ricerca Terapia con cellule da placenta: le prospettive della ricerca scientifica marzo 2012 Anno XVI numero 1

Transcript

1 Anno XVI numero 1 marzo 2012 ricerca Terapia con cellule da placenta: le prospettive della ricerca scientifica La promozione della ricerca a vantaggio del paziente La terapia cellulare nel rispetto della vita Ruolo terapeutico delle cellule da placenta Il contributo dell industria alla ricerca scientifica

2 ricerca

3 Indice Introduzione pag 7 Antonio Tomassini La promozione della terapia cellulare nel rispetto della vita pag 9 Jacques Suaudeau Il ruolo dell Agenzia Italiana del Farmaco pag 17 Carlo Tomino Il ruolo delle cellule da placenta: la proposta Celgene pag 20 Robert J. Hariri Il ruolo della Ricerca Celgene in Italia pag 24 Stefano Portolano Le attività dell Università Cattolica del Sacro Cuore pag 27 Marco Marchetti Il contributo dell Industria alla ricerca di frontiera nel nostro Paese pag 29 Antonio Messina Le conclusioni del Ministro della Salute pag 31 Ferruccio Fazio Lettera di Saluto del Sottosegretario di Stato pag 33 Eugenia Roccella pagina 3

4 ricerca Dalla Conferenza stampa Terapia con cellule da Placenta: le prospettive della Ricerca Celgene in Italia - martedì 8 Novembre 2011 ore 11,00, Senato della Repubblica, Roma Relatori Ferruccio Fazio Ministro della Salute Robert J. Hariri Chief Executive Officier, Celgene Cellular Therapeutics Marco Marchetti Università Cattolica del Sacro Cuore Antonio Messina Assobiotec Stefano Portolano Amministratore Delegato Celgene, Italia Jacques Suaudeau Consultore del Pontificio Consiglio per gli Operatori Sanitari Antonio Tomassini Presidente Commissione Sanità del Senato Carlo Tomino Coordinatore Area pre-autorizzazione, Direttore Ricerca e Sperimentazione Clinica, AIFA pagina 4

5 Premessa L interesse delle istituzioni, del mondo scientifico e accademico, e delle imprese del settore biotech rispetto alla ricerca sulle cellule staminali è sorretto da ragioni diverse che devono poter convergere in nome della salute del paziente. La terapia cellulare è un ambito di ricerca indirizzato a fornire soluzioni terapeutiche a tante patologie gravi che non hanno ancora una cura o una risposta medica adeguata. Le potenzialità di impiego della terapia cellulare possono comunque scontrarsi con la complessità biologica delle cellule staminali e la loro interazione con i sistemi viventi. Per questo motivo, sono stati esplorati diversi filoni di ricerca per individuare terapie cellulari vantaggiose, efficaci e sicure per il paziente. Con queste premesse, si è tenuto un incontro con la stampa, patrocinato dal Senato della Repubblica, per discutere le opportunità terapeutiche offerte dalle cellule staminali da placenta. Le cellule staminali di derivazione placentare non comportano problemi di istocompatibilità né rischio oncogenico, il loro impiego non solleva problemi etici perché raccolte post-partum alla conclusione di normali gravidanze a termine. Celgene Cellular Therapeutics, divisione di Celgene dedicata alle ricerche sulla terapia cellulare, ha sviluppato una piattaforma tecnologica che permette di produrre cellule staminali da placenta in modo efficiente e in quantità idonee per l uso clinico. Come preparato farmaceutico, riconoscibile dalla sigla PDA-001, le cellule staminali da placenta hanno ricevuto l approvazione della Food and Drug Administration per essere studiate sull uomo. L intenzione di Celgene di ampliare il programma di sviluppo clinico di PDA-001 anche in Europa è motivo per avviare rapporti di integrazione e collaborazione tra impresa, ricerca accademica e istituzioni, in modo da valorizzare la qualità del lavoro e della ricerca scientifica italiana e cogliere un importante opportunità di crescita e prestigio per l Italia. pagina 5

6 pagina 6 ricerca

7 Introduzione Antonio Tomassini, Presidente Commissione Sanità del Senato Nel presentare la conferenza stampa di oggi e nel ringraziare i partecipanti - siano essi rappresentanti delle istituzioni, del mondo accademico, dell industria e della carta stampata - mi piace ricordare che l incontro ha ricevuto il patrocinio del Senato e dell Associazione Parlamentare per la tutela e la promozione del diritto alla prevenzione, a dimostrazione dell interesse verso un tema di grandissima attualità, destinato a proiettare la Sanità nel futuro. Mi preme anche sottolineare il compito svolto dall Associazione Parlamentare per il Diritto alla Prevenzione, da me fondata tre anni fa come luogo di intervento, dialogo e confronto comune tra le forze politiche su temi di ampio respiro e di utilità pubblica. Le prospettive di impiego delle cellule staminali colgono infatti la sostanza di una Sanità che deve necessariamente confrontarsi con i continui sviluppi nel campo della ricerca scientifica e in particolare delle biotecnologie, ambito in cui aziende come Celgene vivono un momento propizio per trasformare un concetto teorico in un applicazione pratica, scegliendo il nostro Paese per fare ricerca. In un momento così importante di crisi globale, vale quindi rilevare un fenomeno in controtendenza che vede nell Italia un attrattiva per importanti progettualità. Oggi siamo chiamati a far conoscere un progetto europeo sulle cellule staminali promosso da una azienda che investe sulla qualità della ricerca con un programma di sviluppo che rappresenta una grande opportunità di salute per tutti i cittadini. I campi di applicazione della ricerca sulle cellule staminali preludono anche al rapporto tra etica e scienza, un vincolo importante che non deve essere considerato un ostacolo, ma piuttosto un occasione per sviluppare soluzioni concrete applicabili a tutti, attraverso l impegno dichiarato di Governo e Parlamento. Ricordando come, nel 1870, una delle prime discussioni nel Parlamento italiano riguar- Il progetto europeo sulle cellule staminali, promosso da Celgene, costituisce una importante opportunità di salute e di crescita pagina 7

