La prevenzione primaria del tumore al seno (PIO DIANA5)

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1 Istituto Nazionale dei Tumori Milano La prevenzione primaria del tumore al seno (PIO DIANA5) L obiettivo del progetto è quello di ridurre, attraverso un trial clinico controllato, il rischio di recidive di tumore al seno (locali o distanti), di secondi tumori ispolaterali o controlaterali, in pazienti con alto rischio di recidiva a causa della presenza di marker endocrino-metabolici di rischio, in particolare alti livelli sierici di testosterone e/o di insulina a digiuno e/o la presenza di sindrome metabolica. Saranno valutati molti altri markers che aumentano il rischio di recidive del tumore al seno, come lo stadio del tumore alla diagnosi, il grado istologico, i recettori ormonali ed altri profili di espressione genica. Alcuni studi preliminari, condotti su un numero ristretto di donne volontarie, hanno fornito risultati positivi riguardo la possibilità che un cambiamento di stile di vita sia in grado di migliorare i valori dei parametri metabolici e ormonali e di prevenire il tumore al seno e altre patologie croniche. Un esempio è il Women s Intervention Nutrition Study (WINS), un ampio trial controllato randomizzato che ha indagato il ruolo della riduzione dei grassi nella dieta sulle recidive libere da malattia nelle donne in postmenopausa che avevano sviluppato tumore al seno (n = 2.700). Questo studio ha trovato che le pazienti che seguivano una dieta a ridotto contenuto di grassi, avevano un rischio più basso di recidiva rispetto alle donne che seguivano una dieta normale (Chlebowski RT et al. J Clin Oncol 2005). Per confermare l'ipotesi è quindi necessario condurre studi più ampi. Verranno reclutate pazienti ad alto rischio (400 per anno) che verranno randomizzate in due gruppi: 600 (il gruppo di controllo) riceveranno delle raccomandazioni generali scritte sullo stile di vita da seguire, senza ricevere comunque un supporto attivo; 600 (il gruppo di intervento) verranno invitate a colloqui sia individuali sia di gruppo nel corso di un anno, inclusi corsi di cucina, lezioni di palestra e danza, cene in comune e incontri di consolidamento, con particolare enfasi sul cambiamento complessivo di dieta e di stile di vita. Al termine dello studio sarà possibile valutare gli eventuali effetti endocrino-metabolici indotti dal cambiamento di stile di vita e la possibilità di prevenire il tumore del seno e altre patologie tumorali e non, ma anche impostare un modello di prevenzione primaria basato sulla dieta e sull'attività fisica. Responsabile scientifico del progetto Franco Berrino Struttura di appartenenza: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Funzione: Capo Dipartimento Medicina Predittiva e per la Prevenzione Indirizzo: Via Venezian 1, Milano (MI) Telefono: Fax: berrino@istitutotumori.mi.it Unità operative Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano (rappresentante legale: Antonio Colombo) CPO Piemonte - ASO San Giovanni Battista, Torino (rappresentante legale: Giuseppe

2 Galanzino) ISPO, Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica, Firenze (rappresentante legale: Elena Lacquaniti) ISS, Istituto Superiore di Sanità, Roma (rappresentante legale: Enrico Garaci) Ospedale Civico ARNAS, Palermo (rappresentante legale: Francesco Licata di Baucina) Ospedale Oncologico Regionale, Rionero in Vulture (rappresentante legale: Donato Amerigo Grieco) Università degli Studi Federico II, Napoli (rappresentante legale: Paolo Rubba) Durata del progetto 36 mesi

