ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

Transcript

1 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

2 METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE La biotrasformazione trasforma il farmaco di origine, in composti più polari, per facilitare l escrezione del farmaco con le urine e con le feci

3 FEGATO Il Farmaco assorbito dal tratto GI raggiunge il fegato tramite la vena porta, qui può andare incontro a: METABOLISMO il farmaco viene metabolizzato ad opera di enzimi epatici, in tal modo viene facilitata la sia escrezione tramite le urine e le feci ESCREZIONE DEI FARMACI NELLA BILE Il farmaco dal fegato passa ai dotti biliari (bile), al coledoco, all intestino tenue (duodeno). La bile può essere nuovamente riassorbito. Si realizza il circolo ENTERO EPATICO che prolunga la permanenza del farmaco nell organismo e di qui la sua durata d azione

4 ASSORB IMENTO FASE I METABOLISMO FASE II IL FARMACO VIENE TRASFORMATO NEL FEGATO (BIOTRASFORMA ZIONE) E RESO INATTIVO, POLARE; PER 1 FACILITARNE L ESCREZIONE. FARMACO IL FARMACO PUO ESSERE CONVERTITO IN 2 METABOLITI MENO ATTIVI RISPETTO AL FARMACO DI ORIGINE. IL FARMACO PUO ESSERE CONVERTITO IN METABOLITI PIU 3 ATTIVI RISPETTO AL FARMACO DI ORIGINE (BIOATTIVAZION E, es PROFARMACO)

5 Reazioni di fase I Reazioni cataboliche OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Inattivante (dà origine a metaboliti inattivi) Attivante (dà origine a metaboliti reattivi, talvolta tossici) Reazioni di fase II Reazioni di sintesi CONIUGAZIONE Generalmente inattivante (dà origine a prodotti inattivi)

6 FEGATO METABOLIZZAZIONE Principio attivo 1 Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE 2 Metaboliti coniugati ESCREZIONE

7 Reazioni di fase I Reazioni cataboliche OSSIDAZIONE: RIDUZIONE: IDROLISI: idrossilazione aromatica idrossilazione in catena laterale deaminazione N-ossidazione N-idrossilazione azoriduzione nitroriduzione alcool deidrogenasi glutatione reduttasi idrolisi di esteri idrolisi di amidi I farmaci più liposolubili saranno più soggetti a questo tipo di reazioni

8 Reazioni di fase I OSSIDAZIONE: idrossilazione: pentobarbital, acetanilide, difenilidantoina dealchilazione: diazepam, fenacetina deaminazione: amfetamina sulfossidazione: cloropromazina RIDUZIONE: sulfasalazina, cloramfenicolo IDROLISI: aspirina, fenacetina, procainamide

9 OSSIDAZINE Il reticolo endoplasmatico liscio contiene un importante gruppo di enzimi ossidativi noti come OSSIDASI A FUNZIONE MISTA o MONO-OSSIGENASI i quali richiedono: 1. NADPH 2. O 2

10 Citocromo P450 METABOLISMO OSSIDATIVO Reazioni di fase I Costituito da una serie di isoenzimi localizzati sulle membrane microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio principalmente a livello epatico e/o in tessuti extraepatici: tratto gastrointestinale renale, polmonare, cute e SNC Tutte le isoforme enzimatiche del citocromo P450 sono proteine contenenti un gruppo eme Il citocromo P450 famiglia di circa 60 geni l attività dei sistemi farmaco-metabolizzanti varia su base genetica (polimorifismi genici) Gli isoenzimi sono stati suddivisi in famiglie e sottofamiglie, in base alla somiglianza strutturale nella sequenza aminoacidica, ed indicati con il prefisso CYP: primo numero indicante la famiglia, una lettera indicante la sottofamiglia ed un secondo numero indicante il singolo isoenzima

11 Citocromo P450 METABOLISMO OSSIDATIVO Il P450 contenente il Ferro ferrico (Fe 3+ ) si lega al farmaco (DH), riceve un elettrone dall enzima NADPH-P450 riduttasi che riduce il Ferro a Fe 2+, si combina con l ossigeno molecolare, un protone e un secondo elettrone per formare il complesso Fe 2+ OOH-DH. Il gruppo (FeO) 3+ estrae un atomo di idrogeno da DH con formazione di un paio di radicali liberi dalla breve durata, liberazione dal complesso del farmaco ossidato (DOH) e rigenerazione dell enzima P450.