8 ricerca La collaborazione tra l Azienda, l Università Cattolica e il Policlinico Gemelli è un esempio di come l Italia costituisca un attrattiva per importanti progettualità dasse la brevettabilità in ambito farmaceutico, emerge l importanza dei farmaci e di come abbiano cambiato il destino dell umanità nei confronti delle malattie. Non si può negare che lo sviluppo farmacologico sia un processo che deve rispondere anche a principi economici ben importanti, ma solo se l interesse privato e il bene pubblico sono elementi in equilibrio tra loro, si ha e si fa Ricerca come uno dei momenti strategici e fondamentali per l autonomia o la subalternità di qualsiasi Stato. E quindi evidente come lo sviluppo dei farmaci sia un processo che richiede un ritorno di investimento a beneficio del Pubblico. Ben venga dunque la piattaforma di Celgene con l Università Cattolica e con il Policlinico Gemelli, ad accrescere la presenza di altre cinque importanti aziende internazionali, tornate in Italia negli ultimi 3 anni. E prego la stampa di diffondere queste notizie, spesso poco considerate, perché dimostrano l attenzione del nostro Paese rispetto ad argomenti di grande importanza. Da parte nostra, nel disegno di legge per la sperimentazione, voluto dal Ministro Fazio, metteremo tutti gli elementi che possono consentire lo sviluppo della Ricerca anche fuori dai luoghi tradizionali, in cui spesso ha perso di significato rimanendo un etichetta vuota, per consentirle un percorso più vantaggioso. Ci occuperemo quindi di un disegno di legge che riguarda le scoperte biotecnologiche e biocellulari, con l impulso di diffondere, il più possibile, una ricerca traslazionale. La piattaforma promossa da Celgene si rivolge soprattutto alle malattie tumorali, ma pure a patologie come il Morbo di Crohn che hanno sul malato e sulla sua qualità di vita conseguenze spesso devastanti. Sottolineo, quindi, l importanza dell annuncio odierno che apre la via a un cammino che intendiamo proseguire e sostenere, forti degli sviluppi che ha già visto all estero. Dal punto di vista normativo, esiste un preciso impegno da parte delle istituzioni per un disegno di legge che favorisca la ricerca biotecnologica e traslazionale pagina 8

9 La promozione della terapia cellulare nel rispetto della vita Jacques Suaudeau, Consultore del Pontificio Consiglio per gli Operatori Sanitari La terapia cellulare è oggi all'onore: se ne parla molto nelle rubriche consacrate alla medicina e alla salute, nelle riviste per il pubblico, si organizzano congressi e seminari su questo tema, e si pubblicano innumerevoli articoli nelle riviste scientifiche. Tuttavia, questa popolarità del momento può lasciare un po scettici, dopo che altri tipi di terapie "miracolose" che sono state "di moda" alcuni anni fa, si sono mostrate infine molto meno miracolose ma molto più problematiche. Perciò, prima di voler promuovere la terapia cellulare, è importante precisare quali siano le sue potenzialità, ciò che hanno già dato, ciò che fa sperare e i loro limiti in particolare sul piano etico. La parola stessa terapia cellulare richiede qualche precisazione. Di quale tipo di cellule si tratta? La terapia cellulare ha inizialmente cominciato con delle cellule somatiche non staminali, differenziate e specializzate, Diversamente da precedenti esperienze, che hanno avuto esiti poco convincenti, le cellule staminali hanno cambiato la prospettiva della terapia cellulare provenienti da tessuti adulti o fetali. Tali cellule sono già state usate in terapia e lo sono ancora, però con dei risultati variabili che dipendono molto dal tipo di cellule usate e dallo scopo d uso. Ad esempio le cellule dopaminergiche estratte dalla substantia nigra del diencefalo fetale sono state proposte per la cura del morbo di Parkinson, ma i risultati di tale terapia sono stati finora poco incoraggianti; le cellule muscolari del tipo mioblastico sono state usate per riparare il tessuto dopo infarto del miocardio con dei risultati poco convincenti; gli epatociti fetali o adulti, provenienti da fegato di donatore, mantenuti funzionali in coltura, sono stati usati come fegato artificiale da anni, senza abbandonare la sperimentazione sugli animali. Ben diverse da queste sono le cellule staminali che costituiscono oggi il materiale più usato per la terapia cellulare nei pazienti. Le cellule staminali sono cellule indifferenziate, primitive, clonogeniche, capaci di autorinnovamento e di differenziazione in tipi cellulari multipli che si trovano in tutti i tessuti e organi dell'organismo fetale e adulto, per assicurarne il mantenimento tramite rinnovamento e riparazioni, quando necessario. Possono anche essere ottenute a partire dall'embrione umano preimpianto, tramite l'isolamento e la coltura in vitro dei suoi blastomeri. Le cellule staminali così definite sono particolarmente interessanti per la terapia cellulare, grazie alle proprietà uniche di sviluppo pagina 9

10 ricerca Esistono diversi tipi di cellule staminali con proprietà diverse e problematiche biologiche ed etiche differenti e di differenziazione che le rendono ottime per la riparazione o la rigenerazione dei tessuti e organi danneggiati. Ci sono diversi tipi di cellule staminali che non hanno le stesse proprietà e che pongono vari problemi biologici ed etici. La domanda da porsi pertanto è: quale tipo di cellule staminali promuovere oggi per passare più velocemente dalla sperimentazione alla clinica, con il minimo di problemi etici e con il grado massimo d'efficacia? La risposta a tale domanda non è né univoca né evidente. Primo vi è stato un ampio grado di hype al loro riguardo, cioè di sopravalutazione delle capacità di queste cellule da parte dei media e anche da parte di alcuni scienziati per ragioni di polemica e di fondi. Queste promesse non giustificate ed ingannatrici hanno dato la falsa impressione che tutto era possibile con queste cellule e che l'era della medicina rigenerativa era già alle nostre porte, ciò che non è risultato vero. Secondo, ogni tipo di cellula staminale ha i suoi problemi e limiti, sia a livello etico, sia a livello biologico. La situazione attuale nel campo delle cellule staminali è la seguente: primo, vi è un gruppo di cellule staminali conosciute già da tempo ed usate correntemente in clinica. Si tratta delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo o del cordone ombelicale, che sono usate nelle malattie ematologiche maligne e non maligne, per la cura dell'immunodeficienza e nella terapia dei tumori. Questo gruppo non pone nessun problema etico e biologico ed è ben integrato nella pratica medica. Secondo, ci sono gli altri tipi di cellule staminali, di scoperta e studio recenti, sui quali si sono riposte molte speranze ed aspettative, che sono ancora generalmente allo stadio della sperimenta- Il modello delle cellule staminali embrionali ha dato buoni risultati nell ambito della medicina rigenerativa, ma il loro impiego nell uomo è associato al rischio di rigetto e di sviluppo tumorale pagina 10