3 Gli obiettivi Obiettivo principale Verificare l'ipotesi che un cambiamento sostenibile delle abitudini alimentari e dell'attività fisica possa modificare favorevolmente le alterazioni ormonali e metaboliche associate a un maggior rischio di sviluppare il tumore del seno e ne riduca l'incidenza. Obiettivi secondari Valutare l effetto combinato del cambiamento della dieta e dell attività fisica sulla prevalenza della sindrome metabolica e dei biomarkers che vengono ritenuti essere fattori intermedi dell associazione tra dieta, attività fisica e tumore al seno; valutare l effetto del trial di intervento sullo stato di salute collegato ad altri stili di vita, valutando lo sviluppo di altri tumori, del diabete, dell ipertensione e della dislipidemia e l effetto sulla mortalità totale. Le motivazioni Lo stile di vita occidentale caratterizzato da vita sedentaria e dieta ipercalorica ricca di grassi, carboidrati raffinati e proteine animali è associato a un'elevata prevalenza di obesità, sindrome metabolica, resistenza insulinica e alti livelli plasmatici di fattori di crescita e di ormoni sessuali. Gran parte di questi fattori sono a loro volta associati a un maggior rischio di tumore al seno e, nelle pazienti affette da questa patologia, a un maggior rischio di recidive 1,2. Studi controllati randomizzati condotti su donne volontarie in età menopausale hanno dimostrato che queste alterazioni endocrine e metaboliche possono essere favorevolmente modificate adottando una dieta ispirata alle tradizioni mediterranea e macrobiotica sia nelle donne sane sia nelle pazienti con tumore al seno 3. Uno studio controllato randomizzato di modificazione della dieta della durata di un anno in donne sane in età fertile è attualmente in corso presso la struttura proponente; nei primi sei mesi dell'intervento si sono osservati significativi miglioramenti dei parametri antropometrici e metabolici I risultati positivi di questi studi fisiologici preliminari, condotti su poche centinaia di volontarie, hanno indicato l'opportunità di condurre studi più ampi, rivolti alla popolazione femminile generale, per valutare non solo la possibilità di cambiare lo stile di vita e gli effetti del cambiamento sui parametri fisiologici, ma anche i possibili effetti di questi cambiamenti per prevenire il tumore del seno e le sue recidive ed altre patologie croniche. Le implicazioni per il Servizio Sanitario Nazionale riguardano soprattutto la possibile dimostrazione della possibilità di prevenire il tumore al seno attraverso modificazioni sostenibili dello stile di vita. Infatti ogni anno in Italia si ammalano di tumore al seno circa donne e oltre pazienti ogni anno sviluppano recidive o metastasi, con un costo complessivo annuo dell'ordine di due miliardi di euro. La domanda di trattamento per un numero crescente di casi di tumore e l'offerta di tecnologie diagnostiche e terapeutiche sempre più efficaci ma sempre più costose rischia di mettere in crisi l'intero sistema sanitario. La prevenzione con tecniche a bassa tecnologia e a basso costo è oggi una priorità non solo sanitaria ma anche economica. Studi randomizzati di intervento alimentare condotti negli Stati Uniti hanno evidenziato una riduzione dell'incidenza e delle recidive associata alla semplice riduzione del consumo di grassi totali; associando altre strategie (in particolare la riduzione degli alimenti ad alto indice glicemico o insulinemico e l'aumento dell'attività fisica) si attendono effetti più marcati. Bibliografia 1. Berrino F, Pasanisi P, Bellati C, et al. Serum testosterone levels and breast cancer recurrence. Int J Cancer 2005;113: Kaaks R, Berrino F, Key T, et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast

4 cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 2005;97: Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10: Il problema clinico-assistenziale I fattori endocrini, metabolici e antropometrici che influenzano il rischio di ammalarsi influenzano anche il rischio di recidive. Le implicazioni cliniche del progetto, quindi, riguardano non solo le raccomandazioni di prevenzione primaria, ma anche la valutazione prognostica e la strategia di prevenzione delle recidive. La metodologia Popolazione oggetto di studio Dopo una prima fase di allestimento delle procedure logistiche si procederà al reclutamento di un gruppo di donne ad alto rischio in base a uno o più dei seguenti criteri: mastectomia o chirurgia conservativa per tumore alla mammella, di ogni tipo, negli ultimi 5 anni; assenza di sintomi di recidiva; presenza di uno più dei seguenti indicatori metabolici: livello di testosterone sierico > 0,4 ng/ml, corrispondente alla mediana del valore oppure: insulina sierica > 7uU/ml, corrispondente al quartile superiore della distribuzione insulinica nei pazienti con tumore al seno; presenza di sindrome metabolica, presente in circa il 15% dei pazienti con tumore al seno. Le unità operative contribuiranno al reclutamento attraverso programmi di screening, medici di base, ambulatori, media. Le donne ad alto rischio saranno randomizzate in un gruppo di controllo e in un gruppo di intervento (terza fase). Tutte le partecipanti saranno sottoposte a un prelievo di sangue di base e dopo un anno per valutare la compliance e gli effetti metabolici e ormonali dell'intervento (quarta fase). Verrà inoltre attivato un sistema di controllo di qualità dei laboratori coinvolti. Tutte le pazienti eleggibili riempiranno un questionario baseline sulla loro storia medica, sull uso di farmaci, sulla storia riproduttiva e quella del loro peso corporeo, sull attività fisica abituale ed inoltre riempiranno un altro questionario sulle abitudini alimentari (food frequency). La coorte sarà poi seguita per almeno 5 anni per registrare le patologie incidenti (quinta fase). Disegno dello studio Verranno reclutate pazienti ad alto rischio (400 per anno) che verranno randomizzate in due gruppi: 600 (il gruppo di controllo) riceveranno delle raccomandazioni generali scritte per uno stile di vita salutare, senza ricevere comunque un supporto attivo; 600 (il gruppo di intervento) verranno invitate a colloqui sia individuali sia di gruppo nel corso di un anno, inclusi corsi di cucina, lezioni di palestra e danza, cene in comune e incontri di consolidamento, con particolare enfasi sul cambiamento complessivo di dieta e stile di vita. La randomizzazione sarà condotta stratificando i pazienti per fasce di età, per gruppo di trattamento (nessuna terapia adiuvante, solo chemioterapia, solo terapia ormonale, sia chemioterapia sia terapia ormonale) e per stato dei linfonodi ascellari alla diagnosi.

