premesse Tolterodina a rilascio prolungato nel trattamento della vescica iperattiva Dalle alla pratica clinica.

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1 Vol. 5, n. 1 - Marzo 2004 premesse Dalle alla pratica clinica. Tolterodina a rilascio prolungato nel trattamento della vescica iperattiva International Continence Society 33 rd Annual Meeting Florence, 5/9 October 2003

2 CHAIRMAN Andrea Tubaro, MD, FEBU Associate Professor of Urology Sant'Andrea Hospital 2 nd School of Medicine, La Sapienza University of Rome, ltaly TOPICS The Urothelium in OAB: Passive or Partecipant? William C. de Groat, PhD Professor in the Department of Pharmacology School of Medicine, University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA Urgency The Cornerstone of Overactive Bladder? Linda Brubaker, MD, FACOG, FACS Professor in the Departments of Obstetrics, Gynecology, and Urology Chief and Fellowship Director Divisíon of Urogynecology and Reconstructíve Pelvic Surgery Loyola University Medicai Center, Maywood, Illinois, USA The Patient s Perspective: Redefining End Points? Hans Palmtag, MD Professor of Urology University of Heidelberg, Germany Head, Department of Urology Academic Teachíng Hospital Sindeifingen, Germany

3 La vescica iperattiva è stata recentemente definita dall International Continence Society come una sindrome i cui sintomi sono rappresentati dall urgenza, con o senza incontinenza, dalla frequenza e spesso dalla nicturia. Tali sintomi sono sovente la conseguenza di un iperattività del muscolo detrusore, ma possono essere dovuti anche ad altre disfunzioni urinarie. Il termine vescica iperattiva può essere utilizzato quando sono stati esclusi processi infettivi o altre evidenti alterazioni delle vie urinarie inferiori. Indagini epidemiologiche condotte sia in Europa sia negli Stati Uniti hanno evidenziato che la prevalenza della vescica iperattiva è di circa il 16,5% e che essa aumenta con l età. Un analisi della prevalenza delle patologie croniche negli Stati Uniti ha mostrato che la vescica iperattiva si colloca subito dopo l artrite e la sinusite cronica e prima dell ipertensione, delle cardiopatie e del diabete: ciò comporta un significativo impatto economico sulla società, con una spesa annua di 17,5 miliardi di dollari. Anche in termini di ripercussioni sulla qualità di vita, la vescica iperattiva si posiziona ai vertici delle patologie più invalidanti (più del diabete!), ma ciò che più colpisce è il fatto che circa il 66% dei pazienti sono sintomatici per quasi due anni prima di richiedere un trattamento e che solo il 27% di essi riceve una terapia. 1

4 Urotelio vescicale: struttura e funzioni Come è noto l urotelio, il rivestimento interno della vescica e delle vie urinarie, è una sottile lamina mucosa formata da tre strati di cellule epiteliali (Figura 1). Le cellule che costituiscono lo strato rivolto verso il lume sono denominate ad ombrello : esse, attraverso differenti strutture giunzionali, hanno il compito di impedire che l urina diffonda negli stadi sottostanti. Tuttavia, rispetto al passato, è ora noto che l urotelio non svolge solo la semplice funzione di barriera passiva di contenimento dell urina, ma che esso partecipa attivamente anche alla regolazione dell attività vescicale. In particolare l urotelio vescicale svolge le seguenti funzioni: barriera nei confronti di sostanze chimiche e microorganismi; presentazione di antigeni (meccanismi di difesa dell ospite); transduzione di segnali nervosi sensoriali. 2

5 Urotelio vescicale Glicosaminoglicani Placche di uroplachina Zonula occludens } } } Strato delle cellule ad ombrello Strato delle cellule intermedie Strato delle cellule basali Figura 1 Lamina basale 3

6 Similarità tra cellule uroteliali e neuroni sensoriali È stato evidenziato che le cellule uroteliali posseggono alcune proprietà similneuronali che contribuiscono allo svolgimento della funzione sensoriale dell urotelio vescicale. Tali proprietà comprendono: espressione di recettori per i differenti neurotrasmettitori (recettori α e β adrenergici, nicotinici e muscarinici, per le neurochinine); espressione di recettori per la neurotossina e la capsaicina liberazione di neurotrasmettitori attraverso un processo somigliante all esocitosi (ossido nitrico, ATP, acetilcolina); liberazione di NGF (nerve growth factor) e risposta nei confronti di vari fattori neurotrofici; innervazione di fibre nervose afferenti. apertura nella membrana cellulare di canali per il passaggio di ioni che sono sensibili allo stiramento. È stato ipotizzato che, per effetto del riempimento urinario, lo stiramento della parete vescicale provochi nelle cellule uroteliali l'apertura dei canali per il passaggio degli ioni e la liberazione di trasmettitori come l ATP e l ossido nitrico (NO) che, agendo sulle fibre nervose sensoriali, esercitano un effetto modulante sulla trasmissione nervosa dalla vescica al midollo spinale (Figure 2 e 3). 4

