagen phase results in a quicker cycle. This does not mean there will be involution of the follicle, nor miniaturization of the hair. A shorter anagen cycle is in no way synonymous of baldness. But that s for another story... R iferimenti Adachi K, Kano M. Adenil cyclase in human hair follicles: its inhibition by dihydrotestosterone. Biochem Biophys Res Commun 1970; 41:884 Adachi K, Takayasu S, Takashima I, Kano M, Kondo S. Human hair follicles: metabolism and control mechanism. J Soc Cosmet Chem 1970; 2:911 Adachi K. The metabolism and control mechanism of human hair follicles. Curr Probl Dermatol 1873; 5:37 Butcher EO. The oxygen consuption of the skin during hair growth in the rat. J Amer Physiol 1943; 138:408 Caballero MJ. Metabolism of 5 alpha-androstane - 3 beta, 17 beta-diol in bald and hairy areas of scalp. Horm Res 1994; 42/3: Comaish S. Metabolic disorders and hair growth. Br J Dermatol 1971; 84:83 De Villez RL. The growth and loss of hair. Kalamazoo-Michigan, Upjohn Company, 1986 Farthing MJ, Mattei AM, Edwards CR. Relationschip between plasma testosterone and dihydrotestosterone concentrations and male facial hair growth. Br J Dermatol 1982; 107:559 Hamilton J. Male hormone stimulation is a prerequisite and an incitant in common baldness. American J of Anatomy 1942; 71:451 Halprin KM, Ohkawara A. Glucose and glicogen metabolismin the human epidermis. J Invest Derm 1966; 46:43 Itami S, Sonoda T, Kurata S, Takayasu S. Mechanism of action of androgen in hair follicles. J Dermatol Sci 1994; 7/suppl: s98-s103 Jeanmougin M. Patologia dei capelli e del cuoio capelluto, edizione italiana, Milano, CE.D.RI.M. s.r.l., 1991:9-12 Kossard S. Postmenopausal frontal fibrosing alopecia: Scarring alopecia in a pattern distribution. Arch Dermatol 1994; 130: Lyndfield YL. Effect of pregnancy on the human hair cycle. J Invest Derm 1960; 35:323 18

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