GIOVEDI 27 MARZO 2014 Centro Congressi Hotel Royal Continental NAPOLI

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1 A.I.S.G. ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL GLAUCOMA Presidente: Prof. Federico M. Grignolo CORSI DI AGGIORNAMENTO SUL GLAUCOMA 21 Corso di Semeiotica del glaucoma. Tecniche di base e high tech a confronto Coordinatori: E. Martini A. Perdicchi up date glaucoma 22 Nuove prospettive nella terapia medica del glaucoma Coordinatori: B. Brogliatti P. Brusini GIOVEDI 27 MARZO 2014 Centro Congressi Hotel Royal Continental NAPOLI

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3 CORSO DI SEMEIOTICA DEL GLAUCOMA Presidenti: G. Bonavolontà R. Carassa Coordinatori : E. Martini A. Perdicchi TECNICHE DI BASE E HIGH TECH A CONFRONTO ESAME DELL ANGOLO CAMERULARE : GONIOSCOPIA - Maurizio Taloni La gonioscopia consente un esame completo dell angolo iridocorneale, ed è un momento fondamentale nella valutazione di tutti i pazienti glaucomatosi. Le strutture che compongono l angolo iridocorneale sono rappresentate, in senso anteroposteriore, da: - Linea di Schwalbe, sottile linea bianco brillante, a volte indistinta, più facilmente visibile quando è oggetto di deposizione di pigmento. Corrisponde all anello di fibre collagene circonferenziali che delimitano l estensione della membrana di Descemet, segnando il confine fra endotelio corneale e trabecolato. Ai fini di una corretta localizzazione della linea di Schwalbe possiamo utilizzare, durante l esame gonioscopico, la tecnica del cuneo corneale: il fascio di luce della lampada a fessura disegna due linee di riflessione (una relativa alla superficie corneale esterna e l altra all endotelio corneale) che convergono per unirsi al livello della linea di Schwalbe. - Trabecolato è caratterizzato dalla mancanza di vasi e dall avere un aspetto granuloso, non omogeneo. Si distingue una porzione anteriore poco o nulla pigmentata ed una porzione posteriore di solito pigmentata. - Sperone sclerale rappresenta la proiezione del punto più anteriore della sclera. A livello del bordo anteriore si inseriscono la maggior parte delle fibre trabecolari, mentre a livello posteriore si innestano le fibre meridionali del muscolo ciliare. Ha un colore biancastro ed un aspetto relativamente costante, questo lo rende un importante punto di repere. - Banda ciliare è quella porzione del corpo ciliare che insieme alla radice iridea forma l apice dell angolo. Ha un colore variabile e la sua ampiezza dipende dal livello dell inserzione iridea. Esistono due tecniche principali: Gonioscopia diretta: le strutture angolari vengono osservate nella loro normale relazione spaziale. Le distorsioni sono minime e la lente non determina modificazioni meccaniche dell ampiezza e della profondità dell angolo. I principali svantaggi sono rappresentati dalla posizione supina del paziente e dalla necessità di attrezzature particolari. La necessità di coordinare lente, microscopio ed illuminazione esterna può rendere difficoltoso l esame e può richiedere l ausilio di un assistente. Gonioscopia indiretta: tecnica di semplice esecuzione anche se possono comparire pieghe e distorsioni corneali (maggiori rispetto alla gonioscopia diretta) che sono la conseguenza di una eccessiva pressione della lente e che possono disturbare la visione delle strutture angolari e far apparire aperto un angolo in realtà chiuso. L uso di un sistema di classificazione per la gonioscopia è altamente desiderabile perchè consente una classificazione e stadiazione dei pazienti con un approccio sistematico. La classificazione secondo Spaeth è la più utile in quanto oltre a considerare l ampiezza dell angolo valuta il livello della sede dell inserzione iridea, e la conformazione del profilo irideo. La gonioscopia ci consente di valutare se l angolo è aperto o chiuso e di identificare eventuali anomalie (che possono essere congenite o acquisite). In presenza di un angolo chiuso o stretto con profilo irideo convesso è fondamentale eseguire una gonioscopia ad indentazione dinamica che si avvale di lenti con un minore diametro corneale ed un maggior raggio di curvatura. L area di contatto della lente è piccola e relativamente piatta rispetto alla superficie corneale. Queste caratteristiche consentono di eseguire una indentazione dinamica della cornea che determina uno spostamento dell umore acqueo verso la periferia della camera anteriore e spinge posteriormente l iride ed il cristallino. Questa tecnica ci consente di valutare se la chiusura angolare visibile è apparente (iride convessa), è apposizionale (contatto iride-trabecolato) e reversibile, oppure è aderenziale o sinechiale e quindi irreversibile. Durante l esame gonioscopico si deve porre una particolare attenzione nella ricerca di eventuali reperti anomali. Va attentamente ricercata la presenza di vasi sanguigni. I vasi normali ( più evidenti nelle iridi chiare) hanno un decorso circonferenziale o radiale e non superano mai lo sperone sclerale, a differenza dei vasi patologici che arborizzano sulle strutture angolari, superano lo sperone sclerale e possono anche sanguinare. Va evidenziata la presenza di pigmento che si deposita, generalmente, nella parte posteriore del trabecolato ed aumenta fisiologicamente con l età. Una pigmentazione intensa e più abbondante, è presente nella sindrome da dispersione di pigmento e nella Pseudoesfoliatio. Negli esiti di uveite si evidenzia una distribuzione del pigmento a zolle, che nelle fasi acute si può associare a precipitati fibrinosi. Pigmento si ritrova, anche, negli esiti di traumi oculari (recessione angolare).dopo una chiusura angolare (soprattutto nel quadrante superiore, fisiologicamente più stretto) e dopo trattamento laser. Va ricercata con attenzione, la presenza di sinechie anteriori periferiche (PAS) perchè rappresentano gli esiti di una grande varietà di malattie oculari.

