Nuovi orientamenti nel trattamento degli acufeni. New therapies in tinnitus

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1 Nuovi orientamenti nel trattamento degli acufeni New therapies in tinnitus Dr. Alessandra Barbara Fioretti Specialista in Otorinolaringoiatria Specialista in Audiologia e Foniatria Introduzione L acufene viene definito dall American National Standards Institute come la percezione di un suono in assenza di una stimolazione sonora. E un sintomo comune che colpisce circa il 10-15% della popolazione 1. Nel 2% dei casi può costituire un disturbo invalidante. La letteratura scientifica è ricca di trattazioni sugli acufeni ma molti aspetti etiopatologici non hanno ancora trovato spiegazioni valide. Altrettanto sperimentali ed in alcuni casi non scientificamente valide risultano le numerose terapie proposte per la cura degli acufeni. Scopo di questo lavoro è realizzare una revisione critica degli attuali trattamenti terapeutici negli acufeni. Neurofisiologia dell acufene Il sito che innesca l acufene è, quasi sempre, la coclea nella quale una sofferenza seppur lieve e transitoria può dar luogo a una piccola lesione in una ristretta zona di cellule ciliate che, anche se spesso non ha nessuna conseguenza sulla sensibilità uditiva, può indurre uno sbilanciamento dei nuclei nervosi e quindi può causare l insorgenza dell acufene. Nel corso degli anni svariate teorie sono state proposte per spiegare l acufene. Kaltembach 2 ha proposto nel 2000 un modello fisiologico di acufene basato sull aumento dell attività neurale centrale in seguito a sovrastimolazione. Secondo tale modello si ritiene che nell animale la registrazione dell attività neurale spontanea nella via uditiva in seguito a lesione cocleare da rumore possa rappresentare la base neurofisiologica della percezione dell acufene nell uomo. Secondo altre teorie centrali l origine dell acufene potrebbe essere spiegata con un alterazione del ritmo spontaneo di scarica dei neuroni posti a qualsiasi livello tra la coclea e la corteccia uditiva, i quali entrerebbero in un regime di iperattività. Tale alterazione puo essere secondaria a lesioni mieliniche, lesioni cocleari, squilibri del controllo della periferia uditiva da parte del sistema uditivo efferente. Nel 2001 Sahley e Nodar 3 hanno ipotizzato un modello biochimico in grado di spiegare l insorgenza dell acufene. Secondo tale teoria un situazione di stress provocherebbe la liberazione di peptidi oppioidi, in particolare le dinorfine. Le dinorfine liberate si ritrovano nello stesso spazio dove il glutammato (Glu), rilasciato dalle cellule ciliate interne (CCI) dopo stimolo sonoro o anche nel silenzio, si sta legando ai suoi recettori specifici (tipo NMDA). Le dinorfine si legano ai recettori NMDA e il complesso dinorfine- NMDA-Glu potenzia l azione eccitatoria del Glu. Secondo una delle ultime teorie sull origine dell acufene le cellule di supporto dell apparato uditivo del topo inviano dei segnali spontanei tramite l'atp ai recettori purinici P2 delle cellule ciliate. In pratica l'atp sostituirebbe il suono quando l'orecchio è ancora immaturo. In base a questa scoperta un'esposizione a suoni forti può indurre il rilascio di ATP e di Ca nelle cellule di supporto e quindi la riattivazione di una attività spontanea verso le fibre nervose, che potrebbe causare la sensazione di un suono in sua assenza, come avviene nell'acufene 4. Neuroimaging 1

