Lezioni di genetica medica. Specializzazioni 2014
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- Adelmo Negri
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1 Lezioni di genetica medica Specializzazioni 2014
2 Programma, parte 1 genetica umana generale Il genoma umano: geni ed organizzazione Next generation sequencing (NGS), l'exoma Eterogeneità clinica ed eterogeneità genetica Penetranza ed espressività, anticipazione Omozigosità ed eterozigosità composta Aploinsufficienza Meccanismo dello splicing e sue alterazioni Classi di mutazioni puntiformi, transizione e trasversione, conservative, missenso, nonsenso, nonstop Inserzioni, delezioni con frame shift e non, duplicazioni, conversione genica Significato patologico delle varie classi di variazioni del DNA: alleli equivalente, amorfo, ipomorfo, ipermorfo, neomorfo e antimorfo Nomenclatura delle variazioni genetiche e refertazione
3 Programma, parte 2: la consulenza e le cromosopatie La consulenza genetica: rischio riproduttivo dipendente ed indipendente dal partner Diagnostica prenatale e presintomatica L'analisi del cariotipo e i bandeggi, la FISH Cariotipo molecolare mediante arraycgh Aneuploidie negli aborti e rischio di ricorrenza Triploidia da doppio corredo paterno o materno, tetraploidia Il cromosoma X e la sua inattivazione, regioni PAR Trisomie autosomiche e dei cromosomi sessuali Le monosomie, la sindrome di Turner Delezioni cromosomiche, inversioni paracentriche e pericentriche Traslocazioni sbilanciate e bilanciate, robertsoniane, markers cromosomici Delezioni e duplicazioni submicroscopiche (s. di Williams, s. di DiGeorge, s. Cri du Chat)
4 Programma, parte 3 genetica medica mendeliana Malattie mendeliane monoalleliche con mutazioni de novo (craniosonostosi, acondroplasia) Malattie mendeliane monoalleliche a trasmissione autosomica dominante (neurofibromatosi, s. di Marfan, rene policistico, osteogenesi imperfetta) Malattie mendeliane monoalleliche legate al cromosoma X (distrofia muscolare di Duchenne e Becker, emofilia, ritardi mentali legati all X) Malattie mendeliane bialleliche a trasmissione autosomica recessiva (fibrosi cistica, alfa e beta talassemia, amiotrofia spinale, emocromatosi, glicogenosi)
5 Programma, parte 4, eccezioni all ereditàmendeliana Mutazioni dinamiche in regioni non codificanti (X fragile, distrofia miotonica) e codificanti (corea di Huntington, atassie spino cerebellari) Mutazioni in regioni cromosomiche con imprinting (Prader Willi, sindrome di Angelman, Beckwith Wiedemann, Silver Russel) disomia uniparentale Mutazioni del DNA mitocondriale (MERFF, MELAS, LHON, KS, s. di Leigh) Predisposizione genetica Caratteri multifattoriali studi GWAs
6 Testi consigliati Neri Genuardi Genetica umana e medica Editore Elsevier Masson Moncharmont Leonardi Patologia Generale Editore Idelson Gnocchi Strachan Read Genetica Molecolare Umana Editore Zanichelli Lewis Genetica Umana Editore Piccin Sito web (glossario)
7 1953 Il genoma èl'intero patrimonio genetico di un organismo vivente Il genoma è "scritto" in un composto chimico chiamato DNA (DeoxyriboNucleic Acid, acido desossiribonucleico) a cui si aggiungono informazioni epigenetiche La grandezza totale del genoma umano aploide èdi basi di cui sono di eucromatina Il DNA èidentico per tutte le cellule di un individuo ed è contenuto quasi tutto nel nucleo, con l eccezione del DNA mitocondriale 2001
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9 Lunghezza dei cromosomi totale eucromatina 1 245,203, ,712, ,315, ,043, ,411, ,607, ,610, ,580, ,967, ,524, ,740, ,880, ,431, ,546, ,908, ,694, ,505, ,187, ,480, ,710, ,978, ,709, ,464, ,328, ,151,656 95,511, ,311,216 87,191, ,114,055 81,117, ,995,999 79,890, ,691,216 77,480, ,753,510 74,534, ,790,860 55,780, ,644,868 59,424, ,976,537 33,924, ,476,972 34,352,051 X 152,634, ,686,664 Y 50,961,097 22,761,097
