F DOSSIER. Vaccini con cui immunizzarsi. Molecole innovative, elettrostimolazioni e nuovi metodi di somministrazione: cureremo il mal di testa così.

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2 F DOSSIER Molecole innovative, elettrostimolazioni e nuovi metodi di somministrazione: cureremo il mal di testa così. Vaccini con cui immunizzarsi dal dolore che spacca la testa. Una schiera di composti per smontare l'attacco nei suoi più microscopici ingranaggi cellulari. Elettrodi sottopelle e dispositivi hi-tech che danno la "scarica" ai neuroni. E ancora, botox, magneti, punture virtuali. Sono alcune delle strade che la ricerca sta bat- 84 Focus Novembre 2013

3 ARMI DI PRECISIONE. Il topiramato, ultimo arrivato per le cefalee da analgesici. SOLLIEVO MAGNETICO. Un apparecchio per la stimolazione magnetica transcranica. Se ne studiano di portatili, da usare al bisogno. tendo per offrire nuove opzioni terapeutiche a chi cerca scampo dalla cefalea. Una valutazione condotta in Europa ha concluso che un paziente emicranico costa in media euro all'anno, fra costi indiretti - legati alla minore produttività lavorativa e alla ridotta vita sociale e familiare - e spese sanitarie. Non sorprende, dunque, che nei laboratori ci si dia da fare per trovare terapie più efficaci, che possano aiutare anche i pazienti che non rispondono a quelle disponibili. LE ULTIME CONQUISTE. Due molecole hanno ottenuto recentemente il semaforo verde per la prevenzione dell'emicrania da uso eccessivo di analgesici. «Si tratta del topiramato e dell'acido valproico, già usati per l'epilessia, ma efficaci anche nel ridurre la frequenza delle crisi in questa forma di mal di testa» dice Luigi Alberto Pini, farmacologo, responsabile del Centro cefalee e abuso di farmaci del Policlinico di Modena. E in un futuro non lontano, benefici discreti, ma solo per 4 pazienti "critici" su 10, si potrebbero avere anche con il nabilone, che ha un meccanismo d'azione simile a quello della cannabis, ed è sperimentato in Italia sotto la guida dello stesso Pini. Fra le novità degli ultimi anni c'è poi la tossina botulinica, il veleno prodotto dal batterio Clostridium botulinum, meglio noto per le intossicazioni alimentari, nonché per l'effetto antirughe delle "punturine" di bellezza. Nel 2010 la Fda, l'ente regolatore del farmaco statunitense, dopo anni di dati controversi, ne ha approvato l'utilizzo per le cefalee croniche, quelle cioè che fanno star male per almeno 15 giorni al mese. Tuttavia, un'accurata revisione di tutti gli studi disponibili, apparsa nel 2012 sulla rivista medica JAMA, ha ridimensionato le aspettative: il botox non sortirebbe effetti sulla cefalea di tipo tensivo e da solo un modesto sollievo (due o tre attacchi in meno al mese) ai pazienti con emicrania. Novità in vista, invece, per le donne i cui malesseri sono legati al ciclo mestruale. «Sebbene la risposta femminile agli Novembre 2013 Focus I 85

4 F DOSSIER Fra le scommesse del futuro c'è anche un vaccino, da somministrare una volta al mese, studiato negli Usa IPOTESI BOTOX. Il Clostridium botulinum, batterio da cui si estrae la tossina botulinica, possibile arma contro il male. PRIMI PIANI. Sopra: neuroni della corteccia, ultima tappa delle vie del dolore. A destra: il sumatriptan, farmaco utile per l'emicrania e la cefalea a grappolo. ormoni sia molto variabile (per alcune i sintomi migliorano con gli anticoncezionali o la menopausa, per altre vale il contrario), le donne che prendono la pillola e sperimentano una riacutizzazione della cefalea nella settimana di sospensione possono oggi ricorrere a nuove formulazioni adatte all'uso