11 Sono state individuate diverse soluzioni alternative alle cellule embrionali in modo da evitare rischi biologici e preservare la vita umana nascente zione sull'animale. Alcuni di questi tipi sono già stati studiati nell'uomo con dei risultati variabili secondo il tipo cellulare e lo scopo dell'applicazione. Queste cellule favoriscono il restauro dei tessuti danneggiati e la guarigione delle ferite. È a questo gruppo che ci si riferisce, quando si parla di promozione delle cellule staminali. Questo gruppo si divide in cellule pluripotenti, embrionali o ips e cellule multipotenti, adulte, del cordone ombelicale, amniotiche e della placenta. Le cellule staminali pluripotenti sono così definite perché possono generare, differanziandosi, tutti i tipi di cellule presenti nell'organismo umano. Queste cellule si prestano bene alla coltura in vitro, moltiplicandosi abbondantemente e senza segni d'invecchiamento. Esse sono teoricamente le più idonee per una medicina rigenerativa. Il modello di queste cellule sono le cellule staminali embrionali, ottenute a partire da blastomeri d'embrioni umani preimpianto. Tuttavia, queste cellule embrionali, che hanno dato alcuni buoni risultati in campo neurologico e cardiologico sull'animale, si sono mostrate dall'inizio problematiche sul piano pratico ed etico. Sul piano biologico, non possono essere usate nei pazienti per due motivi: primo, provocano tumori - teratoma e teratocarcinoma - nei punti d'iniezione nell'organismo e nei siti di migrazione; secondo, sono rigettate dalle difese immunitarie del paziente che le riceve, perché riconosciute estranee dell organismo. Si possono aggirare queste difficoltà usando soltanto nei malati cellule progenitori derivate dalle cellule staminali embrionali ed applicando al paziente un trattamento immunodepressivo come nei trapianti di organi. Tuttavia, la minaccia di cancro non è del tutto eliminata, mentre l impiego di un trattamento immunodepressivo pesa enormemente sulla vita del soggetto, nell immediato e nel futuro. Sul piano etico, l'ostacolo è assoluto, perché si devono distruggere degli embrioni umani per ottenere tali cellule, embrioni che avrebbero dato origine a degli essere umani normali se fossero stati impiantati in utero al posto di essere distrutti. Si è cercato perciò di trovare una via alternativa alle cellule staminali embrionali, per ottenere delle cellule staminali di tipo embrionale, pluripotenti, senza dover distruggere degli embrioni umani. Diverse proposte sono state fatte a tal proposito: uso di embrioni umani scartati dai centri di procreazione artificiale perché difettosi, uso di embrioni umani resi incapaci di impiantarsi in utero tramite manipolazione genetica, uso di embrioni umani prodotti da partenogenesi e senza futuro, biopsia di embrione per ottenere dei blastomeri, fonte di cellule staminali. La soluzione migliore, sia sul piano etico come sul piano biologico, è quella delle cellule dette ips (induced pluripotent stem cells), create da Shinya Yamanaka tramite la riprogrammazione epigenetica di cellule ordinarie, differenziate, dell'organismo adulto, come i fibroblasti della pelle. Una tale riprogrammazione riporta la cellula allo stato primitivo di cellula staminale pluripotente ed è realizzata tramite l'intervento di quattro geni responsabili dello stato di pluripotenza nell'embrione. L'approccio con le cellule ips ha radicalmente cambiato la problematica delle cellule staminali, risolvendo il problema etico e parte del problema biologico delle cellule staminali embrionali. Si tratta di cellule che pagina 11

12 ricerca pagina 12 Le ips hanno le stesse proprietà delle cellule staminali embrionali senza tuttavia dar luogo a problemi etici hanno tutte le proprietà delle cellule staminali embrionali in termini di proliferazione abbondante e illimitata in coltura e di differenziazione in tutti i tipi cellulari presenti nell'organismo, senza avere i problemi delle cellule embrionali: possono essere ottenute senza dover distruggere un embrione umano e possono essere preparate dalle cellule del paziente in modo da essere accettate dall'organismo senza rischio di rigetto immunologico, quando somministrate. Tuttavia, anche esse hanno dei problemi: il più preoccupante è la propensione a causare tumori quando usate in vivo. Come nel caso delle cellule staminali embrionali si potrebbe aggirare il problema usando soltanto delle cellule progenitori derivate dalle cellule ips, senza tuttavia azzerare la minaccia di cancro. Perciò le ips sono certamente da sostenere perché la loro produzione rispetta la vita umana risolvendo così il problema etico posto dalle cellule staminali embrionali. Il loro futuro per la terapia rigenerativa è al momento incerto. Accanto a questo gruppo delle cellule pluripotenti, troviamo il gruppo non meno importante delle cellule staminali non embrionali, multipotenti, che possono essere raccolte dall'organismo adulto o dal feto - cellule dette adulte o somatiche - o dal cordone ombelicale e dagli annessi fetali: liquido amniotico, amnios e placenta. Tale raccolta di cellule staminali non pone problemi etici e le cellule staminali non embrionali possono differenziarsi in diversi tipi di cellule presenti nei tessuti o negli organi. Offrono perciò un vantaggio non indifferente nel campo della medicina rigenerativa e meritano di essere promosse, anche se a livelli diversi. Abbiamo già fatto accenno alle cellule staminali del tipo ematopoietico provenienti dal midollo osseo o dal sangue periferico che sono ormai ben integrate nella pratica medica. Non è lo stesso per le altre cellule staminali dell'organismo che si trovano in tutti i tessuti e organi in quantità scarsa e che hanno una capacità di sopravvivenza e di autorinnovamento in coltura chiaramente inferiore a quella delle cellule embrionali o ips. Ciò che è importante a riguardo, non è tanto il tessuto dal quale sono estratte ma il loro