2 Studi con fmri sono stati condotti in soggetti con acufene monolaterale e soggetti di controllo. In risposta ad uno stimolo mascherante binaurale, i soggetti con acufene hanno mostrato un attivazione asimmetrica al livello del collicolo inferiore mentre i soggetti di controllo hanno mostrato un attivazione simmetrica. L'asimmetria nei soggetti con acufene era specificamente attribuibile all'attivazione anormalmente bassa nel collicolo inferiore controlaterale all acufene percepito 5,6. Muhlnickel et al. 7 confrontando la rappresentazione corticale di alcune frequenze nei soggetti normali ed in quelli affetti da acufeni ottenute mediante registrazioni magnetoencefalografiche hanno rilevato che la corteccia uditiva di questi ultimi presenta una riorganizzazione della mappa tonotopica analogamente a quanto avviene per la mappa somatosensoriale dei pazienti amputati. Tale riorganizzazione consiste in una deviazione della rappresentazione corticale della frequenza corrispondente a quella dell acufene rispetto alla mappa rilevata nei soggetti normali. Con questo tipo di ricerche sarà possibile in futuro identificare la base neurofisiologica dell acufene. Terapia dell acufene Un gran numero di acufeni soggettivi vengono classificati come idiopatici, pertanto, in assenza di un preciso riscontro eziopatogenetico, viene a mancare la possibilità di attuare una specifica terapia medica o chirurgica. Molti tipi di trattamento sono stati proposti negli anni per la gestione dell acufene con risultati spesso variabili. Attualmente nessun farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento dell acufene in assenza di importanti effetti collaterali. Di seguito sono riportati e discussi i metodi piu importanti ed attuali per trattare l acufene soggettivo. Terapia chirurgica Escluse le procedure orientate a migliorare le condizioni che contribuiscono all acufene (es. otosclerosi, malattia di Meniere, schwannoma vestibolare, ecc.) nessuna procedura chirurgica s è dimostrata consistentemente efficace per l acufene. Le due procedure che attualmente hanno ottenuto una certa attenzione sono la decompressione microvascolare del nervo acustico e l impianto cocleare. Recenti studi evidenziano come l impianto cocleare multicanale rappresenti un trattamento efficace per l acufene associato a sordità monolaterale 8,9. In uno studio condotto su 41 pazienti affetti da sordità profonda e acufeni bilaterali sottoposti ad impianto cocleare multicanale si è dimostrato con l impianto in funzione l acufene abolito nell orecchio ipsilaterale e nell orecchio controlaterale in 27 pazienti (65.8%) 10. La piu probabile spiegazione del successo è attribuibile ad una riorganizzazione delle vie uditive centrali e delle aree cerebrali associative in seguito ad impianto cocleare. Terapia farmacologica I farmaci ad effetto generalista come vasodilatatori (pentossifillina), antistaminici, corticosteroidi, sedativi, anestetici, anticonvulsivanti sono quasi stati abbandonati. Di seguito sono riportate le piu recenti terapie farmacologiche proposte per il trattamento dell acufene. Bauer 11 nel 2006 descrive l efficacia del Gabapentin in pazienti con acufene associato a trauma acustico. Il Gabapentin è correlato strutturalmente all acido γ-aminobutirrico e viene ampiamente utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico cronico poiché in grado di ridurre l eccessiva eccito-tossicità. In uno studio su 115 pazienti trattati (56 con placebo e 59 con Gabapentin) non è stata dimostrata l efficacia del Gabapentin rispetto al placebo nel trattamento dell acufene 12. Molti pazienti con acufene presentano elevati livelli d ansia e disturbi del sonno correlati spesso trattati con benzodiazepine. Questa categoria di farmaci potenzierebbe l inibizione neurale mediata dal GABA. Il loro uso determina sonno, sedazione, riduzione dell ansia, rilassamento muscolare. Effetti collaterali possono essere: stanchezza, atassia, incoordinazione motoria, disartria, amnesia retrograda, secchezza delle fauci, compromissione delle funzioni mentali, farmacodipendenza. Solo l alprazolam ha rivelato una riduzione della loudness dell acufene senza variazioni nei dati audiometrici. Molti pazienti con acufene presentano una depressione coesistente o preesistente. Gli antidepressivi triciclici sono farmaci utilizzati per elevare il tono dell umore in pazienti psichiatrici. La loro azione è determinata dal blocco dell inattivazione di amine biogene 2