12 Reazioni di fase II Reazioni di sintesi CONIUGAZIONE a glucuronide esteri glucuronidici amidi glucuronidiche CONIUGAZIONE A PEPTIDE reazione con glicina METILAZIONE N-metilazione O-metilazione ACETILAZIONE CONIUGAZIONE A SOLFATO

13 Reazioni di fase II GLUCORONIDAZIONE: Acido salicilico, cloramfenicolo METILAZIONE: norepirefrina ACETILAZIONE: procainamide, isoniazide CONIUGAZIONE CON GLICINA: acido para-aminosalicilico

14 METABOLISMO ED EMIVITA PLASMATICA Tra le caratteristiche cinetiche, quelle che rivestono maggiore interesse dal punto di vista farmacologico e clinico sono: formazione di metaboliti attivi; l emivita plasmatica del farmaco di origine e dei suoi metaboliti attivi.

15 METEBOLISMO OSSIDATIVO DEL DIAZEPAM DIAZEPAM (valium) Ossidrilazione (CYP3A4) TEMAZEPAM (normison) N-demetilazione (CYP2C19 e CYP3A4) DESMETILDIAZEPAM Ossidrilazione (CYP3A4) OXAZEPAM (serpax)

16 CLASSIFICAZIONE DELLE BENZODIAZEPINE Classe Composti Categoria di emivita Composti Pronordiazepam -simili Composti Oxazepam-simili Nitro-BDZ Triazolo-BDZ Bromazepam Clorazepam Prazepam Clordesmetildiazepam Flurazepam Clordiazepossido Desmetildiazepam Diazepam Medazepam Pinazepam Lorazepam Oxazepam Temazepam Flunitrazepam Nitrazepam Triazolam Alprazolam Breve Lunga Intermedia Breve Intermedia Caratteristiche comuni Metaboliti attivi con emivita di eliminazione > di 40 ore. Dopo trattamento prolungato si può avere accumulo dei composti attivi anche con un unica somministrazione giornaliera Emivita di eliminazione < di 24 ore. I metaboliti attivi hanno un emivita di eliminazione inferiore a quella del composto di origine Intermedia Emivita di eliminazione di ore Brevissima Intermedia I metaboliti attivi hanno un emivita < =al composto d origine Tienodiazepine Clotiazepam Breve Emivita d eliminazione < a 24 ore. Non è chiara la presenza di metaboliti attivi

17 DURATA D AZIONE DELLE BENZODIAZEPINE LUNGA Clorazepam Clordiazepossido Diazepam Flurazepam Quazepam 1-3 giorni INTERMEDIA Alprazolam Estazolam Lorazepam Temazepam ore BREVE Oxazepam Triazolam 3-8 ore

18 PARACETAMOLO metabolizzato principalmente a livello epatico con formazione di metaboliti inattivi (una modesta attività glucuronidasica e di sulfoconiugazione può aversi già a livello della parete intestinale). 24 ore si ritrovano nelle urine percentuali comprese tra 1'80 ed il 95% della dose somministrata, sottoforma di: paracetamolo immodificato (5%); glucuronoconiugati (60-80%); solfoconiugati (20-30%); cisteina-mercapto-coniugati (4%). Una frazione di paracetamolo viene idrossilata con formazione di N-acetil-benzochinonimina, un metabolita altamente reattivo che reagisce con i gruppi sulfidrilici.