13 Le cellule di tipo mesenchimale sono le più interessanti per la medicina rigenerativa perchè si moltiplicano abbondantemente e si differenziano in molti tipi cellulari tipo cellulare, mesenchimale o stromale, neurali, cardiache, muscolari, endoteliali, epatocitarie. Le cellule del tipo mesenchimale si trovano specialmente nel midollo osseo, anche se sono presenti in tutto l'organismo. Sono le più interessanti per la medicina rigenerativa, perché si moltiplicano bene in vitro e perché si differenziano in molti tipi cellulari, progenitori osteoblastici, condroblastici, adipocitici e stromali. Le cellule mesenchimali contribuiscono così alla rigenerazione di tessuti mesenchimali come l'osso, la cartilagine, il muscolo, i legamenti, il tendine, il tessuto adiposo e lo stroma che sostiene l'ematopoiesi. Le cellule mesenchimali sono usate nei pazienti per la terapia dell'infarto miocardico, dell'ictus, delle ischemie periferiche. Si sono dimostrate molto utili nel trattamento delle ustioni, in particolare delle ustioni gravi provocate dalle radiazioni delle ferite, dei danni muscolari, ossei e cartilaginei. Le cellule mesenchimali hanno anche effetti immunomodulanti che spiegano i risultati positivi ottenuti nel trattamento di malattie auto-immuni come il lupus eritematoso e la sclerosi multipla, e nel facilitare l'innesto di cellule staminali ematopoietiche trapiantate o anche di organi. Le cellule mesenchimali, che possono anche provenire dal tessuto adiposo o dalle gengive, sono sicuramente da promuovere. L'uso forse più interessante delle cellule staminali mesenchimali riguarda l ingegneria dei tessuti per la fabbricazione di valvole cardiache, di tendini, di tessuto osseo. Un valido esempio di riuscita mediante ingegneria con le staminali è stato dato dalla ricostituzione della trachea di diversi pazienti da parte di P. Macchiarini (Karolinska Institute), o della ricostituzione dell'osso in pazienti con osteogenesi imperfetta da parte da E.H. Horwitz (Philadelphia). Tuttavia, presentano anche delle difficoltà che ne limitano l'uso: sono poche nei tessuti e di raccolta difficile e limitata. È vero che possono essere raccolte nello stesso paziente che deve essere trattato, sottomesse ad espansione in vitro e poi somministrate allo stesso paziente per una terapia rigenerativa. In questo modo, non vanno incontro a rigetto immunologico, al contrario delle cellule embrionali. Ma tale processo è lungo e laborioso, le quantità di cellule ottenute sono limitate ed il costo è importante. Accanto a queste cellule staminali somatiche dette adulte, un nuovo filone di cellule staminali si è aperto più recentemente negli anni novanta con la scoperta della presenza di cellule del tipo staminale nel sangue del cordone ombelicale, poi nel cordone ombelicale stesso (gelatina di Wharton), e nel liquido amniotico, la membrana pagina 13

14 ricerca Le ips e le cellule da cordone ombelicale, liquido amniotico e placenta non pongono problemi etici: le prime sono da promuovere per le implicazioni scientifiche, le seconde per le ricadute cliniche pagina 14 dell'amnios e nella placenta. Le cellule staminali estratte da questi diversi tessuti e formazioni sono di diversi tipi: ematopoietiche, mesenchimali, progenitori vascolari. Poiché sono quasi le stesse in tutti questi tessuti, possono essere considerate insieme. Le cellule staminali ematopoietiche del sangue del cordone ombelicale sono state le prime ad essere scoperte. Sono preziose per assicurare la riscostruzione ematopoietica nei pazienti che hanno bisogno di un trapianto di cellule staminali nel corso del trattamento della leucemia, ad esempio, o nel corso del trattamento di una grave deficienza immunologica in assenza di un donatore di midollo osseo adeguato, dello stesso tipo tissutale HLA. Grazie alla rete internazionale che collega oggi, nel mondo, tutte le banche pubbliche nei quali sono conservati i cordoni ombelicali, è possibile trovare un campione di sangue di cordone ombelicale compatibile con il paziente e riceverlo in tempo per assicurare l'aiuto ematopoietico. In più, il sistema immunologico del sangue del cordone ombelicale è ingenuo, immaturo, e quindi si riduce il rischio di reazione trapianto contro ospite (graft-versus-host disease) 1. Le cellule staminali ematopoietiche del sangue del cordone ombelicale non sono riconosciute come estranee dall'organismo del ricevente e possono essere accettate dall organismo anche in caso di compatibilità tissutale imperfetta. Cellule staminali ematopoietiche dello stesso tipo si trovano in abbondanza nel sangue contenuto nella placenta. La placenta contiene, infatti, cellule staminali sette volte di più che il sangue del cordone ombelicale 2 tanto che oggi dovrebbe essere sfruttata con la stessa intensità con cui si sfrutta il cordone ombelicale. Ciò suggerisce che la placenta umana potrebbe diventare una fonte importante e nuova di cellule ematopoietiche per il trapianto allogenico.

