ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 Medicinale sottoposto a monitoaggio addizionale. Ciò pemetteà la apida identificazione di nuove infomazioni sulla sicuezza. Agli opeatoi sanitai è ichiesto di segnalae qualsiasi eazione avvesa sospetta. Vedee paagafo 4.8 pe infomazioni sulle modalità di segnalazione delle eazioni avvese. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Viekiax 12,5 mg/75 mg/50 mg compesse ivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compessa ivestita con film contiene 12,5 mg di ombitasvi, 75 mg di paitapevi e 50 mg di itonavi. Pe l elenco completo degli eccipienti, vedee paagafo FORMA FARMACEUTICA Compessa ivestita con film (compessa). Compesse ivestite con film di coloe osa, oblunghe, biconvesse, di dimensioni pai a 18,8 mm x 10,0 mm, con la scitta AV1 impessa su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni teapeutiche Viekiax è indicato in associazione ad alti medicinali pe il tattamento dell epatite C conica (chonic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedee paagafi 4.2, 4.4 e 5.1). Pe l attività specifica pe il genotipo del vius dell epatite C (HCV), vedee paagafi 4.4 e Posologia e modo di somministazione Il tattamento con Viekiax deve essee iniziato e monitoato da un medico espeto nella gestione dell epatite C conica. Posologia La dose oale accomandata di Viekiax è di due compesse da 12,5 mg / 75 mg / 50 mg una volta al giono, con il cibo. Viekiax deve essee usato in associazione con alti medicinali pe il tattamento dell infezione da HCV (vedee Tabella 1). 2

3 Tabella 1. Medicinale(i) accomandato(i) inassociazione e duata del tattamento con Viekiax in base alla popolazione di pazienti Popolazione di pazienti Tattamento* Duata Genotipo 1b, senza ciosi Genotipo 1b, con ciosi compensata Genotipo 1a, senza ciosi Genotipo 1a, con ciosi compensata Viekiax + Viekiax + + ibaviina Viekiax + + ibaviina* Viekiax + + ibaviina* 12 settimane 12 settimane 12 settimane 24 settimane (vedee paagafo 5.1) Genotipo 4, senza ciosi Viekiax + ibaviina 12 settimane Genotipo 4, con ciosi compensata Viekiax + ibaviina 24 settimane *Nota: Seguie le accomandazioni posologiche pe il genotipo 1a nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto. Pe istuzioni specifiche sul dosaggio di e ibaviina, compese le modifiche della dose, si imanda al ispettivo Riassunto delle Caatteistiche del Podotto. Dosi dimenticate Nel caso in cui una dose di Viekiax venga dimenticata, la dose pescitta può essee assunta ento 12 oe. Se sono tascose più di 12 oe dall oaio abituale di assunzione di Viekiax, la dose dimenticata NON deve essee assunta e il paziente deve assumee la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essee istuiti a non assumee una dose doppia. Popolazioni speciali Co-infezione da HIV-1 Seguie le accomandazioni posologiche ipotate nella Tabella 1. Pe le accomandazioni posologiche elative agli agenti antiviali anti-hiv, si imanda ai paagafi 4.4 (Tattamento dei pazienti con coinfezione da HIV) e 4.5. Vedee il paagafo 5.1 pe infomazioni aggiuntive. Pazienti tapiantati di fegato Si accomanda un tattamento di associazione di Viekiax e con ibaviina di duata pai a 24 settimane nei pazienti tapiantati di fegato con infezione da HCV di genotipo 1. Viekiax in associazione con ibaviina è accomandato nell infezione di genotipo 4. Può essee appopiato l impiego di una dose iniziale idotta di ibaviina. Nello studio su pazienti dopo tapianto di fegato, il dosaggio di ibaviina è stato pesonalizzato e la maggio pate dei soggetti ha icevuto una dose gionaliea compesa ta 600 e 800 mg (vedee paagafo 5.1). Pe le accomandazioni posologiche con gli inibitoi della calcineuina vedee il paagafo