19 A dosi normali di paracetamolo la N-acetil-benzochinonimina reagisce con il gruppo sulfidrilico del glutatione, formando un complesso non tossica. A dosi elevate di paracetamolo, il metabolita si forma in quantità sufficienti a indurre deplezione del glutatione epatico; in queste condizioni aumenta la reazione con i gruppi sulfidrilici delle proteine epatiche con possibilità di necrosi epatica. Tali lesioni possono essere prevenute dalla somministrazione di donatori di sulfidrili come acetilcisteina, cisteamina o glutatione. Il metabolismo del paracetamolo può essere influenzato dal digiuno e dalla contemporanea assunzione di alcool, che ne aumentano la tossicità epatica.

20 METABOLITI DI FARMACI FARMACOLOGICAMENTE ATTIVI PROFARMACI FARMACI il cui composto progenitore è privo di attività. Il farmaco somministrato diventa farmacologicamente attivo solo dopo essere stato metabolizzato EFFETTI TOSSICI Alcuni METABOLITI possono avere effetti farmacologici simili al composto progenitore (BDZ) Alcuni metaboliti sono responsabili di effetti tossici (PARACETAMOLO)

21 ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC. Levodopa decarbossilasi DOPA CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nell oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell organismo in morfina. ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato.

22 FARMACO FARMACO ATTIVO ATTIVO FARMACO FARMACO ATTIVO ATTIVO FARMACO FARMACO ATTIVO ATTIVO Metaboliti Metaboliti intermedi intermedi attivi attivi Metabolita Metabolita - attivo attivo Metabolita Metabolita TOSSICO TOSSICO BDZ BDZ paracetamolo paracetamolo FARMACO FARMACO INATTIVO INATTIVO attivi attivi Metabolita Metabolita + attivo + attivo PROFARMACI PROFARMACI FARMACO FARMACO ATTIVO ATTIVO Farmaco Farmaco INATTIVO INATTIVO

23

24 EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o ELIMINAZIONE (metabolismo) PRESISTEMICO o FIRST PASS EFFECT PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE SI HA LA RIMOZIONE DEL FARMACO AD OPERA DEL FEGATO I farmaci somministrati per os devono I farmaci somministrati per os devono attraversare il sistema portale prima di raggiungere la circolazione sistemica. Se il farmaco va incontro ad un estrazione epatica (clearance epatica) molto elevata, solo una piccola frazione del farmaco immodificato riuscirà a raggiungere la circolazione sistemica per esplicare un effetto sistemico

25 se il farmaco va incontro ad un esteso metabolismo epatico di primo passaggio, la dose da somministrare per via orale dovrà essere superiore a quella endovenosa Es: gli anestetici locali se somministrati per os vengono metabolizzati ed inattivata in sede epatica (eliminazione presistemica o effetto di primo passggio). L uso di questi farmaci prevede solo somm parenterali che permette di evitare il filtro epatico prima di raggiungere la circolazione sistemica L effetto di primo passaggio influenza la biodisponibilità. l eliminazione presistemica di un farmaco somministrato per via orale, è la biodisponibilità del farmaco BIODISPONIBILITA indica la FRAZIONE (%) del farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica. (quando si somministra un farmaco per os, solo una parte della dose somministrata compare nel plasma)

26 DOSE ORALE DOSE I.V. TRATTO G.I. CIRCOLAZIONE SISTEMICA DISTRIBUZIONE PERIFERICA FEGATO ORGANO BERSAGLIO CLEARANCE RECETTORE EFFETTO I farmaci somministrati per os devono attraversare il sistema portale prima di raggiungere la circolazione sistemica. Se il farmaco va incontro ad un estrazione epatica (clearance epatica) molto elevata, solo una piccola frazione del farmaco immodificato riuscirà a raggiungere la circolazione sistemica per esplicare un effetto sistemico