4 Possono essere di origine meccanica (chiusura angolare, esiti di atalamia o di traumi) o flogistica (uveiti anteriori), ma sinechie si evidenziano, anche, nel glaucoma neovascolare e nell ICE. Vanno distinte dai processi iridei, che seguono il profilo dell iride ed a differenza delle sinechie non ostacolano i movimenti iridei durante la manovra d indentazione dinamica. Le sinechie sono più spesse e possono impedire la visione delle strutture retrostanti. Infine, nel corso della gonioscopia è possibile osservare la presenza di sangue nel canale dello Schlemm. Questa situazione può essere idiopatica o conseguente ad anomalie vascolari intraorbitali o intracraniche, o più semplicemente può essere determinata da una eccessiva pressione della goniolente. La gonioscopia, è un esame semplice, rapido, accessibile a tutti, che richiede una sufficiente esperienza ma che consente uno studio qualitativo dell angolo, valuta i rapporti anatomo-funzionali delle strutture che lo compongono ed è indispensabile nella diagnosi e nella gestione. di tutte le forme di glaucoma. In conclusione la gonioscopia rappresenta ancora il Gold Standard per quanto riguarda la valutazione dell angolo irido-corneale. UBM ED OCT - Giorgio Marchini La tecnica di biomicroscopia ad ultrasuoni, comunemente nota come UBM (Ultrasound Bio-Microscopy), presenta un grande interesse nello studio del segmento anteriore per la sua capacità di fornire immagini ecografiche ad alta risoluzione sia di strutture visibili alla lampada a fessura che di strutture normalmente non esplorabili con i mezzi tradizionali. Cornea, camera anteriore, angolo, iride, corpo ciliare, zonula, camera posteriore e superficie anteriore del cristallino possono essere esaminati in vivo. I loro rapporti e le loro caratteristiche possono essere studiati attraverso un approccio morfologico qualitativo e possono essere definiti quantitativamente mediante una serie di nuovi parametri lineari e angolari. L UBM viene utilizzata principalmente nella diagnostica del glaucoma, della patologia chirurgica del segmento anteriore e dei tumori. Nel settore relativo al glaucoma si è dimostrata fondamentale per la comprensione delle cause e dei meccanismi soprattutto dei glaucomi da chiusura d angolo e dei glaucomi secondari. Strumento e tecnica di esame. Il biomicroscopio ad ultrasuoni UBM è un ecografo computerizzato che fornisce immagini B-scan ad alta risoluzione. Utilizza un trasduttore da 50 MHz con una risoluzione di µ e una penetrazione nei tessuti di 5 mm. Con queste caratteristiche è possibile esplorare un campo di 5 x 5 mm e ottenere immagini corrispondenti ingrandite su un display. Orientando appropriatamente la sonda ed il bulbo, l intero segmento anteriore può essere dettagliatamente studiato. La tecnica di esecuzione è simile alla convenzionale procedura ecografica B-scan ad immersione con minibagno e ogni esame richiede 7-10 minuti per occhio. Il paziente viene disteso supino su un lettino e dopo anestesia topica di superficie viene applicata all occhio una coppetta di opportune dimensioni. Quest ultima viene riempita con un mezzo di accoppiamento, metilcellulosa o fisiologica, e si procede quindi all esame. La sonda è sospesa ad un braccio meccanico articolato che consente di ridurre gli artefatti da movimento. Il trasduttore viene immerso nel mezzo accoppiante e si inizia la scansione, che è di tipo lineare (8 scansioni/sec) per minimizzare la distorsione laterale. Un sistema di sicurezza arresta la scansione se il trasduttore viene portato troppo vicino alla cornea. Parametri misurabili. Sulle immagini UBM è possibile effettuare misure angolari e lineari utilizzando un apposito software dello strumento. Ciò permette di definire quantitativamente le caratteristiche dell angolo camerulare e costituisce un importante vantaggio rispetto alla gonioscopia tradizionale. I principali parametri misurabili sono: profondità della camera anteriore (anche in miosi), ampiezza dell angolo in gradi, ampiezza lineare dell angolo (a 250 µ e a 500 µ dallo sperone sclerale), distanza trabecolo-ciliare, distanza tra iride e processi ciliari (solco ciliare), spessore dell iride, distanza tra iride e zonula (profondità della camera posteriore), contatto lineare tra iride e lente, angolo sclero-irideo, angolo sclero-ciliare. Tra queste misure l angolo sclero-ciliare (o SCPA = Scleral-Ciliary Process Angle) e la distanza trabecolo-ciliare (o TCPD = Trabecular-Ciliary Process Distance) risultano particolarmente importanti poiché influenzano le caratteristiche dell angolo camerulare. UBM e Glaucoma. Nello studio dei glaucomi l UBM si è dimostrato di grande interesse nelle forme da chiusura d angolo. E stato evidenziato come la curvatura dell iride possa essere definita e misurata nei casi di blocco pupillare relativo. In questi occhi la differenza di pressione fra camera posteriore e camera anteriore determina l aspetto a convessità anteriore dell iride e l iridotomia è in grado di modificare tale curvatura. La diagnosi delle forme cosiddette da iride a plateau è resa ovvia dalla caratteristica posizione e rotazione anteriore dei processi ciliari, che costituiscono un supporto strutturale a contatto con l iride ed impediscono l apertura dell angolo dopo iridotomia. Nei glaucomi da blocco posteriore l UBM permette una diagnosi certa ed una precisa definizione del meccanismo patogenetico grazie alla possibilità di determinare la posizione dei processi ciliari, lo stato della camera posteriore, i rapporti tra lente e corpo ciliare nonchè il caratteristico spostamento in avanti del cristallino. In molti glaucomi secondari questa tecnica diagnostica è utile nel chiarire il vero meccanismo patogenetico, spesso differente da quello clinicamente ipotizzabile. Nel glaucoma pigmentario l UBM ha fornito supporto all ipotesi del blocco pupillare inverso evidenziando la

5 conformazione iridea concava, il contatto tra epitelio pigmentato irideo e la zonula, e la correzione di tale conformazione dopo iridotomia laser e dopo terapia miotica. Sempre nel glaucoma pigmentario ha dimostrato come il contatto tra processi ciliari e iride possa costituire un ulteriore meccanismo in grado di liberare pigmento. Nel campo della terapia del glaucoma va ricordato che l UBM ha contribuito a chiarire alcuni aspetti del meccanismo d azione di farmaci come la pilocarpina, la brimonidina e il latanoprost. UBM e patologia chirurgica. Relativamente alla chirurgia della cornea l UBM fornisce un contributo insostituibile quando per le opacità dei mezzi le strutture anteriori non sono esplorabili. Nella preparazione degli interventi di cheratoplastica perforante consente infatti al chirurgo di programmare una eventuale ricostruzione del segmento anteriore dando informazioni sulla presenza della camera anteriore, sul tipo ed estensione di aderenze, sullo stato dell iride e della regione retroiridea, sulla presenza di residui lenticolari nonché sulla posizione di una eventuale IOL. Nella chirurgia della cataratta permette la valutazione delle strutture retroiridee per gli impianti secondari. L UBM è l unica tecnica che consente la valutazione dell esatta posizione delle loop negli impianti a fissazione sclerale. Nel campo delle procedure parachirurgiche e della chirurgia del glaucoma un indicazione dell UBM riguarda la scelta della sede dell iridotomia laser che consente di evitare l area del contatto tra iride e lente e l area in cui l iridotomia potrebbe essere occlusa da un processo ciliare. Inoltre se la perforazione iridea è stata incompleta l errore è subito visibile. L UBM permette inoltre di valutare la tradizionale chirurgia filtrante e la nuova chirurgia trabecolare non perforante. Nella trabeculectomia possono essere evidenziati l ostio interno, il lembo sclerale, la via di deflusso e la bozza filtrante. Nella sclerectomia profonda si possono notare la membrana trabecolo-descemetica, la camera di decompressione e le possibili vie di deflusso sottocongiuntivale, sclerouveale e intrasclerale. In entrambi i casi l UBM fornisce così un mezzo per l analisi del meccanismo di funzionamento e delle cause di insuccesso della chirurgia. Infine nelle procedure cicloablative l UBM può determinare la posizione dei processi ciliari consentendo la massima precisione ed efficacia del trattamento. ESAME DELLA PAPILLA OTTICA E DELLE FIBRE NERVOSE: BIOMICROSCOPIA: Teresa Rolle L esame clinico delle fibre nervose retiniche (RNFL) e della testa del nervo ottico è di fondamentale importanza per la diagnosi e nella valutazione della progressione della malattia glaucomatosa; in particolare l esame del RNFL costituisce uno dei parametri più utili per la diagnosi precoce. Tecniche low-tech L esame si esegue alla lampada a fessura con l uso delle lenti di Volk D con luce verde; si può eseguire una retinografia standard (filtro blu). Le fibre nervose retiniche riflettono queste lunghezze d onda (luce monocromatica blu e verde) e quindi sono visibili. La reflettività è direttamente proporzionale allo spessore che risulta maggiore a livello dei poli superiore ed inferiore. Si possono osservare: -strato RNFL normale -difetti a fessura, a cuneo, diffusi. L esame oftalmoscopico della papilla e dell area peripapillare può essere effettuato con: - Oftalmoscopio diretto - Biomicroscopia che deve essere eseguita con ausilio di lenti di Volk D Occorre valutare: - area peripapillare (presenza di distrofie peripapillari alfa-beta-gamma) - occorre identificare il bordo del canale sclerale (anello di Elschnig) e il limite tra bordo papillare ed escavazione e si delimita quindi il bordo neuro retinico (valutare profilo, colore, presenza di incisure, ISNT) - valutazione dimensioni della papilla - valutazione escavazione (caratteristiche: pallore, visualizzazione lamina cribrosa, asimmetria dell escavazione tra i 2 occhi) - C/D Ratio verticale - valutazione albero vascolare papillare - valutare presenza di emorragie papillari. La valutazione clinica della testa del nervo ottico deve essere sempre accompagnata dalla registrazione dei dati che può essere fatta con: -disegno della papilla