5 Ai pazienti che non rientrano nei criteri di alto rischio verranno date le stesse raccomandazioni generali del gruppo di controllo, e saranno seguiti come gruppo esterno a basso rischio. Intervento Promozione di attività fisica quotidiana pari a 30 minuti di camminata veloce e promozione di attività sportive più intense; aumento del consumo di alimenti di provenienza vegetale non industrialmente raffinati; riduzione degli alimenti ad alto indice glicemico e/o insulinemico, ricchi di grassi saturi e di proteine animali; insegnamento di tecniche di cucina per ridurre l'uso di condimenti grassi e di zucchero. Lo scopo è ottenere la perdita o il controllo del peso attraverso le attività e i comportamenti sopra citati. Per raggiungere questi obiettivi sarà sviluppata una strategia di interventi multipli basata su azioni che coinvolgeranno: sia il gruppo di controllo che il gruppo di intervento; solo il gruppo di intervento. Le misure effettuate all inizio e durante lo studio sulle donne selezionate saranno: peso e altezza; pressione arteriosa; misurazione del glucosio, dei trigliceridi e del colesterolo; misurazione del testosterone e dell'insulina. La compliance allo studio sarà monitorata attraverso questionari sullo stile di vita e sulla dieta e attraverso misurazioni antropometriche e di laboratorio dopo un anno dall inizio dell intervento. I principali eventi da misurare durante il follow-up saranno quelli realtivi ai tumori mammari intesi come: nuovi tumori al seno primari; recidive locali o regionali; recidive distanti o metastasi. Indicatori per la valutazione L'indicatore finale sarà l'incidenza delle patologie in studio. Gli indicatori intermedi saranno: la concentrazione di testosterone nel siero; i parametri della sindrome metabolica (circonferenza vita, pressione arteriosa, colesterolo HDL, trigliceridi e glicemia). Si procederà inoltre a valutazioni campionarie degli effetti della dieta sui metabolici urinari degli ormoni sessuali e sull'attivazione genica nei linfociti. Analisi statistiche L'analisi principale dell efficienza dell intervento sull incidenza di recidive, sarà effettuata per intention to treat, basata sul trattamento assegnato al tempo di randomizzazione, senza considerare l aderenza allo studio. L analisi secondaria stimerà gli effetti dell intervento considerando le variazioni di peso e dei biomarkers. Verranno calcolate la sopravvivenza totale, quella libera da malattia e quella senza recidiva.

6 I risultati attesi In ordine cronologico verranno prodotti i seguenti risultati: valutazione dell'accettabilità delle modificazioni proposte e della compliance; valutazione degli effetti endocrino-metabolici; valutazione della possibilità di prevenire il tumore della seno attraverso la dieta e l'attività fisica; sviluppo di un modello di prevenzione primaria attraverso la dieta e l'attività fisica. Trasferibilità dei risultati L'eventuale dimostrazione dell'efficacia dell'intervento renderà necessario valutare la sostenibilità sociale ed economica della strategia di prevenzione proposta. Un obiettivo importante del progetto è di verificare se le modificazioni alimentari e di stile di vita proposte siano effettivamente sostenibili, analizzando anche eventuali diverse situazioni di accettabilità nel Nord, Centro e Sud del paese. La trasferibilità del sistema di screening metabolico in base alla determinazione degli ormoni sessuali (in primo luogo del testosterone, che si è dimostrato il più affidabile indicatore di rischio) verrà valutata attraverso un sistema di controllo di qualità nazionale da parte del Dipartimento di sanità alimentare e animale dell'istituto Superiore di Sanità.