4 Anziani Un aggiustamento della dose di Viekiax nei pazienti anziani non è giustificato (vedee paagafo 5.2). Compomissione enale Nei pazienti con compomissione enale lieve, modeata o gave non è necessaio alcun aggiustamento della dose di Viekiax (vedee paagafo 5.2). Compomissione epatica Nei pazienti con compomissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessaio alcun aggiustamento della dose di Viekiax. La sicuezza e l efficacia di Viekiax nei pazienti con infezione da HCV con compomissione epatica modeata (Classe B secondo Child-Pugh) non sono state stabilite, tuttavia non dovebbe essee necessaio un aggiustamento della dose sulla base di quanto emeso dagli studi di famacocinetica. Viekiax è contoindicato nei pazienti con compomissione epatica gave (Classe C secondo Child-Pugh) (vedee paagafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatica La sicuezza e l efficacia di Viekiax nei bambini e negli adolescenti di età infeioe a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministazione Le compesse ivestite con film sono pe uso oale. I pazienti devono essee istuiti a deglutie le compesse intee (ovveo i pazienti non devono masticae, fantumae o sciogliee la compessa). Pe ottimizzae l assobimento, le compesse di Viekiax devono essee assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di gassi o di caloie del cibo stesso (vedee paagafo 5.2). 4.3 Contoindicazioni Ipesensibilità ai pincipi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paagafo 6.1. Pazienti con compomissione epatica gave (Classe C secondo Child-Pugh) (vedee paagafo 5.2). Impiego di medicinali contenenti etinilestadiolo quali la maggio pate dei contaccettivi oali di tipo combinato o degli anelli vaginali contaccettivi (vedee paagafo 4.4 e 4.5). I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e pe i quali elevati livelli plasmatici sono associati a eventi gavi non devono essee co-somministati con Viekiax (vedee paagafo 4.5). Alcuni esempi di tali medicinali sono elencati sotto. Substati del CYP3A4: alfuzosina cloidato amiodaone astemizolo, tefenadina cisapide colchicina in pazienti con insufficienza enale o epatica egotamina, diidoegotamina, egonovina, metilegometina acido fusidico lovastatina, simvastatina, atovastatina 4

5 midazolam pe uso oale, tiazolam pimozide quetiapina chinidina salmeteolo sildenafil (quando utilizzato pe il tattamento dell ipetensione ateiosa polmonae) ticagelo Si pevede che la co-somministazione di senza con medicinali che sono induttoi enzimatici foti o modeati iduca le concentazioni plasmatiche di ombitasvi, paitapevi e itonavi e il loo effetto teapeutico; tale co-somministazione deve essee evitata (vedee paagafo 4.5). Esempi di induttoi enzimatici foti o modeati contoindicati sono elencati sotto. Induttoi enzimatici: cabamazepina, fenitoina, fenobabitale efavienz, neviapina, etaviina enzalutamide mitotane ifampicina eba di San Giovanni (Hypeicum pefoatum) Si pevede che la co-somministazione di senza con medicinali che sono foti inibitoi del CYP3A4 aumenti le concentazioni plasmatiche di paitapevi e non devono essee cosomministati con Viekiax (vedee paagafo 4.5). Esempi di induttoi foti del CYP3A4 contoindicati sono elencati sotto. Inibitoi del CYP3A4: cobicistat indinavi, lopinavi/itonavi, saquinavi, tipanavi, itaconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voiconazolo claitomicina, telitomicina conivaptan 4.4 Avvetenze speciali e pecauzioni d impiego Avvetenze geneali Viekiax non è accomandato pe la somministazione in monoteapia e deve essee utilizzato in associazione ad alti medicinali pe il tattamento dell infezione da vius dell epatite C (vedee paagafi 4.2 e 5.1). Attività specifica pe genotipo Pe i egimi accomandati con genotipi divesi di HCV, vedee il paagafo 4.2. Pe l attività viologica e clinica specifica pe genotipo, vedee il paagafo 5.1. L efficacia di Viekiax non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6; petanto, Viekiax non deve essee usato pe tattae pazienti infetti con questi genotipi. Non vi sono dati elativi all impiego di Viekiax e ibaviina in pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 e ciosi compensata, petanto la duata ottimale del tattamento non è stata stabilita. Sulla base 5