6 - retinografia - in luce aneritra -a colori - STEREOFOTOGRAFIA che rappresenta il gold standard: è necessaria la midriasi e si può ottenere un notevole ingrandimento dell immagine. HRT, OCT, GDx - Michele Iester Dopo l anamnesi e quindi la valutazione dei fattori di rischio del paziente, un attenta visita oculistica con una buona osservazione della papilla ottica in midriasi dovrebbe essere sufficiente per individuare i soggetti con un danno papillare e per suggerire al paziente una serie di esami di approfondimento. Ma non sempre è così facile, infatti la presenza di aspetti differenti di canali sclerali e quindi di papille ottiche fa sì che non esista una netta distinzione tra papilla normale e con glaucoma, ritardando il momento della diagnosi. Nei casi sospetti una fotografia o una diapositiva o ancor meglio un analisi computerizzata della papilla ottica o uno studio delle fibre nervose retiniche peripapillari può essere utile subito per la quantificazione delle strutture studiate ma soprattutto per il follow-up per poter valutare eventuali cambiamenti tipici della presenza della malattia glaucomatosa. Attualmente abbiamo a disposizione molti strumenti per identificare la malattia negli stadi iniziali, potendo quindi instaurare una terapia il più precocemente possibile. L analisi della papilla ottica può essere fatta oftalmoscopicamente oppure con altri strumenti tra cui, quello che ha assunto grande importanza negli ultimi tempi, è l Heidelberg Retina Tomograph (HRT; Heidelberg Engineering GMBH, Heidelberg, Germany). I suoi parametri hanno dimostrato di avere una buona sensibilità e specificità nell identificare i cambiamenti che avvengono in corso di patologia glaucomatosa. Zangwill e coll. hanno pubblicato diversi studi in cui si è cercato di valutare la capacità diagnostica dell HRT e la sua efficacia nel rilevare obiettivamente e quantitativamente cambiamenti glaucomatosi della papilla ottica, nonché di determinare se le sue misurazioni sono predittrici accurati dello sviluppo di un glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). Tali studi hanno dimostrato che le misurazioni topografiche ottenute con l HRT corrispondono molto bene alle stime stereografiche del C/D ratio orizzontale e verticale, che gli indici e i parametri stereometrici ottenuti con l HRT sono stati rilevati essere statisticamente e significativamente associati con lo sviluppo del glaucoma. In un altro studio è stato dimostrato che quando la classificazione MRA (Moorfields Regression Analysis) globale, temporale inferiore e nasale inferiore era fuori dai limiti della norma, c era un aumentato rischio di sviluppare glaucoma che variava dal 2.39 al Per portare sensibilità e specificità all 80-90%, sono state ulteriormente introdotte da alcuni autori delle formule di analisi discriminanti. I punti deboli dell HRT sono: il piano di riferimento, stabilito automaticamente dal sistema 50 µm al di sotto della superficie retinica, e il contorno della papilla, tracciato dall operatore, anche se si è visto che piccoli cambiamenti di posizionamento della linea di contorno non sono associati a cambiamenti della capacità diagnostica. Un nuovo metodo per analizzare la testa del nervo ottico senza usare una linea di contorno e il piano di riferimento è il Glaucoma Probability Score (GPS). Il GPS usa un modello geometrico in grado di ricostruire un immagine tridimensionale della papilla sulla base di cinque parametri: dimensione e profondità dell escavazione, ripidità del bordo, curvatura orizzontale e verticale dello strato delle fibre nervose retiniche. Tutto ciò ha permesso di ovviare al problema dell esaminatore escludendone l input. La capacità diagnostica di questa nuova formula è stata confrontata con quella delle formule discriminanti e gli autori hanno mostrato che usando l HRT GPS è possibile differenziare occhi normali da occhi glaucomatosi con una capacità diagnostica lievemente minore rispetto a quella delle DAF e della MRA, ma senza qualunque tipo di interferenza esterna da parte dell esaminatore. Un altro strumento utile per individuare cambiamenti a livello papillare ma soprattutto a livello dello strato delle fibre nervose retiniche sono l OCT e il GDx. L OCT o tomografia a coerenza ottica, è una tecnica non invasiva che fornisce immagini ad alta risoluzione di sezioni trasversali della retina, del nervo ottico e del corpo vitreo. Viene eseguito dirigendo un fascio di luce sul fondo oculare e misurando con un interferometro a coerenza ridotta l intervallo di tempo necessario per il ritorno della luce riflessa e la sua ampiezza. L imaging ottenuto rappresenta una sezione trasversale del tessuto analizzato dal fascio di luce e viene rappresentato come immagine bidimensionale in scala di colori o di grigi secondo la diversa reflettività degli strati attraversati dalla luce. L OCT ad elevata risoluzione (UHROCT) permette di identificare piccole strutture retiniche come la membrana limitante esterna e lo strato delle cellule ganglionari, impossibili da visualizzare con altrettanta chiarezza con l OCT a risoluzione standard. E inoltre possibile avere informazioni dettagliate sullo spessore retinico in maniera numerica e tramite mappa topografica. L OCT si è dimostrato un importantissimo strumento per la valutazione dello strato delle fibre nervose e delle alterazioni a livello della papilla ottica. Nello studio condotto da Mwanza JC et al, in cui sono stati studiati 73 pazienti con glaucoma e 146 soggetti normali di età simile, si è visto che i parametri principali per discriminare un occhio normale da uno con iniziale o modesto danno glaucomatoso erano lo spessore verticale del bordo, l area del bordo, lo spessore delle fibre nervose a ore 7, lo spessore delle fibre nervose nel quadrante inferiore, il C/D ratio verticale e la media tra gli spessori delle strato delle fibre nervose. Tutti questi parametri possono essere studiati con scansioni OCT rendendo l esame un importante passo nello screening del glaucoma.