3 (serotonina, noradrenalina, dopamina). Tra gli effetti collaterali da segnalare secchezza delle fauci, visione confusa, stitichezza. In un recente studio sono stati valutati 122 pazienti suddivisi in tre gruppi: uno trattato con sulpiride (antagonista dei recettori D2 della dopamina) da solo, un gruppo con sulpiride alla stessa dose associata a hydroxyzine (sedativo) ed un gruppo con placebo per un mese. In base alla classificazione soggettiva della percezione dell acufene questa è diminuita del 56% nel primo gruppo e dell 81% nel secondo gruppo 13. In questi studi è stato dimostrato che tali farmaci migliorano sicuramente depressione e insonnia associati all acufene ma non determinano miglioramenti della sensazione soggettiva dell acufene rispetto al placebo. L eccito-tossicità cocleare legata alla presenza del complesso dinorfine-nmda-glu è reversibile a seguito di somministrazione di farmaci antagonisti dei recettori NMDA come la caroverina. La caroverina è stata utilizzata con un buon successo in pazienti con acufene sicuramente periferico, di tipo cocleo-sinaptico. L effetto terapeutico, con la scomparsa dell acufene della durata da qualche ora fino ad alcuni mesi è stato riportato in circa il 50 % di pazienti trattati, anche se limitato a pazienti con malattia di Meniere e con sordità improvvisa 14. Gli studi effettuati su pazienti con acufene cronico trattati con la melatonina per 4 settimane (sostanza antidopaminergica) hanno dimostrato miglioramento del disturbo del sonno ed in alcuni casi modificazioni significative nella percezione dell acufene. Terapie innovative Periodicamente vengono promosse terapie che utilizzano strumenti di nuova concezione come la terapia con laser da appoggiare nel condotto uditivo e la terapia magnetica con deboli campi elettromagnetici. Purtroppo non esiste alcuna ricerca scientifica che attesti la reale efficacia di tali trattamenti e anche le basi teoriche su cui poggerebbe la terapia sembrano deboli. Variabili anche i risultati in pazienti con acufeni trattati con terapia con O2 iperbarico. La stimolazione elettrica transcutanea TENS da molti anni vive fasi alterne. Un altro trattamento in via di sperimentazione è la Stimolazione Magnetica Transcranica ripetuto a bassa frequenza (rtms), che eroga forti campi magnetici a livello del capo ed è stato indicato per alleviare la percezione del tinnitus, presumibilmente mediante l inibizione dell'attività corticale connessa con l acufene 15. Acoustic Desensitization Protocol Uno dei piu recenti approcci alla terapia dell acufene consiste nel Neuromonics Tinnitus Treatment 16. Prevede l utilizzo di un apparecchio (simile ad un lettore Mp3 dotato di auricolare) per almeno 2 ore al giorno, soprattutto quando l acufene è particolarmente disturbante. Il protocollo prevede due fasi per un periodo di trattamento di circa sei mesi. Nella prima fase viene inviata una musica spettralmente modificata (con rumore) per ottenere un alto livello di interazione con l acufene. In questo modo si ottiene un senso di controllo sull acufene promuovendo una riduzione dei livelli d ansia. Nella seconda fase, dopo circa due mesi dall inizio della terapia, viene somministrata una musica spettralmente modificata (senza rumore) per permettere un interazione intermittente con l acufene. In questo modo si alternano momenti in cui l acufene è mascherato con altri in cui viene esposto nel contesto di uno stimolo rilassante. I dati degli studi riportano a sei mesi dal trattamento con Neuromonics un miglioramento del disturbo provocato dall acufene pari in media al 65% nel 91% dei soggetti con acufene. Progressive Audiologic Tinnitus Management Gli obiettivi di questa terapia del suono 17 sono tre: produrre un senso di sollievo dallo stress associato all acufene, spostare l attenzione dall acufene riducendo il contrasto tra acufene e rumore ambiente e spostare attivamente l attenzione dall acufene. Per realizzare questi tre obiettivi vengono utilizzate tre differenti categorie di suoni in nove combinazioni. Phase-shift tinnitus treatment E stata recentemente proposta una terapia per l acufene che consiste nella presentazione di ripetuti e specifici stimoli sonori a contrasto di fase frequenziale rispetto all identificazione acufenometrica dell acufene. E in corso un trial che ne ha dimostrato l'efficacia nel 60% dei pazienti con acufene trattati 18. La Tinnitus Retraining Therapy (TRT) 3