15 Le cellule da cordone ombelicale, liquido amniotico e placenta si caratterizzano per la semplicità del processo di raccolta associato a costi contenuti, per la buona tollerabilità e per l assenza di rischi correlati allo sviluppo di tumori Il cordone ombelicale, la gelatina di Wharton, il liquido amniotico e la membrana amniotica stessa contengono anche cellule staminali mesenchimali multipotenti, che potrebbero essere usate con successo in medicina rigenerativa. Tuttavia questo utilizzo è ancora a livello sperimentale, visto il recente carattere della scoperta. La presenza di queste cellule staminali nel cordone ombelicale spiega gli effetti positivi ottenuti nella guarigione delle ferite, delle ustioni, dei danni muscolari e ossei. Le stesse staminali hanno dato anche risultati positivi nei pazienti afflitti da ictus, trauma cerebrale, sclerosi laterale amiotrofica, malattia di Krabbe (adrenoleucodistrofia collegata all'x), paralisi cerebrale (cerebral palsy), lesioni del midollo spinale, ischemia, infarto miocardico, e diabete 1. Il liquido amniotico contiene anche diversi tipi di cellule staminali che possono essere raccolte e servire al feto o al neonato. Alcune di queste cellule sono del tipo mesenchimale e perciò ben adatte alle necessità dell'ingegneria dei tessuti. D.O. Fauza e collaboratori del Children's Hospital in Boston hanno presentato tali cellule nel con l'intenzione di utilizzarle per la riparazione dei difetti congeniti in utero sul feto 4. Si potrebbe a questo scopo prelevare del liquido amniotico, isolare le cellule staminali da questo liquido, farle proliferare in vitro, disporle su un sopporto adeguato biodegradabile (scaffold), e poi usarle per riparare in utero il difetto del nascituro. D.O. Fauza e collaboratori hanno sviluppato tale trattamento sull'animale per la ricostituzione sperimentale fetale della trachea, o la riparazione, anche fetale, dell ernia diaframmatica congenita, o della spina bifida. Ugualmente interessanti sono le cellule presentate nel 2007 da A. Atyala e collaboratori del Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, chiamate cellule staminali derivate dal liquido amniotico (amniotic-fluidderived stem cells) (AFS), che possiedono le caratteristiche delle cellule staminali embrionali in termini di pluripotenza ed autorinnovamento abbondante, ma non causano tumori quando iniettate in un organismo in vivo. Sono state presentate come una alternativa etica alle cellule staminali embrionali. Questi dati impressionanti sostengono l'evidenza che il liquido amniotico rappresenta una nuova e molto promettente fonte di cellule staminali per la terapia cellulare 5. Le cellule staminali che possono essere raccolte dagli annessi fetali e dal cordone ombelicale offrono dunque dei vantaggi non indifferenti rispetto alle cellule pluripotenti embrionali, alle ips e alle cellule adulte somatiche. Rappresentano una alternativa di valore alle cellule ematopoietiche del midollo osseo o del sangue, a causa della disponibilità dei cordoni ombelicali e della placenta, ed a causa del sistema immunologico ingenuo, immaturo, del sangue del cordone. Sono una valida alternativa alle cellule staminali embrionali perché la loro raccolta non comporta nessun problema etico. Offrono una alternativa interessante anche alle ips, perché non comportano rischio di tumore quando iniettate nel paziente. Offrono infine una alternativa all'insieme delle cellule staminali, pluripotenti e multipotenti perché possono essere conservate in banche con la loro qualità provata e il loro pagina 15

16 ricerca L etica chiede seriamente che se questo tipo di cellule staminali ha delle potenzialità terapeutiche, siano compiuti tutti gli sforzi necessari perché tali potenzialità si concretizzino tipo HLA individuato e perché possono essere usate in persone molto diverse, senza grande rischio di rigetto immunologico, anche in caso di limitata compatibilità tissutale tra campione e ricevente. In conclusione, il campo della ricerca sulle cellule staminali ha conosciuto dei cambiamenti maggiori in queste ultimi anni, con lo sviluppo delle cellule ips che rappresentano una alternativa di valore alle cellule staminali embrionali, e con lo sviluppo dello sfruttamento delle cellule staminali presenti nel cordone ombelicale nel liquido amniotico e nella placenta. Abbiamo ormai i mezzi per perfezionare la terapia rigenerativa nei pazienti, nel rispetto della vita umana nascente. Tuttavia, numerose sono le cellule staminali e numerose sono le proposte del loro impiego. Si tratta oggi di decidere a quale tipo dare la preferenza, quale tipo promuovere per andare avanti verso l applicazione clinica delle cellule staminali, nel quadro della medicina traslazionale. Due direzioni sono da sfruttare: la direzione delle ips, nella quale si sono già compiuti molti progressi nella tecnica di riprogrammazione e nell efficacia, e che offre un eccellente opportunità di trapianto autologo; la direzione del cordone ombelicale, amnios e placenta, per la più grande semplicità del processo di raccolta, sicuramente meno costoso che la riprogrammazione seguita da espansione in vitro, e per la maggiore disponibilità di questo elemento, nella speranza che l'imperativo di sfruttare questa risorsa si diffonda nei responsabili della salute pubblica, nelle cliniche e ospedali con reparto di ostetricia e nei consumatori. Ci sembra che lo sforzo di promozione porterebbe più frutti in quest'ultimo campo del recupero dei cordoni ombelicali, amnios e placenta e nell'organizzazione di banche pubbliche. La promozione della terapia cellulare con le cellule staminali, nel rispetto della vita umana nascente, deve anche essere promozione dell'uso clinico di tali cellule. Se queste cellule offrono veramente delle promesse per la terapia, allora l'etica in materia di cellule staminali non deve essere ristretta alla difesa della vita embrionale umana, ma deve allargarsi alla promozione dell'uso clinico di queste cellule per il bene superiore dei pazienti. Altrimenti saranno i trafficanti a usarle, senza nessuna regola e senza che sia chiaro il risultato del loro uso. pagina 16 Bibliografia 1 Prziepiorka D, Babies helping babies with leukemia, Blood, 15 December 2003, vol.102, n 13, p Serikov V, Hounshell C, Larkin S, Green W, Ikeda H, Walters MC, Kuypers FA, Human term placenta as a source of hematopoietic stem cells, Experimental biology and Medicine, July 2009, vol.234, n 7, pp Kaviani A, Guleserian K, Perry TE, Jennings RW, Ziegler MM, Fauza DO, Fetal tissue engineering from amniotic fluid, Journal of the American College of Surgeons, April 2003, vol.196, n 4, pp Turner CG, Fauza DO, Fetal tissue engineering, Clinical Perinatology, June 2009, vol.36, n 2, pp Antonucci I, Stuppia L. Kaneko Y, Yu S, Tajiri N, Bae EC, Chheda sh, Weinbren NL, Borlongan CV, Amniotic fluid as a rich source of mesenchymal stromal cells for transplantation therapy, Cell Transplantation, 2011, vol.20, n 6, pp