6 dell attività antiviale in vito e dei dati clinici disponibili nell infezione da HCV di genotipo 1, si accomanda una duata del tattamento consevativo di 24 settimane pe i pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 e ciosi compensata. Co-somministazione con alti antiviali ad azione dietta nei confonti dell HCV La sicuezza e l efficacia di Viekiax sono state stabilite in associazione con e/o ibaviina. La somministazione di Viekiax in associazione con alti antiviali non è stata studiata e quindi non può essee accomandata. Ri-tattamento L efficacia di Viekiax in pazienti pecedentemente esposti a Viekiax o a medicinali delle stesse classi di Viekiax (inibitoi di NS3/4A o NS5A) non è stata dimostata. In meito alla esistenza cociata, vedee anche il paagafo 5.1. Gavidanza e uso concomitante di ibaviina Quando Viekiax è impiegato in associazione a ibaviina, le donne potenzialmente fetili o i loo patne maschili devono utilizzae una foma efficace di contaccezione duante e pe 6 mesi dopo la fine del tattamento, come accomandato nel Riassunto delle Caatteistiche del Podotto di ibaviina. Si imanda al Riassunto delle Caatteistiche del Podotto di ibaviina pe infomazioni aggiuntive. Aumento dei livelli di ALT Nel coso degli studi clinici con Viekiax e con o senza ibaviina, innalzamenti tansitoi di ALT fino a livelli olte 5 volte il limite supeioe di nomalità si sono veificati in cica l 1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono veificati in genee nel coso delle pime 4 settimane di tattamento, senza innalzamenti concomitanti della biliubina, scendendo ento cica due settimane dall esodio nel coso della posecuzione della somministazione di Viekiax e con o senza ibaviina. Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più fequenti nel sottoguppo dei soggetti che stavano utilizzando medicinali contenenti etinilestadiolo, quali contaccettivi oali di tipo combinato o anelli vaginali contaccettivi (6 su 25 soggetti); (vedee paagafo 4.3). Al contaio, il tasso degli aumenti di ALT nei soggetti che utilizzavano alti tipi di estogeni, come quelli tipicamente impiegati nella teapia omonale sostitutiva (ad es., estadiolo pe uso oale e topico ed estogeni coniugati), è stato simile al tasso ossevato in soggetti che non stavano utilizzando podotti contenenti estogeni (pai cica all 1% in ciascun guppo). I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestadiolo (ovveo, la maggio pate dei contaccettivi oali di tipo combinato o degli anelli vaginali contaccettivi) devono passae a un metodo contaccettivo altenativo (ad es., contaccezione con solo pogestinico o metodi non omonali) pima di iniziae la teapia con Viekiax e (vedee paagafi 4.3 e 4.5). Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a Viekiax e siano stati asintomatici, i pazienti devono poe attenzione ai pimi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tadivi come itteo e ipocolia (coloe chiao delle feci), e a consultae il pima possibile un medico in caso di compasa di tali sintomi. Un monitoaggio di outine degli enzimi epatici non è necessaio. L inteuzione pecoce può condue a esistenza famacologica, ma le implicazioni pe la teapia successiva non sono note. 6

7 Uso con glucocoticoidi metabolizzati dal CYP3A (ad es., fluticasone) È necessaio pestae cautela quando Viekiax viene somministato con fluticasone o alti glucocoticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4. L uso concomitante di glucocoticoidi pe via inalatoia metabolizzati dal CYP3A può aumentae l esposizione sistemica ai glucocoticoidi, e sono stati ipotati casi di sindome di Cushing e successiva soppessione suenalica con egimi contenenti itonavi. L uso concomitante di Viekiax e glucocoticoidi, in paticolae pe peiodi di tempo polungati, deve essee iniziato solo se i potenziali benefici del tattamento supeano i ischi di effetti sistemici coticosteoidei (vedee paagafo 4.5). Uso con colchicina L inteazione ta senza e colchicina non è stata valutata. Nei pazienti con funzione enale o epatica nella noma, si accomanda di idue la dose di colchicina o inteompene la somministazione nel caso in cui sia ichiesto un tattamento con senza (vedee paagafo 4.5). Nei pazienti con compomissione della funzione enale o epatica, l uso di colchicina in concomitanza a senza e è contoindicato (vedee paagafo 4.3 e 