7 Molti studi si sono proposti di confrontare l efficacia e la capacità di discriminare un occhio sano da un occhio glaucomatoso utilizzando l OCT e l HRT. Inoltre nuovi parametri come il Ganglion cell Complex sono stati introdotti e sembrano avere una buona capacità diagnostica. La maggior parte mostra una migliore capacità dell OCT di rivelare un significativo decremento dello strato delle fibre nervose in zona peripapillare nei pazienti con sospetto glaucoma se comparati a soggetti normali, di classificare parametri papillari e dello strato delle fibre nervose come alterati rispetto a quelli normali, di avere una maggiore sensibilità nella misurazione dei parametri riguardanti lo strato delle fibre nervose e di possedere una maggiore riproducibilità e una minore possibilità di errore nella misurazione dei parametri di tale strato se confrontato con l HRT. Il GDx è uno strumento sviluppato per la diagnosi precoce del glaucoma. La tecnologia su cui si basa, la polarimetria scanning laser, consente di misurare lo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche peripapillare in maniera analoga all OCT. Consente di analizzare le variazioni della polarizzazione della luce all interno dello strato delle fibre nervose retiniche, causata dalla birifrangenza degli assoni. Il grado di polarizzazione si misura su un area del diametro di 1,75 mm, concentrica alla papilla ottica: maggiore è lo spessore dello strato di fibre nervose, maggiore risulta la polarizzazione. Questa tecnica fornisce immagini a colori dello strato delle fibre nervose retiniche nei quattro quadranti. Lo spessore è definito per mezzo di una scala cromatica che va dal blu al rosso. Il rosso seguito dal giallo indica un maggior numero di fibre nervose, mentre il verde seguito dal blu segnala uno spessore minore. Le mappe della deviazione mostrano la localizzazione e l entità delle anomalie, indicandole come piccoli quadrati colorati (pixel). Il grafico TSNIT (temporale-superiore-nasale-inferiore-temporale) è presentato nella parte inferiore del referto. Mostra i valori effettivi di spessore del paziente esaminato, confrontandoli con un campione normale pari per età all interno di un grafico in colore che include i valori del 95% della popolazione. Nell occhio sano, la curva cade nell area colorata e presenta una doppia curvatura. L indicatore delle fibre nervose nella parte inferiore della tabella costituisce un valore globale basato sulla mappa completa dello spessore; è il parametro ideale per discriminare l occhio normale da quello glaucomatoso. Confrontando i vari metodi di analisi della papilla ottica e dello strato delle fibre nervose per discriminare occhi con iniziale glaucoma da occhi normali, è risultato che la valutazione con OCT, GDx e HRT3 ha lo stesso valore della stereografia della papilla ottica e che la combinazione di valutazione dello spessore dello strato delle fibre nervose con l OCT e del C/D ratio con l HRT dà una precisione diagnostica migliore. Bibliografia 1 Rolando M, Iester M: La papilla e l area peripapillare nel glaucoma. Genova : Sagep, Iester M, Rolando M (eds.): L analisi computerizzata della papilla ottica. Savona: Dogma, Iester M, Garway-Heath D, Lemij H. Optic Nerve Head and Retinal Nerve Fibre Analysis. Savona: Dogma, Garway-Heath D, Lemiij H, Iester M. Glaucoma imaging techniques. Made easy. London, UK: Nice and excellent design, IesterM, Rolando M. Modificazioni morfologiche della papilla e dell area peripapillare nelle malattie del nervo ottico. Savona: Dogma, Brusini P, Centofanti M, Ciancaglini M, Gandolfi S, Iester M, Manni G, Marchini G, Martini E, Perdicchi A, Quaranta L, Rossetti L, Scuderi G, Vetrugno M. Documento di consenso italiano: Diagnosi precoce e riduzione della progressione nel glaucoma ad angolo aperto. Roma: Science Promotion, Fogagnolo P, Frezzotti P, Iester M, Figus M, Rossetti L. Glaucoma e Cecità. Publicom, Savona: ESAME DEL CAMPO VISIVO PERIMETRIA TRADIZIONALE - Gianluca Manni IL CAMPO VISIVO La perimetria studia l estensione del campo visivo, ovvero la regione di spazio visibile da un occhio immobile in posizione primaria. Le dimensioni di un campo visivo monoculare sono di circa 60 superiormente e nasalmente, 70 inferiormente e 90 temporalmente. La macchia cieca, normalmente posizionata a 15 temporalmente al punto di fissazione, rappresenta l area occupata dalla testa del nervo ottico e non risponde a nessuna stimolazione luminosa. La sensibilità luminosa è fisiologicamente più elevata in corrispondenza della fissazione per poi progressivamente ridursi verso la periferia (isola della visione). La perimetria cinetica utilizza il movimento di uno stimolo di intensità e dimensioni costanti da un area di campo visivo non vista fino ad una vista. La perimetria statica utilizza stimoli statici di intensità variabile che vengono proiettati su uno sfondo luminoso. I parametri più importanti per la percezione di uno stimolo sono la sua dimensione, la sua intensità, e l illuminazione dello sfondo. Lo stimolo soglia è quello che può essere percepito il 50% delle volte in cui esso viene presentato in una determinata locazione del campo visivo.

8 LA PERIMETRIA STATICA La sensibilità viene calcolata presentando stimoli di differente intensità su uno sfondo a luminosità costante (valore soglia di sensibilità luminosa differenziale tra lo stimolo e lo sfondo). L apostilb misura sia la luminosità dello sfondo che quella dello stimolo presentato. Il grado di attenuazione dello stimolo presentato rispetto al valore massimo viene espresso in decimi di unità logaritmiche, i decibel (db). Strategia d esame: perimetria di soglia. Humphrey: SITA-Standard e SITA-Fast Octopus: Normal Threshold e Dynamic TOP (Tendency-Oriented Perimetry) Griglia dei punti esaminati: i centrali del campo visivo dove sono localizzate la maggior parte delle cellule ganglionari retiniche. Humphrey: 30-2, 24-2 Octopus: G1/G2, 30/2 In occhi con visione tubulare entrambi i perimetri consentono di usare un programma che esamina solamente i 10 centrali del campo visivo. Le ultime ricerche della Letteratura evidenziano però che lo studio dei 10 gradi centrali sia molto importante non solo nelle fasi avanzate del glaucoma ma anche in quelle iniziali e come strategia utile per seguire la progressione della malattia Questo è uno studio eseguito su100 pazienti glaucomatosi con difetto iniziale sottoposti a SAP 24-2 e 10-2 SS

9 Questo è invece uno studio retrospettivo con pazienti glaucomatosi con difetto entro i 10 centrali al 24-2 Valutare la progressione dei punti del 10-2 e del 24-2 in 5-6 anni (pointwise linear regression analysis=slope of VF sensitivity over tima in decibels/year) Progressione definita da una perdita di più di 1dB/anno con p<0.01 in un punto del CV 17 occhi in progressione identificati dal 10-2 non sono stati identificati dal 24-2, 4 occhi progrediti entro i 10 centrali al 24-2 sono stati identificati anche al I risultati evidenziano chiaramente l importanza dello studio dei 10 gradi centrali del CV Come raccomandazione pratica dobbiamo comunque ricordarci di ripetere il CV ogni 4 mesi nei primi due anni dopo la diagnosi Oppure ripetere il CV 2 volte l anno per i primi tre anni Una stima dell andamento della malattia può essere cosi ottenuta, anche considerando l aspettativa di vita del paziente e il rischio di disabilità visiva. Esistono poi diversi sistemici statistici per seguire nel tempo la progressione (analisi del trend e/o analisi dell evento) Un altro grande problema ancora non del tutto chiarito è la correlazione morfo-funzionale. Considerando che sia i parametri morfologici che quelli funzionali peggiorano al progredire del glaucoma e che entrambi sono causati dalla morte delle RGC e la perdita dei loro assoni, sarebbe logico ritenere che entrambe le misurazioni (morfologiche e funzionali) siano correlate durante l intero corso della malattia. Tuttavia, l esatta natura che lega queste due variabil è ancora al centro dei maggiori dibattiti scientifici. Comprendere la correlazione morfo-funzionale nel glaucoma è fondamentale sia per stadiare la malattia, sia per comprenderne il naturale decorso. Esistono anche delle pratiche raccomandazioni di cui dobbiamo tenere conto quando facciamo eseguire un CV ai nostri pazienti