prolungato» dice Giovanni Battista Allais, responsabile del Centro cefalee della donna dell'ospedale Sant'Anna di Torino. Oggi sono già disponibili contraccettivi orali da assumere 84 giorni sì e sette no, ottenendo quattro mestruazioni all'anno, anziché 13. Ma si stanno sperimentando anche pillole che possono essere prese per 168 giorni di seguito, riducendo il numero di mestruazioni ad appena due AUTOSTRADA DEL DOLORE. Le diramazioni del nervo trigemino trasmettono la sensazione dolorifica dai vasi che irrorano le meningi al cervello. all'anno. «I cicli che si hanno quando si prende la pillola avvengono senza ovulazione, e il fatto di averne due o quattro non fa differenza» spiega il medico. A introdurre una nota di cautela è però Gennaro Bussone, direttore scientifico della Fondazione italiana cefalee: «L'uso della pillola va valutato con attenzione nelle donne che soffrono di emicrania, specie se accompagnata dall'aura, che è un possibile fattore di rischio per l'ictus» spiega. «Vanno infatti condotte delle analisi specifiche per capire se c'è anche una predisposizione genetica per l'ictus e, se è così, il farmaco andrebbe evitato». I FARMACI DEL FUTURO. M a n m a n o che la comprensione del "rompicapo" si fa più raffinata, ed emerge la complessa sequela di alterazioni molecolari, segnali neuro-elettrici e processi biochimici che concorrono a scatenare l'esplosione del dolore, si scoprono nuovi bersagli terapeutici. Sono migliaia gli studi in corso nel mondo, e centinaia le sperimentazioni su pazienti. Una delle scommesse più affascinanti è il vaccino contro l'emicrania, che vede in prima linea l'azienda biotech statunitense Alder. Nel mirino c'è una sostanza chiamata Cgrp (peptide correlato al gene della calcitonina), cruciale nell'infiammazione del trigemino, il nervo che trasmette il dolore al cervello. L'idea è somministrare anticorpi, detti monoclonali (nome in codice ALD403), che ne impedirebbero il rilascio, ostacolando di fatto la trasmissione degli impulsi dolorosi. La speranza è che il vaccino, ancora in fase iniziale di sperimentazione, funzioni meglio di molecole analoghe proposte in passato. «In più occasioni i test su sostanze anti-cgrp che erano sembrate promettenti, perché capaci di bloccare l'attacco di emicrania, sono stati interrotti a causa degli effetti collaterali sul fegato» interviene Pini. Altri laboratori stanno sviluppando farmaci che contrastano l'azione del glutammato, che determina l'ipereccitabilità nervosa tipica dell'emicrania, o dell'ossido nitrico, altro formidabile detonatore del mal di testa, responsabile della dilatazione dei vasi che scatena le crisi. Per l'emicrania con aura l'attenzione si concentra invece su molecole capaci di arginare quello "tsunami" elettrobiochimico noto come cortical spreading depression (vedi riquadro apag. 80), che sarebbe all'origine del malessere. Sotto i riflettori, ci sono il tonabersat, l'ezogabina, gli inibitori delle acqua- Focus Novembre 2013

5 ALTERNATIVE SOFT. Stimolatore del nervo occipitale, contro l'emicrania cronica. Sotto: la penna senza ago per somministrare il sumatriptan. In futuro, al posto degli antidolorifici si porteranno in borsetta piccoli strumenti che erogano scosse elettriche anti-dolore porine, il magnesio e altri ancora. «Ma le sperimentazioni sull'uomo non sono neppure iniziate» osserva Pini «e occorreranno anni prima di apprezzare eventuali applicazioni terapeutiche». SCOSSE Al NEURONI. Un capitolo a sé va sotto la voce neurostimolazione, l'insieme di tecniche che modulano l'attività nervosa attraverso elettrodi posizionati in punti chiave della testa. Alla tecnica "classica" ideata all'istituto neurologico Carlo Besta di Milano, che prevede l'introduzione di elettrodi nell'ippocampo ed è efficace per la cefalea a grappolo, se ne affiancano oggi altre, meno invasive. Per esempio, con la neurostimolazione occipitale si può ottenere lo stesso risultato senza dover penetrare il cranio, ma inserendo sottocute, a livello del collo, elettrodi che stimolano il nervo grande occipitale. Questo intervento è utile nel 60% dei pazienti; se non funziona si passa a quello più tradizionale. Incoraggiante, ma dai risultati ancora preliminari, è poi la stimolazione del nervo occipitale e di un altro fascio cranico, il nervo vago (che pure transita nel collo), contro l'emicrania cronica. La tecnica però non CORONA ANALGESICA. Lo "stimolatore sopraorb itale trigeminale", inventato in Belgio, da una scarica elettrica fra le sopracciglia e riduce le crisi del 26%. sembra funzionare su tutti. Bisogna insomma chiarire quali pazienti possono trame beneficio, e in questa direzione va il progetto Migros, promosso dall'associazione neurologica italiana per la ricerca sulle cefalee (Anicerf) e il ministero della Salute. Ma la vera svolta in atto è la neurostimolazione non invasiva, che si avvale di piccoli apparecchi portatili da appoggiare sulla pelle. Uno di questi è lo stimolatore Sts (Sopraorbital trigeminal stimulator), una sorta di montatura per occhiali messa a punto da Jean Schoenen dell'università di Liegi (Belgio), che emette impulsi elettrici nella porzione interna del sopracciglio. Applicato per 20 minuti al dì per tre mesi riduce le crisi del 26% senza effetti collaterali, dice uno studio apparso su Neurology. Un'altra soluzione, presentata all'ultimo congresso della American Academy of Neurology da Peter Goadsby, dell'università della California di San Francisco, è un dispositivo chiamato Gammacore, che assomiglia a uno strano cellulare con due microfoni. Va posizionato sul lato destro del collo per 90 secondi, tre volte di seguito, e stimola il nervo vago. «È adatto sia come terapia sintomatica che preventiva» puntualizza Piero Barbanti, direttore dell'unità per la cura e la ricerca su cefalee e dolore delpirccs San Raffaele Pisana di Roma, che ha concluso la prima sperimentazione italiana dello strumento su 34 pazienti. «Il 60% delle volte il dolore passa o si riduce notevolmente entro un'ora». Un effetto simile si potrebbe ottenere anche attraverso i magneti, con la Tms, IN CASO DI CRISI. L'apparecchio Gammacore. Stimola il nervo vago ed è utile nel 60% dei pazienti. o stimolazione magnetica transcranica. Gli studi condotti finora sono però pochi, anche perché le dimensioni degli stimolatori attuali sono notevoli e fanno sì che la terapia non sia praticabile al bisogno. Sono però allo studio dispositivi più piccoli e adatti all'auto-trattamento. NUOVE SOLUZIONI PER VECCHI RIMEDI. Innovazione significa però anche nuove modalità di somministrazione. Per esempio, la puntura "virtuale", senza ago, è una sorta di pennarello che sprigiona un flusso compresso di azoto e, in un decimo di secondo, diffonde il farmaco (il sumatriptan) attraverso la cute. Rapida e indolore, potrebbe essere un'alternativa alle iniezioni pronte che chi soffre di cefalee a grappolo porta con sé per contrastare la violenza improvvisa degli attacchi. Infine, dall'agopuntura della medicina tradizionale cinese arriva un rimedio sotto forma di braccialetto elastico: non dissimile da quelli contro il mal d'auto, esercita una pressione in un punto specifico del polso e fa passare la nausea dell'emicrania nell'80% dei casi. Ed è un male di meno. Daniela Cipolloni 88 Focus Novembre 2013