10 Screenshot from University of California at Santa Cruz UCSC Genome Browser
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12 La distribuzione dei geni nel nucleo non è casuale
13 Conservazione della posizione dei geni tra uomo e topo I cromosomi umani qui sono raffigurati con i 21 colori dei cromosomi murini
14 La diversità genetica umana è bassa
15 dimensione dei geni Gli esoni interni hanno una dimensione media di 145 bp Gli esoni più corti richiedono enhancer di splicing Il gene della distrofina èil più lungo del genoma umano ( ) Il gene della titina ha il maggiore numero di esoni 324
16 Le sequenze ripetute sono almeno il 50% del genoma elementi trasponibili (LINEs, SINEs, LTR retrotrasposoni, Trasposoni a DNA) pseudogeni processati singole ripetizioni duplicazioni segmentali blocchi di sequenze ripetute in tandem sono assenti nei loci HOX rosso = elementi ripetuti, blu = esoni
17 ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCG AGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAG Variazioni di sequenza in un segmento di DNA CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA CCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGC TCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGAACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC 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ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTT Ogni cromosoma èdifferente da tutti gli altri
18 SNPs single nucleotide polymorphisms Variazioni naturali che esistono tra le sequenze di qualsiasi cromosoma con un frequenza di almeno l 1% degli individui Consistono in sostituzioni di singoli nucleotidi, altre più rare consistono in delezioni o inserzioni di singoli nucleotidi Un SNP èidentificato mediante sequenziamento del DNA di differenti cromosomi in individui diversi I due alleli possono essere identici (in omozigosi; T/T o C/C) o differenti (eterozigosi T/C o C/T) nel sito polimorfico
19 ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCG AGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAG 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20 ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCG AGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAG 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21 CCDS IDs per chromosome Chromosome Count 1 2, , , , , , , , , , X 967 Y 53 XY 23
22 classificazione strutturale delle mutazioni 1. sostituzioni 2. piccole inserzioni, delezioni o inserzioni + delezioni contemporaneamente (indels) 3. riarrangiamenti genomici a due (delezioni, duplicazioni) o più punti di rottura (traslocazioni, inversioni ecc.) 4. copy number variations (CNV) a queste quattro classi appartengono in modo indistinguibile tanto le variazioni innocue quanto le mutazioni causative di malattia
23 storia: Sanger sequencing Frederick Sanger Nobel price 1958 and 1980 born August , died November I ddntps (ddatp, ddttp, ddgtp, ddctp) sono detti terminatori perché bloccano la polimerizzazione del DNA
24 Metodo Sanger modificato le reazioni di sequenziamento sono ricopiature di milioni di stampi di DNA tutti identici ciascuna si blocca per l inserimento casuale di un nucleotide fluorescente terminatore al posto di un nucleotide normale che avrebbe fatto continuare la ricopiatura la separazione dei frammenti fluorescenti per dimensione consente la decodifica
25 prima generazione sequenziamento del DNA secondo il metodo Sanger Il sequenziamento con tutte le versioni modificate del metodo Sanger ha dominato nella scienza e nell industria per almeno 20 anni e ha consentito la lettura del genoma umano e la scoperta di oltre malattie genetiche monogeniche Il metodo Sanger rappresenta la tecnologia di prima generazione, mentre i nuovi metodi sono denominati nextgeneration sequencing (NGS)