17 Il ruolo dell Agenzia Italiana del Farmaco Carlo Tomino, Coordinatore Area pre-autorizzazione, Direttore Ricerca e Sperimentazione Clinica, AIFA Grazie per aver dato la possibilità anche all Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di presentare in tale occasione le sue attività nel campo della ricerca e soprattutto nel campo delle terapie cellulari. Tra le tante mansioni svolte nell ambito della sperimentazione clinica, AIFA è il punto di riferimento nazionale per gestire e coordinare l Osservatorio nazionale sulle sperimentazioni cliniche, partecipare in quanto Autorità competente a riunioni internazionali, effettuare le verifiche ispettive nell ambito delle ricerche cliniche, ed infine sviluppare, per quanto di nostra competenza, la normativa di settore. Come noto, dal 2000 l Osservatorio Nazionale organismo che ci invidiano un po in tutto il mondo fotografa il panorama della ricerca clinica e, dal 2001, pubblica rapporti periodici, come la X edizione del Rapporto Nazionale, che registra, come di consueto, l andamento della ricerca clinica. Grazie a questo prezioso strumento si possono rilevare diversi cambiamenti: per esempio, le ricerche cliniche sono diventate più di tipo internazionale; a differenza di quanto avveniva all inizio del millennio, abbiamo recuperato in maniera sensibile anche verso le fasi precoci di sviluppo del farmaco, con molti studi di Fase II, ma anche di Fase I. Il dato del 2009 si attestava al 5,9% mentre L andamento della ricerca in Italia evidenzia diversi cambiamenti tra cui un aumento sensibile degli studi di Fase I e Fase II, a dimostrazione dell interesse delle aziende verso il nostro Paese pagina 17

18 ricerca pagina 18 quello previsionale del 2010 si avvicina all 8% del totale, dimostrando come si sia riusciti a convincere le industrie e le strutture no-profit che si può fare ricerca di Fase I anche nel nostro Paese. Questo è un dato molto importante perché rappresenta il vero know-how di un Paese per affrontare al meglio le sfide future. Se poi focalizziamo i dati sulla ricerca clinica nelle terapie cellulari, vediamo come nel periodo sono censiti 22 studi di terapia cellulare e, di questi, circa il 63% sono studi multicentrici, la maggior parte condotta su farmaci anti-neoplastici e immunomodulatori, anche se sono rappresentate diverse categorie terapeutiche. Le strutture nazionali più coinvolte sono effettivamente quelle in cui nel tempo si è andata a settare una cell factory proprio perché strutture autorizzate da AIFA alla produzione di cellule, come Bergamo e il S. Gerardo di Monza. In modo sintetico, proverò a descrivere le regole della ricerca clinica. La conduzione di uno studio clinico presuppone a questo proposito sottolineo che durante un incontro preliminare con l azienda è stato affrontato come impostare lo studio su questa tipologia di cellule - un autorizzazione da parte dell Istituto Superiore di Sanità, un parere unico espresso dal Comitato Etico della struttura in cui opera lo sperimentatore coordinatore ed infine il contratto con il responsabile legale della struttura nella quale sarà condotto lo studio. E parlando di attivazione di studi clinici, alla Commissione presso l Istituto Superiore di Sanità sono stati accelerati i tempi per l emanazione dei pareri per gli studi di Fase I, tanto che si è assistito a un incremento significativo di tali sperimentazioni. Poiché il tempo per la valutazione degli studi e l emanazione di un parere rientrano infatti tra i parametri fondamentali che influiscono sulla decisione di un azienda di condurre uno studio in un Paese piuttosto che in un altro, sono state ottimizzate le attività della commissione di Fase I, e oggi Nel periodo sono censiti 22 studi di terapia cellulare e, di questi, circa il 63% sono studi multicentrici siamo in grado di affermare che l Italia si è allineata ed è addirittura competitiva rispetto ai tempi che molti altri Paesi europei hanno per la valutazione anche degli studi di Fase II e Fase III. La domanda per l attivazione degli studi clinici è fatta utilizzando il Clinical Trial Application, un format standard utilizzato in tutti i Paesi europei. Al momento, possono produrre cellule solo le 11 strutture autorizzate da AIFA, oltre ovviamente a tutte le cell factory europee autorizzate dalle singole autorità competenti e anche i siti approvati dalle Good manufacturing practice (GMP) delle aziende farmaceutiche. Da molti anni sono normalmente utilizzate varie tipologie di cellule - per esempio, le cellule della pelle espanse in vitro, dei cheratinociti, i progenitori epiteliali, i fibroblasti - che rappresentano l utilizzo storico, consolidato delle cellule, ma, purtroppo o per fortuna, c è ancora molto da studiare, per cui è opportuno seguire rigide regole. Come accennava prima il Ministro, c è la necessità di rivedere

19 le regole per la ricerca clinica tenendo presente in particolare due parole: semplificazione e armonizzazione. Semplificazione delle regole per fare ricerche in questo Paese, e armonizzazione tra tutti gli operatori affinché seguano le stesse procedure. E stata recentemente approvata una legge alla Camera per il riassetto della sperimentazione clinica: si tratterà a breve di declinare i punti della legge delega e questo rappresenterà il lavoro dei prossimi mesi di AIFA e successivamente del Ministero per la Salute. E necessario semplificare tutti i processi legati alla ricerca clinica, perché l Europa sta procedendo per la realizzazione di procedure ancor più veloci in modo da accelerare la ricerca clinica europea. Siamo in un sistema competitivo che ci costringe ad un confronto con Stati Uniti, Giappone e Australia e con i sistemi regolatori emergenti come India e Cina. Ci aspetta quindi un lungo lavoro normativo. Infine, per favorire L ottimizzazione dei processi legati alla ricerca ha permesso di allinearsi e di essere anche competitivi rispetto a quanto avviene in molti altri paesi europei la ricerca clinica, sono necessarie coerenza e cautela da parte di tutti e soprattutto dei media. Soprattutto in merito alle terapie con cellule staminali, sentiamo spesso notizie entusiaste seguite, a distanza di pochi giorni, da smentite. Il clamore attorno a queste terapie genera molte aspettative tanto che la gente immagina le cellule staminali come la panacea per qualunque malattia. Sappiamo perfettamente che non è così; serve collaborazione e che i media si impegnino a veicolare un informazione attenta e corretta. Con le dovute differenze, cito quanto pubblicato dal famoso quotidiano francese Le Moniteur, dando notizia della fuga di Napoleone dall isola d Elba, il 9 marzo del 1815 titolava: Il mostro fugge dall esilio. L aggettivo si è progressivamente modificato nei giorni successivi da Tigre a Oppressore e Usurpatore finché il giorno in cui Napoleone sbarcò in Francia, cambiò ancora l approccio alla notizia: con Bonaparte può raggiungere Parigi, Bonaparte arriverà a Parigi domani, L Imperatore è a Fontainebleau e, concludendo, con un trionfale Sua Maestà l Imperatore è entrato a Tuileries: il popolo celebra l evento. Per questo motivo, chiediamo cautela e attenzione nel divulgare ciò di cui si sta discutendo oggi, nel rispetto dei cittadini che nelle terapie con cellule staminali rivestono grandi aspettative. pagina 19