27 FATTORI CHE MODIFICANO IL METABOLISMO DI UN FARMACO FATTORI LEGATI AL FARMACO Liposolubilità e idrosolubilità FATTORI NON LEGATI AL FARMACO Sesso: il metabolismo è maggiore nel maschio che non nella femmina Patologie concomitanti Età Assunzioni di altri farmaci (induttori e inibitori del P450) Cibo: la carne alla brace attiva il sistema enzimatico microsomiale epatico causando aumento del metabolismo della teofillina Variabilità genetica (Polimorfismo genico)

28 Escrezione di sostanze idrofile e idrofobe FARMACO ATTIVO Sostanza polare

29 BIOTRASFORMAZIONI NEGLI ANZIANI Diminuzione perfusione epatica; diminuzione attività ed inducibilità enzimi epatici Minore eliminazione presistemica; biotrasformazione più lenta di alcuni farmaci BIOTRASFORMAZIONI NEI NEONATI-BAMBINI Ridotta attività di glucuronazione e N- dealchilazione nel neonato Ridotta clearance di alcuni farmaci (acido acetilsalicidico, fenobarbital, fenitoina, caffeina) Peso del fegato aumentato, relativo al neonato Maggiore clearance epatica di diversi farmaci nel bambino (CBZ, teofillina, fenobarbitale)

30 I sistemi farmaco-metabolizzanti possono essere stimolati (indotti) o viceversa inibiti INDUZIONE ED INIBIZIONE ENZIMATICI FARMACO ATTIVO - FARMACI CIBO CONTAMINANTI AMBIENTALI + FARMACO ATTIVO + autoindottore farmaco INATTIVO farmaco INATTIVO

31 INDUZIONE ENZIMATICA Gli induttori enzimatici aumentono l attività degli enzimi metabolizzanti, ciò determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l effetto dell induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente occorre una settimana prima che l effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell induzione dipende comunque anche dall emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l effetto dell induzione si protrarrà più a lungo se è determinata da un induttore con emivita più lunga.

32 CLASSI DI INDUTTORI ENZIMATICI MICROSOMIALI Sulla base delle loro differenze nel profilo degli effetti biologici induttivi, la maggior parte di questi agenti può essere posta in uno dei seguenti tre gruppi principali: 1. IL TIPO FENOBARBITAL 2. IL TIPO IDROCARBURI POLICICLICI 3. IL TIPO DEGLI STEROIDI ANABOLICI 1. La somministrazione di FENOBARBITAL aumenta il metabolismo dei farmaci, da parte degli enzimi microsomiali, a 4 livelli: 1. AUMENTO DELLA MASSA TOTALE DI FEGATO 2. AUMENTO DELLE PROTEINE MICROSOMIALI 3. AUMENTO DELL ATTIVITA SPECIFICA DEGLI ENZIMI 4. AUMENTO DELLA QUANTITA DELLA NADPH E DELLA QUALITA DEL CITOCROMO P-450

33 2. IL TIPO IDROCARBURI POLICICLICI (3-METILCOLANTRENE) Vi sono 3 differenze generali fra gli effetti induttivi del fenobarbital e quelli del 3-metilcolantrene 1. IL 3-METILCOLANTRENE provoca una stimolazione più selettiva degli enzimi epatici, cioè, aumenta il metabolismo di pochi substrati 2. IL 3-METILCOLANTRENE aumenta la quantità di citocromo P450 ma non modifica la quantità della NADPH 3. la latenza fra l esposizione ed il massimo di induzione enzimatica è dell ordine di ore per il 3-metilcolantrene e di giorni per il fenobarbital

34 3. IL TIPO DEGLI STEROIDI ANABOLICI Il tempo necessario per il massimo di induzione enzimatica da parte degli STEROIDI ANABOLICI è diverso da quello degli altri gruppi. Infatti, mentre il 3-metilcolantrene provoca il massimo effetto in ore ed il fenobarbital in 2-3 giorni, gli steroidi anabolici richiedono 2-4 settimane Inoltre, la somministrazione degli steroidi anabolici non è accompagnata da significativi effetti sul peso del fegato o sul contenuto di proteine microsomiali Gli steroidi, per di più, non aumentano notevolmente la quantità di citocromo P-450 nei microsomi del fegato