10 CONCLUSIONI La perimetria tradizionale è fondamentale nella gestione del paziente glaucomatoso dalla diagnosi al follow-up È corretto seguire le linee guida ma anche la letteratura scientifica Non bisogna dimenticarsi del punto di vista dei pazienti per aiutarli a migliorare la loro performance e facilitare la nostra pratica clinica PERIMETRIA NON CONVENZIONALE - Paolo Brusini La perimetria automatica computerizzata standard (SAP), grazie a tutti i miglioramenti di cui ha beneficiato negli ultimi 20 anni, è oggi una tecnica d esame insostituibile, soprattutto nella gestione di pazienti affetti da glaucoma cronico. In particolare, è essenziale per quantificare con precisione l entità del danno funzionale glaucomatoso e per un adeguato follow-up dei pazienti affetti dalla malattia. La SAP presenta tuttavia alcuni inconvenienti che ne limitano l utilità clinica, soprattutto nell importante fase di diagnosi precoce della malattia glaucomatosa. In particolare, è stato dimostrato che è necessaria la perdita di almeno il 20% delle cellule ganglionari per avere un deficit di soli 5 db nei 30 centrali del campo visivo, esaminato con un programma di soglia; la perdita può arrivare al 50% se si prende in considerazione soltanto l area all interno dei 12 (1,2). Per ovviare a questi inconvenienti, negli ultimi 20 anni sono stati ideate numerose tecniche non convenzionali di esame del campo visivo, con l obiettivo di studiare una popolazione limitata di cellule ganglionari, riducendo la ridondanza del sistema. Solamente poche hanno però dimostrato una sufficiente validità e sono state impiegate clinicamente. Tra queste, le più interessanti sono la perimetria a corta lunghezza d onda o perimetria blu/giallo (SWAP), la perimetria flicker e la perimetria a duplicazione di frequenza (FDT). La Perimetria a Corta Lunghezza d Onda (SWAP) impiega stimoli blu su uno sfondo giallo ad elevata luminanza, destinato a saturare i coni sensibili al rosso e al verde. Vengono in questo modo testati solamente i coni S sensibili al blu e le loro connessioni con le piccole cellule ganglionari bistratificate, che costituiscono soltanto il 6% di tutte le cellule ganglionari ed afferiscono allo strato koniocellulare del nucleo genicolato laterale. Sebbene trial clinici a lungo termine asseriscano che la SWAP è in grado di evidenziare un difetto del campo visivo da 3 a 5 anni prima della perimetria bianco su bianco nel glaucoma iniziale (3,4), questa metodica soffre di numerosi inconvenienti: l esame è particolarmente lungo e stressante per i pazienti e la variabilità interindividuale è molto più alta che con la SAP (5), con problemi di specificità, risolti in modo non del tutto soddisfacente dai programma statistici attuali. Un altro serio inconveniente è legato all assorbimento della radiazioni a corta lunghezza d onda da parte di cristallini con cataratta anche iniziale, che causa una marcata depressione di sensibilità (6). Nonostante l introduzione di strategie d esame più veloci (SITA SWAP), l interesse clinico al momento appare decisamente scarso e, comunque, limitato a casi selezionati di sospetto glaucoma in soggetti giovani e ben collaboranti.

11 La perimetria flicker, che studia la frequenza critica di fusione analizzando in maniera selettiva le cellule ganglionari My ed il sistema magnicellulare, è una tecnica d esame conosciuta da oltre 50 anni (7). Solo dal 2001, però, è disponibile sul mercato un apparecchio (Octopus 311) in grado di effettuare in modo completamente automatico il test. Il paziente deve segnalare la presenza degli stimoli a luce intermittente, ignorando quelli in cui la luce è fissa, compito non sempre facile e in genere piuttosto stressante, soprattutto per soggetti anziani. L eccessiva lunghezza dell esame può essere ridotta impiegando strategie di soglia veloce, soprattutto la TOP. I risultati finora riportati in letteratura sono teoricamente interessanti (8,9), tuttavia non sembra che questa metodica sia in grado di prendere piede nella normale pratica clinica. La Perimetria a Duplicazione di Frequenza (FDT) è senza dubbio la metodica non convenzionale più interessante e diffusa al momento. Studia selettivamente il sistema magnicellulare (cellule ganglionari My) (10,11,12) presentando barre sinusoidali chiare/scure con bassa frequenza spaziale (0,25 cicli/grado) e alta frequenza di alternanza temporale (25 Hz), nelle quali viene variato il contrasto. Il perimetro FDT e il suo successore, Humphrey Matrix, sono strumenti di semplice impiego con un piccolo schermo sul quale vengono presentati gli stimoli di forma quadrata (4 per quadrante più uno stimolo circolare al centro o, con il Matrix, stimoli più piccoli che emulano i pattern a griglia della SAP). La durata del test varia tra 1 (screening) a 5 (soglia). I risultati vengono presentati in valori numerici e sotto forma di mappe di probabilità statistica (total e pattern deviation). Numerosi studi sembrano confermare che la FDT possiede una sensibilità superiore a quella della perimetria standard nel glaucoma iniziale, anche se tale affermazione non è condivisa da tutti gli autori. Altre metodiche di esame non convenzionale del campo visivo, alcune delle quali molto promettenti, studiano la sensibilità al movimento, mediata dal sistema magnicellulare o altre funzioni ancora non ben definite. Particolarmente interessanti sono la perimetria Rarebit, la perimetria Pulsar e la Edge perimetry. Nella Rarebit Perimetry (13,14) uno o due microstimoli vengono presentati all interno di 30 piccole aree circolari o rettangolari su di un normale schermo LCD (Fig.1); la mira di fissazione è mobile e il paziente deve segnalare l avvenuta percezione e il numero di stimoli visti. Si tratta di una metodica molto semplice ad economica, che sembra avere un ottima sensibilità al danno funzionale precoce sia nel glaucoma che in neurooftalmologia. Fig.1. Aree esaminate con la Rarebit Perimetry; in ogni area vengono presentati 1 o 2 microstimoli. La perimetria Pulsar (15,16) utilizza stimoli anulari concentrici pulsanti, di cui possono essere variati il contrasto, la risoluzione spaziale, la velocità di movimento centrifugo e la frequenza di oscillazione (Fig.2). Questa tecnica è da poco disponibile sul mercato (perimetro Octopus 600).

12 Fig. 2. Stimolo anulare utilizzato nella perimetria Pulsar. La Flicker Defined Form (FDF) Perimetry (17), disponibile nell Heidelberg Edge Perimeter, impiega stimoli circolari di 5, costituiti da punti chiari e scuri che si alternano velocemente in contro-fase, con una frequenza di 15 Hz, dando origine alla percezione di un bordo circolare illusorio ( edge contour illusion ) attorno allo stimolo, mediata dal sistema magnicellulare. E disponibile una mappa di correlazione fra funzione e struttura, quest ultima analizzata con l HRT (18). Fig.3. Mappa struttura-funzione ottenuta da FDF Perimetry e HRT. In conclusione, nonostante i notevoli sforzi profusi negli ultimi 30 anni e l interesse speculativo che alcune tecniche hanno suscitato, nessuno dei metodi non convenzionali di esame del campo visivo è riuscito a soppiantare la perimetria automatica standard nella diagnosi e nel follow-up del glaucoma. Alcuni di essi, soprattutto l FDT, se utilizzati correttamente ed inseriti nel giusto contesto clinico, posso essere di aiuto per una diagnosi precoce di glaucoma in fase pre-perimetrica. Bibliografia 1. Harwerth R, Carter-Dawson L, Shen F, et al. Ganglion cell losses underlying visual field defects from experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40: Johnson CA, Cioffi GA, Liebmann JR. The relationship between structural and functional alterations in glaucoma: A review. Sem in Ophthalmol 2000;4: Johnson CA, Adams AJ, Casson EJ, Brandt JD. B1ue-on-yellow perimetry can predict the development of glaucomatous visual field loss. Arch Ophthalmol 1993;111: Polo V, Larrosa JM, Pinilla I, Perez S, Gonzalvo F, Honrubia FM. Predictive value of short-wavelength automated perimetry. A 3-year follow-up study. Ophthalmology 2002;109: Kwon Y, Park HJ, Jap A, Ugurlu S, Caprioli J. Test-retest variability of blue-on-yellow perimetry is grater then white-on-white perimetry in normal subjects. Am J Ophthalmol 1998;129; Moss ID, Wild JM, Whitaker DJ. The influence of age-related cataract on blue-on-yellow perimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36: Weekers R, Roussel F. Introduction à l ètude de la fréquence critique de fusion en clinique. Ophthalmologica 1946;112: Lachenmayr BJ, Rothbächer H, Gleissner M. Automated flicker perimetry versus quantitative static perimetry in early glaucoma. Perimetry Update 1988/1989. Heijl A editor. Amsterdam, Milano: Kugler & Ghedini; p Matsumoto C, Okuyama S, Iwagaki A, Otori T. Automated flicker perimetry in glaucoma. Perimetry Update 1994/1995. Mills RP, Wall M editors. Amsterdam, New York: Kugler Publ; p Brusini P, Busatto P. Frequency doubling perimetry in glaucoma early diagnosis. Acta Ophthalmol Scand 1998;76;S227: Cello KE, Nelson-Quigg JM, Johnson CA. Frequency doubling technology perimetry for detection of glaucomatous visual field loss. Am J Ophthalmol 2000;129: Trible JR, Schultz RO, Robinson JC, Rothe TL. Accuracy of glaucoma detection with FrequencyDoubling Perimetry. Am J Ophthalmol 2000;129: Frisén L. New, sensitive window on abnormal spatial vision: rarebit probing. Vis Res 2002;42: Brusini P., Salvetat M.L., Parisi L., Zeppieri M.: Probing glaucoma visual damage by rarebit perimetry. Br. J. Ophthalmol., 89, , Gonzales-Hernandez M, Pareja Rios A, Rodriguez M, Gonzales de la Rosa M. Combined spatial resolution and contrast perimetry in normal subjects. Perimetry Update 2000/2001. Wall M, Mills RP editors. Le Hague: Kugler Publ ; p Zeppieri M, Brusini P, Parisi L, Johnson CA, Sampaolesi R, Salvetat ML: Pulsar perimetry in diagnosis of early glaucoma. Am J Ophthalmol, 149, , Hasler S., Stürmer J : First experience with the Heidelberg Edge Perimeter on patients with ocular hypertension and preperimetric glaucoma Klin Monbl Augenheilkd, 229, , 2012.