20 ricerca Il ruolo delle cellule da placenta: la proposta Celgene Robert J. Hariri, Chief Executive Officier, Celgene Cellular Therapeutics L analisi approfondita di Monsignor Suaudeau sulle cellule staminali, mi permette di descrivere con quale impegno e sforzi Celgene si è dedicata allo sviluppo di tecnologie innovative che rappresentano uno strumento eccezionale per accrescere il dibattito scientifico sulle fonti di cellule staminali. Mi riferisco, in particolare, allo sviluppo di una piattaforma tecnologica che rappresenta una risorsa razionale e affidabile per favorire la progressiva diffusione su larga scala di questi prodotti per la cura di una serie di malattie. Come Amministratore Delegato della divisione Celgene Cellular Therapeutics (CCT), desidero rimarcare che Celgene Corporation è una multinazionale farmaceutica che opera nel settore delle biotecnologie, con circa 25 miliardi di dollari di capitalizzazione e un fatturato di circa 5 miliardi di dollari. E quindi una società che dispone di risorse, storia e passione necessarie per introdurre sul mercato farmaci innovativi. Celgene Cellular Therapeutics è la divisione creata dopo l acquisizione di una società, da me fondata circa dodici anni fa, finalizzata a scoprire, definire e produrre cellule derivate da placenta umana, con la certezza che la placenta fosse la fonte ideale per queste sostanze. Celgene vanta uno dei più importanti portfolio di proprietà intellettuale nell industria e un approccio farmaceutico concreto a questo problema. Devo anche ricordare che, avendo lavorato per oltre un decennio in questo ambito, molte delle promesse legate alle cellule staminali hanno avuto scarso successo. Per questo motivo, la ricerca sulle cellule staminali è diventata una vera sfida e la causa della pressione esercitata dalla comunità medica e dall industria. Tutto ciò riguarda il processo di sviluppo dei farmaci: per rendere disponibili queste sostanze, è necessario considerare tutti i fattori che rivestono una importanza cruciale sia sotto l aspetto rego- pagina 20 Celgene si è dedicata allo sviluppo di tecnologie capaci di favorire la progressiva diffusione su larga scala di cellule staminali per curare diverse patologie

21 La placenta ha proprietà biologiche specifiche e fondamentali per favorire la produzione di elevate quantità di cellule staminali che non presentano problemi di istocompatibilità, di rischio oncogenico ed etici latorio che, in senso lato, medico. La preoccupazione sulla stabilità delle cellule staminali, di cui ha parlato Monsignor Suaudeau, ci ha spinti a cercare una fonte che non generasse timori sul potenziale oncogenico di queste cellule. La nostra azienda, la divisione della Celgene Corporation, è forse la più grande al mondo in grado di destinare scienziati, ingegneri ed altro personale tecnico non solo all identificazione della sostanza più appropriata derivata dalla placenta, ma anche alla sua produzione, con un processo che chiamiamo pharmaceuticalization. La placenta è un organo straordinario. Noi ne studiamo le caratteristiche intrinseche, la esaminiamo come fosse un bioreattore, una struttura per la produzione di cellule. Le cellule che formano il feto in via di sviluppo circolano e subiscono processi di trasformazione attraverso questo organo. Se si considera che, nonostante le diversità tra i tessuti fetali e quelli materni, il feto è in grado di svilupparsi senza incontrare problemi di rigetto, si può comprendere come la placenta svolga un ruolo chiave all interno del complesso materno-fetale che si basa su interazioni immunologiche specifiche. Tale specificità biologica è fondamentale per il trattamento delle malattie auto-immuni, una delle nostre principali aree di interesse terapeutico. Ed è proprio perché la placenta ha proprietà biologiche specifiche e fondamentali che la consideriamo una fonte biologicamente vantaggiosa capace di ovviare alla necessità di abbinare ricevente e donatore, senza che sopraggiungano problemi di rigetto. E una fonte di cellule che si presta a controlli di qualità elevati e rende possibile caratterizzare il donatore attraverso un processo rigoroso prima della nascita. Inoltre, è una fonte straordinaria di cellule rispetto ad altre. Ad esempio, il tecnico migliore è in grado di raccoglie solo una dozzina di cellule staminali da un embrione, tanto che devono essere successivamente messe in coltura per potersi espandere per ottenerne quantità idonee. Al contrario, la placenta è essa stessa fonte di centinaia di miliardi di progenitori e di cellule staminali e, come documentato in ambito clinico, in forma ematopoietica. Le cellule derivate da placenta sono molto stabili e si prestano ad essere utilizzate in tecnologie di produzione. La prima nostra piattaforma tecnologica riguarda una classe di cellule le Human Placenta-Derived Adherent Cells (PDAC) che hanno principalmente attività immunomodulante e rigenerativa di organi e tessuti. PDA-001 è il primo dei nostri prodotti che è stato trasformato in farmaco ed è il nostro principale candidato all uso clinico. I nostri ingegneri hanno sviluppato sistemi capaci di produrre da una singola placenta oltre un milione di dosi di prodotto, che rappresentano la quantità necessaria per un impatto medico significativo. L ipotesi terapeutica è semplice e comporta la possibilità di sfruttare la biologia della placenta per derivarne cellule in grado di liberare importanti fattori chemiotattici, capaci di modulare il sistema immunitario per curare alcune delle malattie più invalidanti di nostra conoscenza, come la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Crohn, ecc. La piattaforma tecnologica è quindi in grado di mettere a disposizione strumenti naturali di riparazione ed in- pagina 21