26 Metodo Sanger prima si isolano segmenti di DNA chimicamente omogenei si replicano fino a nanogrammi di DNA poi partono le singole reazioni
27 Basato su Sanger èil gene by gene testing Troppo costoso e lungo per trovare la causa di malettie genetiche eterogenee
28 2 a generazione next generation sequencing (NGS) Il principale vantaggio èpoter lavorare con milioni di molecole di DNA senza doverle separare la possibilità tecnica di produrre un volume enorme di dati a costi estremamente più bassi ed in tempi estremamente più rapidi Il potenziale dell NGS è simile ai primi tempi della PCR con il limite principale dovuto all immaginazione
29 2 a generazione next generation sequencing (NGS) prima si frammenta il DNA casualmente si aggiungono adattatori comuni poi partono milioni di reazioni di sequenziamento individuali
30 flow cell
31 la Solid phase amplification può generare fino a milioni di clusters di molecole di DNA distinte (Illumina HiSeq) per vetrino flow cell Bridge PCR
32 I gruppi bloccanti attaccati al 3 causano un ostacolo nell incorporazione di un altro nucleotide, ma l ostacolo è rimosso dopo ogni lettura e la reazione prosegue
33 Unfortunately we are unable to provide accessible alternative text for this. If you require assistance to access this image, or to obtain a text description, please contact npg@nature.com Sistema Illumina ciascun frammento di DNA è immobilizzato su una superficie solida molecole di DNA spazialmente separate permettono di eseguire simultaneamente milioni di reazioni di sequenziamento ciascuna reazione produce una fluorescenza puntiforme che èfotografata la scansione di queste immagini consente di leggere la sequenza per ogni punto
34 L Illumina HiSeq2000 legge oltre di basi di DNA per corsa
35
36 svantaggi next generation sequencing (NGS) la lunghezza di ciascuna sequenza è più corta ( basi) rispetto alla tecnica Sanger ( basi) il numero di errori di lettura èmolto più elevato, circa dieci volte più elevato ogni variazione di sequenza rilevante va confermata con metodica Sanger mirata esiste un complesso problema etico che riguarda le mutazioni trovate per caso (incidental findings) se queste hanno un valore predittivo
37 Non identificate quelle in regioni con poca/assente copertura inserzioni/delezioni >10 20nt Espansioni di triplette copy number variations traslocazioni inversioni Non riconosciute Difetti di splicing elusivi Varianti in geni a funzione sconosciuta Varianti multiple di geni molto grandi
38
39 La crescita delle potenzialità di sequenziamento sta superando i miglioramenti delle prestazioni della capacità di memorizzazione dei dati e di analisi computazionale D Kahn Science 2011;331:
40 arricchimento enrichment tutti i geni (esoni+introni) di una regione cromosomica dove è mappata una malattia genetica da causa ignota tutti gli esoni di tutti i geni coinvolti in varie forme di quella malattia genetica tutti gli esoni di tutti i geni noti del genoma umano (esoma umano =whole exome) meno dell 1% delle mutazioni che causano malattie genetiche cadono fuori dagli esoni
41
42 Next generation sequencing = pubblicazioni prima del 2010 erano 221 Exome = pubblicazioni prima del 2011 erano 53 prima del 2010 erano 8
43 The genome of James Watson 7.4 x coverage 234 runs 24.5 billions bp
44 11 mutazioni causative di malattie genetiche
45 Whole Genome Seq
46 very heterogeneous genotype, genetic testing for 15/39 loci
47
48 Pedigree of the family and segregation of SH3TC2 mutations
49 Esoni dei geni umani (in milioni di basi) Geni con mutazioni che causano malattie umane 50 M Totale ~ M Totale ~ geni le mutazioni di sole 12 basi del DNA su causano tutte le malattie monogeniche (mendeliane) note sinora
50
51
52
53
54 minigenome preparation
55 Come si fa a comprendere quale variazione nella sequenza del DNA possa avere un significato patologico?
56
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