7 Urotelio non disteso Urotelio disteso Apertura dei canali degli ioni NO ATP Figura 2 Stiramento ATP Recettori Figura 3 Input al SNC 5

8 Urotelio e meccanismi colinergici muscarinici Nelle funzioni sensoriali dell urotelio sono coinvolti anche meccanismi colinergici muscarinici: infatti è stato osservato che la densità dei recettori muscarinici è più elevata nella mucosa vescicale rispetto alla corrispondente muscolatura liscia e che l attivazione di quest ultimi determina la liberazione di mediatori (ATP ed NO) che hanno attività modulante sia sulle fibre nervose afferenti sia sulla muscolatura liscia. È stato inoltre recentemente evidenziato che le cellule uroteliali sintetizzano e liberano acetilcolina in risposta a vari stimoli, tra cui lo stiramento: ciò rende plausibile l ipotesi che l acetilcolina possa agire in maniera autocrina regolando la funzione sensoriale dell urotelio e, indirettamente, modulando l eccitabilità delle terminazioni nervose afferenti suburoteliali (Figura 4). L esistenza di meccanismi muscarinici uroteliali rende importante verificare se essi contribuiscono alla comparsa dei sintomi della vescica iperattiva e se in questa condizione il favorevole effetto dei farmaci antimuscarinici, come la tolterodina, possa essere dovuto, almeno in parte, al blocco dei recettori muscarinici uroteliali. 6

9 Meccanismi muscarinici uroteliali RM RM ACh ATP NO Recettori Midollo spinale Figura 4 RM = recettori muscarinici ACh = Acetilcolina 7

10 Urgenza urinaria: definizione e patogenesi L urgenza è stata definita dall International Continence Society come l improvvisa, impellente e difficile da controllare necessità di urinare. Rispetto alla necessità di urinare del normale ciclo minzionale, l urgenza è pertanto una sensazione patologica, non dolorosa, che origina da vie urinarie inferiori alterate. L eziologia dell urgenza non è ancora del tutto chiarita, tuttavia è noto che essa si sviluppa per stimoli nervosi centrali, per meccanismi ad origine nel tratto urinario inferiore e per cause viscerocutanee o localizzate nel pavimento pelvico (Tabella 1). Quando la causa primaria dell urgenza è localizzata nella vescica essa può essere la conseguenza di alterazioni sensoriali (nervosa) o di abnormi contrazioni del muscolo detrusore (miogenica). Il trattamento dell urgenza prevede vari approcci clinici (Tabella 2) e spesso i pazienti con questo disturbo lamentano altri sintomi del tratto urinario inferiore, come la frequenza e l incontinenza da urgenza. L associazione urgenza, frequenza, incontinenza da urgenza sovente configura il quadro clinico della cosiddetta vescica iperattiva. Negli studi clinici, a differenza di altri sintomi, l urgenza è un parametro difficile da misurare per i seguenti motivi ed interrogativi: la sua definizione non è ben compresa (alcuni ricercatori ritengono normali le persone che possono avere urgenza in circostanze appropriate); essa, invece che improvvisa, può essere sempre presente? l urgenza è un sintomo unidirezionale? (una volta instaurata, può ridursi?) può dipendere da fattori esterni? (es. la lontananza della toilette? l attività che si sta svolgendo?) 8

11 Cause dell urgenza urinaria Stimoli nervosi centrali - lobo frontale - girus cingulatus - mesencefalo - ponte Alterazioni delle vie urinarie inferiori - neoplasie - infezioni Cause viscerocutanee o localizzate nel pavimento pelvico - cicatrici - dolore pelvico cronico Tabella 1 Trattamenti dell urgenza urinaria Controllo quantitativo e qualitativo dell ingestione di liquidi - es. ridurre la caffeina Controllo della minzione - minzione in tempi prestabiliti - separazione della sensazione di urinare dall atto della minzione Training del pavimento pelvico - ritardare la comparsa dell urgenza Uso di farmaci Tabella 2 9

12 La tolterodina a rilascio prolungato migliora l urgenza nei pazienti con vescica iperattiva Recentemente Freeman R. et al., in uno studio internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, sul trattamento della vescica iperattiva con una nuova formulazione di tolterodina a rilascio prolungato hanno misurato la percezione dell urgenza utilizzando la seguente scala a punti: 1 = incapace in genere di trattenere l urina; 2 = in grado usualmente di trattenere l urina fino alla toilette se questa viene raggiunta immediatamente; 3 = capace in genere di terminare un attività prima di raggiungere la toilette. Il miglioramento ed il peggioramento dell urgenza sono stati rispettivamente definiti come l aumento e la riduzione 1 del punteggio. Dopo 12 settimane di terapia con tolterodina a rilascio prolungato in monosomministrazione giornaliera il 44% dei pazienti ha riportato un miglioramento dell urgenza contro il 32% del gruppo placebo (p < 0,001) (Figura 5). Rispetto al basale la percentuale di pazienti che ha potuto portare a compimento la propria attività prima di poter urinare è aumentata di 6 volte nel gruppo tolterodina e di 3 volte nel gruppo placebo (p < 0,001) (Figura 6). Freeman R, Hill S, Millard R, Slack M, Sutherst J; Tolterodine Study Group. Reduced perception of urgency in treatment of overactive bladder with extended-release tolterodine. Obstet Gynecol. 2003;102:605 10