22 ricerca fluenzare la risposta immunitaria. Il programma di sviluppo clinico delle PDA-001 è molto ampio: gli studi di Fase I nel morbo di Crohn hanno evidenziato un elevata efficacia e un altissimo profilo di sicurezza. Sulla scorta di queste evidenze, sono stati avviati gli studi di Fase II in altre malattie autoimmuni e in diverse ipotesi rigenerative, tra cui la rigenerazione del tessuto cerebrale dopo ictus o in seguito a patologie infiammatorie. Il programma di sviluppo clinico è semplice: si basa sulla conduzione di studi i cui risultati si sono dimostrati estremamente promettenti e tali da prospettare un ampia gamma di finestre terapeutiche su cui procedere. Nei prossimi 6, 12 mesi, saremo in grado di rendere conto di un esaltante attività in una serie di malattie che, grazie all elevato grado di sicurezza evidenziato nell uomo, potrebbe allargarsi fino a includere patologie più comuni come il diabete. Anche la strada per l approvazione e la registrazione è semplice e si basa sulla tracciabilità della documentazione di sicurezza nell uomo, e della bioattività immunomodulante o rigenerativa per permettere di privilegiare l indicazione clinica più favorevole. Prevediamo di passare alle fasi più avanzate del nostro programma di Fase 2b e Fase III, indispensabili per la registrazione, nei prossimi 12, 18 mesi perché desideriamo rendere disponibili al più presto queste innovative opzioni terapeutiche. Per dare un idea di quanto può essere rilevante l impatto clinico di questo prodotto, basti dire che la semplice somministrazione endovenosa di queste cellule riporta alla normalità i tessuti danneggiati dell intestino di un paziente con morbo di Crohn in fase avanzata. La capacità di invertire il corso naturale della malattia è l aspetto più eclatante dell autoterapia rispetto ad altre strategie terapeutiche. Gli effetti rigenerativi, così come gli effetti immunomodulanti, sono gli elementi cruciali della nostra piattaforma tecnologica, ed evidenziano il ruolo chiave PDA-001 è il primo dei prodotti di Celgene che è stato trasformato in farmaco per un programma di sviluppo clinico molto ampio, che comprende sia la terapia di diverse patologie autoimmuni sia varie ipotesi di terapia rigenerativa pagina 22

23 L intenzione di Celgene è quella di passare alle fasi più avanzate degli studi nei prossimi mesi in modo da ottenere al più presto la registrazione per l uso clinico che rivestirà la nostra industria nel futuro. In sintesi, sono circa 200 i pazienti trattati con questo prodotto. Siamo convinti che PDA-001 vedrà un accelerazione verso gli studi clinici registrativi in almeno una malattia autoimmune, mentre si stanno approfondendo le potenzialità cliniche dell applicazione rigenerativa. Celgene ha sempre dimostrato di essere capace di raccogliere importanti sfide intelletuali e scientifiche: disponiamo di una divisione medica estremamente valida, rappresentata oggi da Jody Gurnie, capo della divisione che ha studiato in via esplorativa PDA-001 per definire gli ambiti che potevano costituire un indicazione terapeutica, con un impegno ad alto rischio che, pur potendo avere uno scarso ritorno economico, ha comportato importanti ricadute sul piano intellettuale-scientifico per l azienda. Voglio semplicemente dire che Celgene è un pioniere nel campo delle tecnologie innovative. In un ottica di strategia globale, riteniamo che l Italia possa svolgere un ruolo centrale poiché in grado di mettere a disposizione le risorse che stiamo cercando ai fini di una proficua collaborazione: dall ambito pre-clinico e di sperimentazione clinica, all ingegneria genetica e alla produzione. L Italia è una presenza importante in questo settore: si distingue per i principali scienziati impegnati nella scoperta di tecnologie e per l impegno scientifico nell ambito della ricerca sulla biologia placentare. Per questi motivi, l Italia costituisce una rampa di lancio per l Europa dove intendiamo condurre studi clinici a partire dalla seconda metà del Per concludere, Celgene vanta il miglior programma di autoterapia, con un prodotto che non ha rivali sotto l aspetto etico. La placenta è una fonte di cellule staminali contro cui non sono mai state sollevate criticità; si presta a controlli approfonditi, e risponde ai requisiti economici che un prodotto terapeutico deve avere per soddisfare le richieste a livello mondiale. Noi stiamo elevando questi prodotti a paradigma terapeutico e ciò significa che siamo ormai all apice di una parabola che si concluderà con il supporto normativo necessario per ottenerne l autorizzazione all impiego in clinica. pagina 23

24 ricerca Il ruolo della Ricerca Celgene in Italia Stefano Portolano, Amministratore Delegato Celgene, Italia pagina 24 L impegno della nostra azienda in Italia è importante, concreto e indicativo di una maggiore presenza anche dal punto di vista dell innovazione Ringrazio tutti voi per essere intervenuti e i relatori che mi hanno preceduto per quanto finora esposto, per i concetti e le idee interamente condivisibili. Innanzitutto, mi preme ricordare che l impegno di Celgene in Italia è già oggi molto importante: in Italia sono stati avviati 35 studi clinici, di cui 10 sono in Fase II o Fase I. Abbiamo quindi contribuito a determinare il miglioramento della ricerca esplorativa in Italia di cui ha parlato il Dottor Tomino. Questi studi hanno coinvolto e coinvolgono circa 80 centri, tra università e ospedali italiani e quasi mille pazienti su tutto il territorio nazionale. Ben si comprende come l impegno di Celgene nel nostro Paese sia importante e concreto e, con quanto dimostrato oggi, indicativo della volontà di una maggiore presenza anche dal punto di vista dell innovazione. Celgene è infatti un azienda che punta sull'innovazione, e innovazione oggi significa nuove tecnologie. Innovazione significa anche nuove alternative terapeutiche per i pazienti, ed è indizio di un nuovo modello di business che si allontana dal percorso che la maggior parte delle aziende ha perseguito fino agli anni Novanta, rivolgendosi a patologie che affliggevano un numero molto elevato di persone e cercando poi di guadagnare quote di mercato. Invece oggi noi ed altre Aziende ci indirizziamo a un gruppo di pazienti focalizzato, limitato, definito con dei farmaci che comportano un efficacia terapeutica importante, con un impatto terapeutico apprezzabile, non un piccolo impatto incrementale, su patologie che sono purtroppo gravi, tali da mettere in pericolo la vita, o che sono comunque invalidanti. E i farmaci orfani costituiscono un esempio già ben definito e strutturato di questo tipo