35 ALCUNI FARMACI CHE PROVOCANO INDUZIONE ENZIMATICA AUTOINDUTTORI Alcool Aloperidolo Antistaminici Barbiturici Meprobamato Fenacetina Fenilbutazone Rifampicina Clorofenolato Griseofulvina Imipramina Nicotina Fenobarbital Pentobarbital Pesticidi Prednisone Probenecid Promazina Protossido d azoto Uretano FENITOINA CBZ desametazone Fenilbutazone Probenecid Benzene DDT insetticidi Cloropromazina Pentobarbital Esobarbital

36 INIBIZIONE ENZIMATICA I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l attività enzimatica senza essere substrato dell enzima. La potenza dell inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il ketoconazolo e l itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche l eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo differente; si lega con legame covalente all enzima e lo inattiva in modo che l effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato. L inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell inibitore (in genere dopo poche ore dall assunzione). L effetto dell inibizione sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia, nonostante che l inibizione insorga rapidamente, la comparsa dell effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata. L inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto all induzione enzimatica.

37 ALCUNI FARMACI CHE PROVOCANO INIBIZIONE ENZIMATICA Allopurinolo Androgeni Anticolinesterasici Clofibrato Cloramfenicolo Clorpromazina Contraccettivi orali Disulfiram IMAO Sulfaniluree D-tiroxina Warfarina Cimetidina Eritromicina Ciprofloxacina Ofloxacina Enoxacina

38 VARIABILITA GENETICA Soggetti diversi rispondono in modo diverso alla stesso farmaco somministrato alla stessa dose Rischio di sviluppare Reazioni Avverse o non ottenere nessun beneficio da trattamento farmacologico: ETÀ DEL PZ FZ RENALE/EPATICA STILE DI VITA (FUMO, ALCOOL) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE FATTORI EREDITARI CHE CONDIZIONANO CINETICA E DINAMICA DEL FARMACO (VARIABILITA GENETICA)

39 Farmacogenetica Scienza emergente sviluppatasi dal Progetto Genoma Umano Il Progetto Genoma Umano (HGP) Inizia nel 1990 conclusa nel 2003 Obiettivi del Progetto Identificare i geni presenti nel DNA umano Determinare le sequenze dei 3 miliardi di basi che costituiscono il DNA umano Archiviare queste informazioni in database

40 Farmacogenetica LA FARMACOGENETICA STUDIA LE VARIABILITA INDIVIDUALI NELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DOVUTA A FATTORI GENETICI EREDITARI Si propone di identificare sogg. Geneticamente predisposti a differenze nella risposta farmacologica e ad effetti collaterali

41 Farmacogenetica I farmaci attualmente sul mercato sono diretti solo verso l 1% dei geni Difficile prevedere l esito terapeutico nel singolo individuo Le variazioni nella risposta del pz ai farmaci risulta essere un problema terapeutico significativo 1/3 degli individui ottiene beneficio dalla terapia nei 2/3 dei casi - nessuna risposta - gravi effetti collaterali e/o farmaco non bene tollerato Negli Stati Uniti le reazioni avverse da farmaci nei pz ospedalizzati vengono stimati in 2 milioni per aa, con centomila di esse fatali (Lazarou J. et al. Incidence of adverse drug reaction in hospitalizated patients. A metaanalysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: ).