13 Variazione a 12 settimane nella percezione dell urgenza Figura 5 Tolterodina retard 4 mg Placebo Pazienti che hanno portato a termine un attività prima di raggiungere la toilette Figura 6 Tolterodina retard 4 mg Placebo 11

14 Impatto della vescica iperattiva sulla qualità della vita La vescica iperattiva colpisce tutti gli aspetti della qualità della vita che vengono deteriorati in modo sostanziale, soprattutto quando è presente l incontinenza (Figura 7). Sulla qualità di vita essa ha un impatto più elevato di quello del diabete e solo i pazienti con depressione si sentono peggio di quelli con vescica iperattiva. Inoltre questo disturbo può condurre ad altre condizioni negative e invalidanti: è più elevato il rischio di ospedalizzazione sia nelle donne (+30% ) sia negli uomini (+50%); sono più frequenti le infezioni urinarie e le irritazioni cutanee; è aumentato il rischio di cadute (+35%) e di fratture (+45%); nelle donne in post-menopausa è più elevato il rischio di fratture del collo femorale (+50%); il 60% dei pazienti con vescica iperattiva soffre anche di depressione. Nonostante l importanza della vescica iperattiva sulla qualità della vita, è stato evidenziato che solo il 60% dei pazienti parla di questo suo disturbo al medico e solo il 27%di essi riceve un trattamento farmacologico (Figura 8). 12

15 Figura 7 Figura 8 Vescica iperattiva (n = 1916) Si rivolgono al medico 60% Non si rivolgono al medico 40% In terapia 27% Non in terapia 73% Mai trattati 73% Trattati senza esito 27% Ne riparlerebbero con il medico 54% Non ne riparlerebbero con il medico 46% Ne riparlerebbero con il medico 65% Non ne riparlerebbero con il medico 35% 13

16 Diagnosi e trattamento della vescica iperattiva Sebbene la diagnosi di vescica iperattiva possa essere raggiunta clinicamente in un ampia percentuale pazienti, è necessario un programma diagnostico di minima per escludere patologie locali e l eventuale presenza di alterazioni metaboliche (Tabella 3). Il cambiamento dello stile di vita e la farmacoterapia rappresentano i capisaldi del trattamento della vescica iperattiva. Gli antimuscarinici sono i farmaci maggiormente impiegati e tra essi i più utilizzati sono la tolterodina e l ossibutinina (Tabella 4). Gli studi di confronto tra questi due anticolinergici hanno evidenziato che essi sono simili in termini di efficacia, ma la tolterodina è risultata meglio tollerata. Di quest ultima è ora disponibile la formulazione a rilascio prolungato che consente un unica somministrazione giornaliera. 14

17 Tabella 3 Vescica iperattiva: valutazioni cliniche iniziali Anamnesi/Punteggio sintomi/qol Esame fisico Esame urine Residuo post-minzionale Misurazione del flusso urinario Tabella 4 Farmaci impiegati nel trattamento della vescica iperattiva (ICI 2002) Farmaco Evidenza Raccomandazione Tolterodina 1 A Trospium 1 A Ossibutinina 1 A Propiverina 1 A 15

18 La tolterodina a rilascio prolungato migliora la qualità della vita nei pazienti con vescica iperattiva Nei pazienti con vescica iperattiva il trattamento per 12 settimane con tolterodina a rilascio prolungato ha determinato un significativo miglioramento della qualità della vita valutata mediante i 33 domini del King s Health Questionnaire (KHQ) (Figura 9). Tale favorevole andamento si è confermato anche negli studi a lungo termine (12 mesi). Figura 9 Kelleher CJ, Reese PR, Pleil AM, Okano GJ.Health-related quality of life of patients receiving extended-release tolterodine for overactive bladder. Am J Manag Care 2002; 8 (19 Suppl):S608 Kelleher CJ, Kreder KJ, Pleil AM, Burgess SM, Reese PR. Long-term health-related quality of life of patients receiving extended-release tolterodine for overactive bladder. Am J Manag Care 2002; 8 (19 Suppl):S616 16

19 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Marketing Armando Mazzù Redazione Via Bassini, Milano Tel Fax scriman@tin.it Progetto Grafico Piero Merlini Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n.123 del 03/03/1999 È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pubblicati su CADUCEUM senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent - Via Bassini, 41, Milano

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