4.5). Uso con statine Simvastatina, lovastatina e atovastatina sono contoindicate (vedee paagafo 4.3 e 4.5). Rosuvastatina Si pevede che Viekiax con aumenti l esposizione a osuvastatina di olte 3 volte. Se duante il peiodo di tattamento è ichiesta una teapia con osuvastatina, la dose gionaliea massima accomandata deve essee pai a 5 mg (vedee paagafo 4.5, Tabella 2). L aumento dell esposizione a osuvastatina quando associata con Viekiax senza è meno ponunciato. In tale associazione, la dose massima gionaliea di osuvastatina deve essee di 10 mg (vedee paagafo 4.5, Tabella 2). Pitavastatina e fluvastatina Le inteazioni ta pitavastatina e fluvastatina e Viekiax non sono state studiate. Teoicamente, Viekiax con e senza dovebbe aumentae l esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione tempoanea dell assunzione di pitavastatina/fluvastatina è accomandata pe la duata del tattamento con Viekiax. Se nel coso del peiodo di tattamento è ichiesta una teapia con statine, è possibile passae a una dose idotta di pavastatina/osuvastatina (vedee paagafo 4.5, Tabella 2). Tattamento dei pazienti con co-infezione da HIV Ritonavi a bassa dose, che è un componente della combinazione a dose fissa di Viekiax, può indue una esistenza agli inibitoi delle poteasi (potease inhibitos, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno icevendo una teapia antietoviale. I pazienti con co-infezione da HIV che non stanno icevendo una teapia antietoviale soppessiva non devono essee tattati con Viekiax. La possibilità di inteazioni famacologiche deve essee pesa in attenta consideazione nel contesto della co-infezione da HIV (pe i dettagli, vedee paagafo 4.5, Tabella 2). Atazanavi può essee impiegato in associazione con Viekiax e, se somministato contempoaneamente. È impotante ossevae che atazanavi deve essee assunto senza itonavi, poiché itonavi 100 mg una volta al giono è fonito come componente di Viekiax. L associazione causa un aumento del ischio di ipebiliubinemia (incluso itteo scleale), sopattutto quando il egime di tattamento dell epatite C compende la ibaviina. 7

8 Daunavi, alla dose di 800 mg una volta al giono, se somministato contempoaneamente a Viekiax e, può essee usato in assenza di esistenza estesa ai PI (iduzione dell esposizione a daunavi). È impotante ossevae che daunavi deve essee assunto senza itonavi, poiché itonavi 100 mg una volta al giono è fonito come componente di Viekiax. La somministazione di inibitoi delle poteasi dell HIV divesi da atazanavi e daunavi (ad es., indinavi, saquinavi, tipanavi, lopinavi/itonavi) è contoindicata (vedee paagafo 4.3). L esposizione a altegavi aumenta in modo ilevante (di 2 volte). L associazione non ea legata ad alcun poblema paticolae di sicuezza in un guppo limitato di pazienti tattati pe settimane. L esposizione a ilpiviina aumenta in modo ilevante (di 3 volte) quando ilpiviina viene somministata in associazione con Viekiax e, con possibilità conseguente di un polungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitoe delle poteasi dell HIV (atazanavi, daunavi), l esposizione a ilpiviina può ulteiomente aumentae, petanto tale aggiunta non è accomandata. Rilpiviina deve essee impiegata con cautela, nel contesto di un monitoaggio ECG ipetuto. La somministazione di inibitoi non nucleosidici della tascittasi invesa (non-nucleoside evesetansciptase inhibitos, NNRTI) divesi da ilpiviina (efavienz, etaviina e neviapina) è contoindicata (vedee paagafo 4.3). Compomissione epatica In pazienti con compomissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessaio alcun aggiustamento della dose di Viekiax. La sicuezza e l efficacia di Viekiax non sono state stabilite in pazienti con infezione da HCV con compomissione epatica modeata (Classe B secondo Child-Pugh); tuttavia, sulla base di quanto emeso dagli studi di famacocinetica, non dovebbe essee necessaio un aggiustamento della dose. Viekiax è contoindicato nei pazienti con compomissione epatica gave (Classe C secondo Child Pugh) (vedee paagafi 4.3 e 5.2). Co-infezione HCV/HBV (vius dell epatite B) La sicuezza e l efficacia di Viekiax non sono state stabilite in pazienti con co-infezione HCV/HBV. Popolazione pediatica La sicuezza e l efficacia di Viekiax nei bambini e negli adolescenti di età infeioe a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. 