13 18. Lamparter J, Russell RA, Schulze A, Schuff AC, Pfeiffer N, Hoffmann EM : Structure-function relationship between FDF, FDT, SAP, and scanning laser ophthalmoscopy in glaucoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci, 7, 53, , VALUTAZIONE DELLA PROGRESSIONE PROGRESSIONE STRUTTURALE - Enrico Martini Una volta accertata la diagnosi, lo studio della progressione del danno è sicuramente il punto centrale della gestione del paziente glaucomatoso. La valutazione funzionale è ancora la metodica più utilizzata per definire la progressione, ma i dati di letteratura ci dicono che spesso la progressione strutturale è precedente o concomitante a quella funzionale. L OHTS ci ha mostrato che nel 55% dei casi il primo segno di danno riscontrato era a carico della testa del nervo ottico, contro il 35% dei casi in cui era il campo visivo a evidenziare il primo danno. Le metodiche attualmente disponibili per la valutazione e la documentazione della progressione del danno strutturale sono: A) metodiche convenzionali a. (stereo)fotografia della papilla b. fotografia dello strato delle fibre (RNFL) B) Metodiche di imaging hi-tech a. Polarimetria a Scansione Laser (SLP GDX) b. Oftalmoscopia Scanning Laser Confocale (CSLO HRT) c. Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) Ciascuna metodica ha dei vantaggi specifici e dei limiti che occorre conoscere bene per utilizzare al meglio le tecnologie disponibili per ciascun caso specifico, evitando artefatti ed errori diagnostici. (Tab. 1 e 2). A) METODICHE CONVENZIONALI Un primo elemento da tenere sempre presente e facilmente rilevabile già all esame oftalmoscopico è la presenza di emorragie del bordo neurale della papilla. Sono eventi transitori che spariscono dopo alcuni mesi, ma costituiscono un importante indicatore di instabile compenso e di presumibile progressione del danno. Si associano frequentemente all comparsa di notching localizzati e corrispondenti difetti cuneiformei delle fibre ganglionari. Purtroppo non ben chiarito e non costante è il rapporto cronologico tra emorragia e difetto del campo visivo. Le fotografie del disco ottico (meglio se stereoscopiche) consentono se confrontate nel tempo di individuare i segni di progressione del danno: assottigliamento della rima neurale, soprattutto se localizzato (notching), inginocchiamento e spostamento dei vasi, denudamento dei vasi circumlineari. Ovviamente le condizioni di ripresa devono essere le più simili possibile onde ridurre le fonti di variazione e di artefatto. Nei dischi ottici piccoli la identificazione dei cambiamenti può essere molto difficile e a volte si hanno delle sorprese se si eseguono esami diversi (fig.1). Tabella 1 Diverse tecniche di valutazione del danno strutturale

14 Tabella 2 Principali pregi e limiti delle diverse tecniche di imaging. La fotografia delle fibre ganglionari con luce aneritra o blu può fornire elementi molto interessanti soprattutto in caso di deficit localizzato e di buona trasparenza dei diottri. I difetti delle fibre hanno aspetto cuneiforme, raggiungono il bordo del disco ottico e si allargano verso la periferia. Sono spesso visibili in corrisponednza di emorragie del bordo e/o di notching della rima neurale. Purtroppo in caso di opacità dei mezzi la qualità dell immagine è insufficiente per un giudizio di certezza. Il vantaggio principale sta nella scarsa dipendenza dalla macchina e dalla prevedibile durata nel tempo del valore comparativo. Il limite principale è la soggettività del giudizio e le misure sostanzialmente solo qualitative. Fig. 1 Disco ottico di piccole dimensioni: discrepanza tra aspetto oftalmoscopico (foto) e entità del danno al GDX. B) METODICHE DI IMAGING HI-TECH Proprio per superare i limiti delle tecniche fotografiche sono stati messi a punto strumenti di imaging digitale che utlizzano per lo più sorgenti laser con tecniche a scansione. Questi strumenti, ormai disponibili da oltre 15 anni, hanno un ruolo ormai ben definito in ambito diagnostico. Numerosi studi ne hanno individuato la capacità diagnostica in termini di specificità e sensibilità nei diversi stadi della malattia glaucomatosa. Molto meno definito è il ruolo dell imaging nell accertamento della progressione del danno; solo l HRT ha mantenuto una stabilità sufficiente alla realizzazione di studi significativi. Polarimetria Scanning Laser SLP GDx L ultima versione è il GDX Pro con enhanced corneal compensatori (ECC) che ottiene una netta riduzione degli artefatti da ABP. Il GDX Pro è dotato di un software di analisi della progressione (GPA = Glaucoma Progression Analysis) che utilizza tre tipi di valutazione:

15 a) Image Progression Map: se almeno 150 pixel adiacenti sull intera mappa di spessore sono significativamente modificati rispetto alla media di due esami di baseline, l area viene evidenziata in giallo al primo esame ed in rosso se il peggioramento è presente in due esami consecutivi. Questa modalità riesce ad individuare peggioramenti localizzati focali. b) TSNIT Progression Graph: il grafico dello spessore delle fibre peripapillari (grafico TSNIT) viene suddiviso in 64 segmenti: se almeno 4 segmenti adiacenti mostrano peggioramento significativo il settore viene evidenziato in giallo e in rosso rispettivamente al primo esame alterato e al secondo esame consecutivo alterato. c) Summary Parameter Chart: Lo spessore medio globale, lo spessore del settore superiore e lo spessore del settore inferiore vengono messi in un grafico di tendenza. Se il valore mostra un cambiamento significativo viene segnalato in giallo e se confermato in rosso (progressione probabile) In questo caso il software calcola una velocità di progressione ed una linea di tendenza a scopo prognostico. In caso di importante modifica terapeutica si può resettare il baseline per individuare modificazioni della velocità di progressione (fig. 2) Fig. 2 GDX Pro Printout del Glaucoma Progression Analysis Anche la versione Pro con ECC non è del tutto esente da artefatti da birifrangenza (che sono invece molto frequenti con la versione VCC). Inoltre lo studio delle fibre anche col GDX può risentire di interferenze da parte di patologie dell interfaccia con effetto trazionale o di tipo vascolare con risentimento edematoso. Oftalmoscopia Scanning Laser Confocale (CSLO HRT) La tomografia scanning laser della testa del nervo ottico (Heidelberg HRT) è la sola piattaforma ad avere mantunuto costante la leggibilità dei dati nelle successive versioni dello strumento. I parametri più importanto in termini diagnostico sono area e volume della neurorima, il Cup Shape measure, Lo spessore medio del RNFL lungo la contour line e la height variation contour, oltre alle analisi MRA (Moorfields Regression Analysis) e GPS (Glaucoma Probability Score). Per il follow-up nel printout (Fig. 3) si analizza la variazione dei parametri rispetto al baseline, la MRA e la immagine sintetica della TCA (Topographic Change Analysis) che confronta l esame attuale col baseline ed evidenzia in verde le aree significativamente elevate ed in rosso quelle depresse. La TCA è indipendente dalla contour line e dal piano di riferimento ed è quindi un analisi completamente automatica e non operatore dipendente. Si può approfondire l analisi dei singoli cluster con una indicazione della variazione di volume e spessore negli esami successivi. Oltre alla TCA che è una analisi di evento, esiste anche un software per analisi di tendenza (Trend Analysis) che può essere condotta su singolo parametro o sulla media di tutti i parametri prodotti dallo strumento. Le principali fonti di artefatto e di errore diagnostico dell HRT sono: - la cattiva qualità delle immagini con elevata deviazione standard, che impedisce il raggiungimento della significatività; - le dimensioni della papilla per cui papille grandi sono interpretate sempre come patologiche anche se normali (falsi positivi) e papille piccole sono spesso interpretate come sane anche in presenza di danno conclamato - la variazione del piano di riferimento che fa variare il livello a cui viene posto il limite tra rima ed escavazione con conseguente variazione di quasi tutti i parametri calcolati dallo strumento.

16 Fig. 3 Printout di follow-up e TCA: in rosso le aree peggiorate. Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) E la piattaforma più recente, più versatile e più ricca di potenzialità evolutive. Può fornire indicazioni sullo strato delle fibre ganglionari peripapillari, sulla papilla ottica e recentemente anche sulle cellule ganglionari perifoveali (GCC o Ganglion Cell Complex). Un grande punto di forza sta nella completa automazione dell elaborazione, che è pressoché del tutto operatore-indipendente. Questa molteplicità di utilizzi rende la tecnologia OCT molto preziosa in campo diagnostico e molto promettente per lo studio della progressione. L OCT Cirrus della Zeiss possiede un software di analisi della progressione chiamato GPA (Guided Progression Analysis) che è simile all analogo programma del GSX: una volta ottenuto un baseline dalla media dei primi due esami, esegue valutazioni di evento sulla mappa dello spessore per individuare difetti localizzati e profondi, sul profilo di spessore delle fibre in sede periapapillare ed una valutazione di trend sui parametri numerici dello spessore medio, dello spessore nel settore superiore ed in quello inferiore e anche sul rapporto cup-disc. Le variazioni sognificative vengono evidenziate in giallo alla prima comparsa ed in rosso se vengono confermate in un secondo esame consecutivo. Quando sono disponibili almeno 4 esami con un follow-up di almeno 2 anni viene calcolato il trend di variazione degli spessori delle fibre e del rapporto cup-disc ed il relativo intervallo di confidenza del 95% (fig.4) Anche gli altri costruttori hanno realizzato software di studio della progressione con caratteristiche sovrapponibili, utilizzando sia analisi di evento basate sulla variazione focale rispetto ad un baseline, più utili per accertare una variazione significativa rispetto alla variabilità test-retest, che anlisi di trend, più utili a scopo prognostico.

17 Fig. 4 GPA dell OCT Cirrus CZM Purtroppo il moltiplicarsi delle apparecchiature OCT fa nascere il problema di come confrontare i dati ottenuti in uno stesso paziente con macchine diverse. I primi dati di confronto indicano una forte correlazione tra le informazioni ottenute con i diversi strumenti ma la non intercambiabilità dei dati numerici per una analisi di progressione. Anche l OCT ha qualche problema di artefatti: forte interferenza delle condizioni dell interfaccia vitreo retinica e la presenza di edema intraretinico possono ingannare l algoritmo di segmentazione automatica creando così false misure e aumentando la variabilità test-retest. Nello studio della papilla e dello spessore delle fibre gli algoritmi attuali possono commettere errori legati al rapporto tra sistema di riferimento standard e orientamento del piano della papilla e dell asse centro maculare centro papillare. Anche per l OCT la qualità delle immagini è cruciale per una corretta interpretazione. Sintetizzando alcuni elementi fondamentali per un corretto utilizzo dell imaging hi-tech per lo studio della progressione, gli elementi fondamentali cui dare importanza sono: 1) Qualità dei dati: è imperativo ottenere immagini di buona qualità e non esitare a scartare gli esami scadenti. 2) Artefatti: non si possono eliminare del tutto ma è importante conoscerli e riconoscerli per evitare di cadere in errori di valutazione anche grossolani. 3) Stadio clinico: essenziale l imaging nella individuazione del glaucoma e della sua progressione in fase precoce (preperimeritrica), molto utile nella fase conclamata soprattutto in congiunzione con le prove funzionali: una concordanza di test funzionali e strutturali fornisce molta sicurezza di validità. Le metodiche di imaging sono invece poco utili e addirittura fuorvianti nelle fasi molto avanzate ove il cosiddetto floor effect fa sì che ad ulteriori peggioramenti funzionali non corrispondano analoghe variazioni delle misure strutturali (fig. 5) Fig. 5 Nelle fasi avanzate l analisi srutturale sembra stabile mentre la funzione continua a decadere ( floor effect )