4 La TRT rappresenta uno dei piu diffusi ed efficaci trattamenti per il controllo degli acufeni 19,20. Il modello neurofisiologico Dai primi anni 90 la TRT, ovvero terapia di riprogrammazione dell acufene, porta un aiuto reale a chi soffre di acufene e iperacusia. Questa terapia si fonda sul modello neurofisiologico ideato dal neurofisiologo Pawel J. Jastreboff 21,22, docente presso la Emory University di Atlanta. Jastreboff sostiene che la FONTE dell acufene potrebbe essere una qualsiasi attività neuronale nel sistema uditivo. Le reti di neuroni responsabili del filtraggio (DETEZIONE) sono situate a livello dei centri nervosi sottocorticali. Il concetto di filtro attivo prevede che ciascun segnale venga elaborato e sottoposto a un'amplificazione o a un'attenuazione prima di essere inviato al cervello e diventare una sensazione cosciente. Se uno di questi segnali, l'acufene appunto, viene considerato come importante e pericoloso per la salute scatta il condizionamento negativo. Questo condizionamento attiva un meccanismo di allarme nel sistema limbico (ASSOCIAZIONI EMOZIONALI) che porta ad amplificare al massimo la sensazione dell acufene per consentire al sistema nervoso autonomo di porre in atto tutte le contromisure sistemiche (FASTIDIO) e alla corteccia cerebrale di rendere consapevole l acufene stesso. La terapia di riallenamento TRT è finalizzata appunto alla riprogrammazione dei filtri cerebrali con la finalità di attenuare o eliminare il fastidio provocato dall'acufene. Le fasi della TRT Dopo la fase diagnostica in cui il paziente viene inquadrato mediante tests, esami strumentali e neuroimaging seguono le fasi riabilitative. Un trattamento efficace deve agire su due livelli dell acufene. Un livello alto (cognitivo) che coinvolge le aree corticali uditive, la memoria, ecc. in cui il soggetto opera una valutazione sull acufene. A questo livello sono efficaci: incontro collettivo, counseling TRT, tattiche di retraining, tecniche di appoggio (rilassamento muscolare di Jacobson, biofeedback). Un livello basso (sottocorticale) legato ad un meccanismo di risposta condizionata. A questo livello l imperativo è evitare il silenzio mediante un arricchimento sonoro. Il Counseling La parte centrale del programma riabilitativo prevede il counseling direttivo TRT finalizzato alla produzione di un cambiamento nella percezione del sintomo acufene passando necessariamente attraverso un cambiamento cognitivo della sua valutazione cosciente. Il percorso del counseling si svolge in tre fasi: spiegazione del problema mediante informazioni scientifiche semplici sull acufene, incremento della capacità decisionale del paziente e stimolazione a creare modalità personali per affrontare crisi determinate dagli acufeni. La terapia del suono L altro punto fondamentale della TRT è costituito dall arricchimento sonoro a cui il paziente deve essere sottoposto per la maggior parte della giornata e anche durante la notte. La stimolazione sonora viene erogata da piccoli generatori di suono indossabili oppure da apparecchi acustici speciali in caso di sordità oppure da generatori ambientali. I generatori indossabili dovranno essere applicati possibilmente in entrambe le orecchie anche nei casi in cui l acufene è monolaterale per almeno sei ore al giorno. Il generatore risponde a precisi requisiti elettroacustici: eroga una minima quantità di suono bianco (che contiene tutte le frequenze e stimola delicatamente le cellule nervose uditive permettendo ad esse di essere più facilmente riprogrammate) con intensità lievemente inferiore a quella dell acufene (mixing point) e riduce il contrasto tra l'acufene ed il silenzio totale favorendo la desensibilizzazione. Quando l acufene si accompagna ad una perdita di udito anche molto lieve monolaterale o bilaterale, è opportuno applicare un apparecchio acustico. Lo stadio finale di questo processo è quello in cui lo stimolo non è più percepito e i neuroni della corteccia cerebrale ignorano tale segnale. La TRT permette di raggiungere questo obiettivo in tempi sino a mesi, duranti i quali l'acufene diventa progressivamente meno fastidioso. I risultati della TRT Precedenti esperienze europee sottolineano come l uso dei soli generatori di suono o della sola ristrutturazione cognitiva diano risultati scadenti rispetto al loro uso combinato. Uno studio 4