42 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Differenze nella risposta a farmaci mediate da un largo numero di enzimi, ciascuno dei quali è prodotto da uno specifico gene Molti di questi geni sono POLIMORFICI nella popolazione, ed alcune varianti genetiche producono enzimi con diversi livelli di attività metabolica o attività in processi che determinano l'efficacia e/o la tossicità di un certo farmaco SNPs = scambio di un singolo nucleotide che si verifica nell 1% della popolazione in una particolare posizione della sequenza di DNA Progetto Genoma Umano = 99,9% del genoma è identico negli individui. Ogni 300 nucleotidi si verifica un SNP 1% degli SNPs hanno importanza biologica

43 Distribuzione SNPs in relazione al cromosoma Gli SNPs sono collocati in sedi diverse del cromosoma Possono essere presenti: Modifiche a livello degli esoni Variazione a livello degli introni ± pr pr non completa pr non funzionale Modificazioni patologiche > o < affinità con induttori difficoltà di splicing corretto < affinità con altre pr Fattori di rischio

44 SNPs sono la causa di malattia sono la causa di predisposizione a malattia Fattori di rischio Variabilità individuale Farmacogenetica: studia i polimorfismi che modificano la risposta al farmaco (recettori-canali ionici, trasportatori, enzimi farmaco-metabolizzanti)

45 Citocromo P450 METABOLISMO OSSIDATIVO Reazioni di fase I Costituito da una serie di isoenzimi localizzati sulle membrane microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio Il citocromo P450 famiglia di circa 60 geni l attività dei sistemi farmaco-metabolizzanti varia su base genetica (polimorifismi genici) Gli isoenzimi sono stati suddivisi in famiglie e sottofamiglie, in base alla somiglianza strutturale nella sequenza aminoacidica, ed indicati con il prefisso CYP: primo numero indicante la famiglia, una lettera indicante la sottofamiglia ed un secondo numero indicante il singolo isoenzima

46 Distribuzione CYP450 CYP 2D6 2% other CYP 2A6 7% 4% CYP 1A2 13% CYP 3 31% CYP 3 CYP 2C11 CYP 2E1 CYP 2C6 CYP 1A6 8% CYP 2C6 6% CYP 2E1 13% CYP 2C11 16% CYP 1A6 CYP 1A2 CYP 2A6 CYP 2D6 other

47 Contributo Metabolico CYP450 hepatic only CYP 2C9 10% CYP 1A2 2% other 3% CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 CYP 1A2 other CYP 2D6 30% CYP 3A4 55% also small intestine

48 Citocromo P4502D6 (CYP2D6) Ampiamente studiato, la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico Nella popolazione almeno due fenotipi: metabolizzatori lenti (PM) e metabolizzatori rapidi (EM) Il più importanti isoenzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo Quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale), catalizza l ossidazione di più di 30 farmaci (antidepressivi triciclici, neurolettici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi) Presente in concentrazioni minori anche nel cervello Ex1 Il polimorfismo genetico può spiegare la variabilità nella risposta clinica di soggetti diversi alla stessa dose di codeina. L enzima CYP2D6 converte la codeina in morfina. Alcuni di quei pazienti che non riescono ad ottenere un miglioramento della sintomatologia algica con la codeina sono metabolizzatori lenti per il CYP2D6, incapaci di trasformare il farmaco nel suo più potente metabolita. Ex2 antidepressivi triciclici correlati strutturalmente all amitriptilina, come ad es imipramina e nortriptilina, vengono tutti idrossilati in posizione 2 dall enzima CYP2D6 con formazione di metaboliti inattivi. Differenze geneticamente determinate nella capacità metabolica determinano l ampia variabilità dell emivita di questi composti (ad es. da 18 fino a 93 ore per la nortriptilina negli adulti) e possono in parte spiegare la variabilità nella risposta clinica e nella comparsa di effetti collaterali tra i diversi pazienti.