18 PROGRESSIONE FUNZIONALE - Andrea Perdicchi Lo studio della progressione di un difetto perimetrico è ancora oggi argomento dibattuto e molto controverso. In generale si considera peggiorato un campo visivo quando la variazione registrata superi la variabilità intratest che è insita in questa metodica. Ne consegue che qualsiasi variazione del campo visivo debba essere confermata da più esami, da una congruità con il quadro clinico del paziente e con l aspetto del nervo ottico e delle fibre nervose. La valutazione della progressione di un campo visivo va sempre eseguita utilizzando la perimetria convenzionale bianco/bianco e utilizzando strategie di soglia, riservando le tecniche di perimetria non convenzionale alla ricerca di difetti iniziali, solo quando la perimetria convenzionale risulti del tutto nella norma. E inoltre fondamentale nel follow-up utilizzare gli stessi pattern di esame e le stesse strategie, al fine di ottenere una maggiore omogeneità dei dati ottenuti. Al fine di compiere una corretta interpretazione della progressione perimetrica, va identificato un campo visivo di base e avere un patrimonio iniziale di campi visivi (almeno 4 o 5) che, limitando la fluttuazione a lungo termine della perimetria, possano permettere di emettere un giudizio clinico sufficientemente attendibile. Va inoltre prestata grande attenzione ad eventuali fattori di confondimento quali l'effetto apprendimento, che è responsabile di un miglioramento del secondo test rispetto al primo, l'effetto fatica, che può causare un deterioramento della soglia nel corso dell'esame, e l'effetto demotivazione, a volte causa di un peggioramento non altrimenti spiegabile, dovuto alla scarsa motivazione con cui il paziente affronta l esame. La frequenza con cui la perimetria deve essere eseguita dipende dallo stadio della malattia, dall età del paziente e dal suo grado di collaborazione. In generale si può affermare che nelle fasi iniziali dalla diagnosi di glaucoma è consigliare eseguire più campi visivi in un breve lasso di tempo, al fine di conoscere quale sia la velocità di progressione del danno. Nelle fasi successive della malattia, e soprattutto in presenza di una relativa stabilità del danno funzionale, si può ridurre la frequenza di esecuzione del campo visivo. In pratica, una frequenza di sei mesi sarà sufficiente nella maggior parte dei casi, mentre i soggetti a rischio di peggioramento o con difetti perimetrici prossimi al punto di fissazione andranno esaminati ogni 3-4 mesi. Nel caso in cui un esame risulti nettamente differente rispetto ai precedenti o in disaccordo con il quadro clinico, è sempre opportuno ripetere il test. Per stabilire se le variazioni campimetriche osservate durante il follow-up siano o meno significative è possibile basarsi sull'esperienza (metodo clinico) oppure far uso di appositi programmi statistici. Il metodo clinico presenta il vantaggio essere flessibile e di facile attuazione, ma è soggettivo e richiede notevoli conoscenze di perimetria per evitare di cadere in errori di interpretazione. I programmi statistici hanno il vantaggio di non essere influenzati da variazioni solo apparentemente significative, e trattano in modo matematico parametri che sono biologici e conseguentemente soggetti a fluttuazioni fisiologiche. Ne consegue che non sempre una significatività statistica equivale ad una significatività clinica e tale limitazione va sempre considerata nella valutazione clinica del paziente e sulle eventuali decisioni terapeutiche I programmi statistici più noti lo Statpac Humphrey, il PeriTrend Octopus e il Peridata. Il programma Statpac Humphrey consente di raggruppare in una sola stampata fino a 16 esami senza perdere informazioni sul singolo esame. Con la "change analysis" vengono messi in grafico i principali indici perimetrici (MD, PSD, SF e CPSD) e, se si dispone di almeno 5 esami, viene fornita la significatività della variazione della MD nel tempo, basata sull'analisi di regressione lineare.. Con il nuovo software Humphrey Glaucoma Progression Analysis (GPA) possono essere analizzati anche esami eseguiti con strategia SITA. Questo programma fornisce inoltre un giudizio statistico sulla possibile o probabile progressione di un difetto perimetrico in base alla ripetibilità di un peggioramento che interessi la stessa area in due o più esami consecutivi Ultimamente è stato introdotto un nuovo indice chiamato Visual Field Index (VFI) che fornisce una percentuale pesata del campo visivo e che tiene conto dell eccentricità del danno perimetrico presente. Più il danno interessa i punti prossimi alla fissazione e minore sarà la percentuale di campo visivo (VFI) funzionante. Anche questo indice ha un andamento lineare nel tempo, cosi come l MD, e pertanto può essere utilizzato per valutare la velocita di progressione perimetrica nel tempo.. Con il programma Peridata, utilizzabile sia con perimetri Humphrey che Octopus, è possibile visualizzare e stampare una serie di campi visivi in ordine cronologico, scegliendo fra vari tipi di rappresentazione, compresa l analisi di regressione lineare punto per punto. Infine l Eyesuit è un programma statistico di analisi in dotazione ai perimetri Octopus che permette, oltre ad analisi delle variazioni del campo visivo nel tempo sostanzialmente analoghe a quelle dei programmi statistici già trattati anche una valutazione nel tempo per cluster, ovvero per gruppi di punti adiacenti del campo visivo. In conclusione qualunque metodo venga impiegato per valutare l evoluzione di un difetto perimetrico, è comunque indispensabile sottolineare che i risultati della perimetria devono essere confrontati con le altre informazioni cliniche prima di prendere decisioni terapeutiche definitive.

19 LA SCELTA DELLA TERAPIA MEDICA OTTIMALE Michele Figus Secondo le linee guida EGS l obiettivo della terapia del glaucoma deve essere quello di mantenere la funzione visiva del paziente e la sua qualità di vita ad un costo sostenibile. Questo comporta quindi la scelta di una terapia efficace nel ridurre la IOP, ma anche di valutare altri fattori che possono avere un impatto sulle attività quotidiane del paziente. Nello schema terapeutico è pertanto necessario utilizzare molecole attive, dall'elevato profilo di sicurezza e tollerabilità e con il minor regime di somministrazione. Oggi tra i vari farmaci le molecole più efficaci sono gli analoghi prostaglandinici che consentono di ottenere un marcato calo tensionale nel tempo e nelle 24 ore, con una sola somministrazione giornaliera e con minimi effetti collaterali. La possibilità di impiegare formulazioni senza benzalconio cloruro migliora inoltre la tollerabilità minimizzando l impatto della terapia sulla qualità di vita del paziente. Qualora una sola molecola non sia sufficiente per raggiungere l obiettivo pressorio, è possibile passare a terapie in associazione fissa che consentono un numero minore di somministrazioni,, una migliore tollerabilità grazie alla minore instillazione di conservanti, ed una migliore compliance.

20 MECCANISMI NEUROPROTETTIVI ED EVIDENZE SCIENTIFICHE DI UNA ASSOCIAZIONE DI OMOTAURINA-FORSKOLIN-CARNOSINA, NEI PROCESSI NEURODEGENERATIVI. Gianluca Scuderi - Università Sapienza ROMA Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa multifattoriale, con progressiva perdita delle cellule ganglionari retiniche. Il primo intervento è mirato ad abbassare la pressione intraoculare, il maggior fattore di rischio della malattia, ma la constatazione che anche a bassi livelli di tono oculare la malatia glaucomatosa può progredire, rende necessario un intervento neuroprotettivo mirato alla sopravvivenza delle RGCs. Un trattamento neuroprotettivo può essere somministrato per via topica o per via sistemica. La dimostrazione del coinvolgimento degli stessi fattori neurodegenerativi nel glaucoma e nelle malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale, in primis la malattia di Alzheimer, sta orientando la ricerca a cercare molecole sistemiche che possano contrastare i meccanismi neurotossici comuni a queste malattie. Si parla di multifattorialità, in quanto sono state riscontrate diverse cause neurodegenerative che concorrono al fenomeno dell apoptosi, cioè la morte programmata delle cellule neuronali. La strategia più razionale da seguire per un trattamento neuroprotettivo è quella di contrastare contemporaneamente i pricipali meccanismi neurodegenerativi, al fine di poter rallentare la progressione della malattia glaucomatosa. A tal fine sono state studiate nuove molecole naturali, quali la Omotaurina (Tramiprosato), la Carnosina, il Forskolin. Queste sostanze, per uso orale, presentano proprietà neuroprotettive tra di loro sinergiche. L Omotaurina, una sostanza estratta dalle alghe marine, legandosi alla proteina amiloide solubile, ne impedisce l aggregazione e la formazione delle placche amiloidi riscontrate anche a livello delle cellule ganglionari retiniche (RGCs) nel glaucoma primario ad angolo aperto. La Carnosina, migliorando la respirazione mitocondriale, previene la formazione dei radicali liberi dell ossigeno e può contrastare significativamente lo stress ossidativo. Inoltre la Carnosina può prevenire l innalzamento delle concentrazioni di glutammato, riducendo il fenomeno della eccito-tossicità da glutammato. Il Forskolin, attivando l enzima adenilato-ciclasi, determina un aumento dei livelli intracellulari di AMPciclico, con conseguente aumento della produzione delle neurotrofine, in particolare il BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), in quanto la deprivazione delle neurotrofine risulta essere una delle cause di apoptosi delle RGCs. Alcuni studi scientifici hanno dimostrato che l associazione orale di Omotaurina, Carnosina, Forskolin, ha determinato effetti neuroprotettivi superiori a quelli delle singole sostanze, per una sinergia dei loro meccanismi d azione che andrebbero a contrastare contemporaneamente più fattori neurodegenerativi.

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