5 francese condotto su 46 pazienti trattati con TRT riporta un miglioramento nell 80% dei casi ad un anno dal trattamento 23. Jastreboff sull autorevole rivista scientifica American Journal of Otology riporta un miglioramento significativo in oltre l 80% dei pazienti trattatati con la TRT. J. Hazell su 483 pazienti esaminati e curati presso il Tinnitus and Hyperacusis Centre di Londra riporta un beneficio significativo nell 83.7% dei casi. I risultati di uno studio spagnolo condotto su 96 pazienti (età media 48 aa.) trattati con TRT ha dimostrato un miglioramento significativo nel 75% dei casi 24. Conclusioni Le piu recenti acquisizioni di fisiopatologia suggeriscono come il determinante fondamentale alla base del disagio dell acufene sia una via comune localizzata in strutture cerebrali profonde, responsabile di una sorta di memoria uditiva aberrante sostenuta da meccanismi di neuroplasticità. Alla luce di queste e di future scoperte scientifiche è ipotizzabile la realizzazione di forme innovative di trattamento combinato che considerino la possibilità di forme di stimolazione acustica neuromodulatrice. Ulteriori ricerche su centri neuronali, recettori e neurotrasmettitori implicati nella genesi dell acufene permetteranno anche mediante il contributo del neuroimaging di utilizzare precisi protocolli farmacologici. Inoltre prospettive promettenti derivano dalla rigenerazione delle cellule ciliate dell orecchio interno che in futuro permetterà di ottimizzare la resa uditiva in pazienti con ipoacusia neurosensoriale profonda. Bibliografia 1. Holgers K.M., Barrenas M.L., Svedlund J., et al. Clinical evaluation of tinnitus: a review. Audiological Medicine 2003;2: Kaltenbach JA. Neurophysiologic mechanisms of tinnitus. J Am Acad Audiol. 2000;11: Sahley TL, Nodar RH. A biochemical model of peripheral tinnitus. Hear Res. 2001;152: Tritsch NX, Yi E, Gale JE, et al. The origin of spontaneous activity in the developing auditory system. Nature. 2007;450: Melcher JR, Sigalovsky IS, Guinan JJ, et al. Lateralized tinnitus studied with functional magnetic resonance imaging: abnormal inferior colliculus activation. J Neurophysiol. 2000;83: Lanting CP, De Kleine E, Bartels H,et al. Functional imaging of unilateral tinnitus using fmri. Acta Otolaryngol. 2008;128: Muhlnickel W, Elbert T, Taub E et al. Reorganization of auditory cortex in tinnitus. Proc Natl Acad Sci 1998;95: Van de Heyning P, Vermeire K, Diebl M, et al. Incapacitating unilateral tinnitus in singlesided deafness treated by cochlear implantation. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2008;117: Yonehara E, Mezzalira R, Porto PR,et al. Can cochlear implants decrease tinnitus? Int Tinnitus J. 2006;12: Quaranta N, Fernandez-Vega S, D'elia C, et al. The effect of unilateral multichannel cochlear implant on bilaterally perceived tinnitus. Acta Otolaryngol. 2008;128: Bauer CA, Brozoski TJ. Effect of gabapentin on the sensation and impact of tinnitus. Laryngoscope. 2006;116: Piccirillo JF, Finnell J, Vlahiotis A,et al. Relief of idiopathic subjective tinnitus: is gabapentin effective? Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133: Lopez-Gonzalez MA, Moliner-Peiro F, Alfaro-Garcia J, et al. Sulpiride plus hydroxyzine decrease tinnitus perception. Auris Nasus Larynx. 2007;34: Ehrenberger K. Topical administration of Caroverine in somatic tinnitus treatment: proof-ofconcept study. Int Tinnitus J. 2005;11:

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