49 Citocromo P4502C9 (CYP2C9) E stata dimostrata l esistenza di polimorfismo genetico Più rappresentato della sottofamiglia del CYP2C Responsabile del metabolismo dell S-warfarina ( l idrossilazione dell S-enantiomero, farmacologicamente più potente dell enantiomero R) Frequenza dei polimorfismi del CYP2C9 associati a scarso metabolismo della warfarina. I soggetti portatori di varianti alleliche costituiscono un sottogruppo di pazienti che presentano difficoltà nell induzione della terapia warfarinica, richiedono dosi più basse del farmaco e sono potenzialmente esposti ad un maggiore rischio di complicazioni emorragiche rispetto ai soggetti con attività metabolica normale Il CYP2C9 è coinvolto inoltre nelle reazioni di idrossilazione di numerosi FANS, quali diclofenac, ibuprofene, acido mefenamico, piroxicam e tenoxicam, nonché di altri farmaci di una certa importanza, quali ad esempio tolbutamide e fenitoina

50 Citocromo P4502C19 (CYP2C19) 4 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico Il 3-5 % dei Caucasici e l 8 %-23 % degli Orientali è privo di tale isoenzima in seguito ad una mutazione genetica E stata dimostrata l esistenza di polimorfismo genetico relativo al farmaco antimalarico proguanile. Il profarmaco inattivo viene biotrasformato a cicloguanile attivo dal CYP2C19. Nei soggetti PM per tale enzima, l azione antimalarica del farmaco può essere quindi notevolmente diminuita o assente Il CYP2C19 catalizza il metabolismo degli antidepressivi imipramina, amitriptilina, clomipramina, citalopram e moclobemide, così come quello del diazepam, del desmetildiazepam, dell omeprazolo, del proguanil, e della mefenitoina L attività dell enzima sembra essere sensibile all età. Questo potrebbe spiegare l aumento delle concentrazioni plasmatiche di citalopram, nei soggetti anziani rispetto ai più giovani

51 Citocromo P4501A2 (CYP1A2) % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico Farmaci metabolizzati: antidepressivi triciclici, il paracetamolo, la fenacetina, le metilxantine, quali caffeina (che viene utilizzata quale marker nei test di fenotipizzazione) e teofillina, ed ancora clozapina, tacrina, ecc. Non evidenziata l esistenza di polimorfismo genetico, la sua attività varia notevolmente da individuo ad individuo. In particolare è stato dimostrato che l attività del CYP1A2 è più elevata nelle donne e nei soggetti di razza nera rispetto agli uomini ed ai soggetti di razza bianca Il fumo di sigaretta, alcuni alimenti quali broccoli e cavoletti di Brussel, o ancora i cibi cotti alla brace, possono indurre l attività del CYP1A2. L effetto induttore del fumo spiega anche perché i soggetti fumatori richiedono dosi maggiori di teofillina, substrato di tale enzima

52 Citocromo P4503A4 (CYP3A4) Sottofamiglia del CYP3A composta da almeno 4 geni Il più importante espresso sia nel fegato che nell intestino Finora non è stata dimostrata l esistenza di alcun polimorfismo genetico Substrati del CYP3A4: Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo: ATC (amitriptilina, clomipramina, imipramina) BDZ (alprazolam, midazolam, triazolam) Ca-antagonisti (nifedipina, felodipina, diltiazem, verapamil) ANTIBIOTICI (eritromicina, claritromicina, dapsone) ANTISTAMINICI (terfenadina, astemizolo) Ormoni endogeni- 6b-idrossilazione di cortisolo, testosterone e desametasone Antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo) Antibiotici macrolidi (eritromicina claritromicina troleandromicina) e la cimetidina

53 Polimorfismi genetici di alcuni recettori e loro rilevanza clinica Recettore (difetto genetico) Rilevanza clinica Androgeni Risposta alla terapia antiandrogenica Recettore delle sulfuniluree (SUR) Iperinsulinismo Infantile, diabete (1) β 2 -Adrenocettori (mutazioni missense) Alterata risposta ad antiasmatici; mortalità nell insufficienza cardiaca Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Canali del sodio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1