4.5 Inteazioni con alti medicinali ed alte fome d inteazione Viekiax può essee somministato con o senza. Quando co-somministati, essi esecitano effetti ecipoci l uno sull alto (vedee paagafo 5.2). Petanto, il pofilo di inteazione dei composti deve essee consideato come una combinazione. Inteazioni famacodinamiche La co-somministazione con induttoi enzimatici può aumentae il ischio di eventi avvesi e di aumento dei livelli di ALT (vedee Tabella 2). La co-somministazione con etinilestadiolo può aumentae il ischio di aumento dei livelli di ALT (vedee paagafi 4.3 e 4.4). Alcuni esempi di induttoi enzimatici che sono contoindicati sono foniti nel paagafo

9 Inteazioni famacocinetiche Potenziale di Viekiax di influenzae la famacocinetica di alti medicinali Gli studi di inteazione famacologica in vivo hanno valutato l effetto netto del tattamento di associazione, incluso quello con itonavi. La sezione che segue descive gli specifici taspotatoi ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da senza. Vedee la Tabella 2 pe una guida alle inteazioni potenziali con alti medicinali e alle accomandazioni posologiche. Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 Ritonavi è un inibitoe fote del CYP3A. La co-somministazione di senza con medicinali pincipalmente metabolizzati dal CYP3A può condue a un incemento delle concentazioni plasmatiche di tali medicinali. I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e pe i quali la pesenza di livelli plasmatici elevati si associa a eventi gavi sono contoindicati (vedee paagafo 4.3 e Tabella 2). I substati del CYP3A valutati in studi di inteazione famacologica che possono ichiedee aggiustamenti della dose e/o un monitoaggio clinico includono (vedee Tabella 2) ciclospoina, tacolimus, amlodipina, ilpiviina e alpazolam. Esempi di alti substati del CYP3A4 che possono ichiedee un aggiustamento della dose e/o un monitoaggio clinico includono calcioantagonisti (ad es., nifedipina) e tazodone. Sebbene anche bupenofina e zolpidem siano metabolizzati dal CYP3A, gli studi di inteazione famacologica indicano che non è ichiesto alcun aggiustamento della dose quando questi medicinali sono co-somministati con senza (vedee Tabella 2). Medicinali taspotati dalla famiglia dei polipeptidi taspotatoi di anioni oganici (oganic anion tanspoting polypeptides, OATP) e dal taspotatoe di cationi oganici (oganic cation tanspote, OCT) OCT1 Paitapevi è un inibitoe dei taspotatoi di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3 e paitapevi e itonavi sono inibitoi di OATP2B1. Ritonavi è un inibitoe in vito di OCT1, ma la ilevanza clinica del isconto non è nota. La co-somministazione di senza con medicinali che sono substati di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 o OCT1 può aumentae le concentazioni plasmatiche di tali substati taspotatoi, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoaggio clinico. Tali medicinali includono alcune statine (vedee Tabella 2), fexofenadina, epaglinide e gli antagonisti del ecettoe dell angiotensina II (ad es., valsatan). I substati di OATP1B1/3 valutati in studi di inteazione famacologica includono pavastatina e osuvastatina (vedee Tabella 2). Medicinali taspotati dalla poteina di esistenza del canco al seno (Beast Cance Resistance Potein, BCRP) Paitapevi, itonavi e sono inibitoi di BCRP in vivo. La co-somministazione di Viekiax con o senza insieme a medicinali che sono substati di BCRP può aumentae le concentazioni plasmatiche di questi substati, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoaggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedee Tabella 2). Rosuvastatina ienta ta i substati di BCRP valutati in studi di inteazione famacologica (vedee Tabella 2). Medicinali taspotati dalla P-gp a livello intestinale Sebbene paitapevi, itonavi e siano inibitoi in vito della P-gp, non si è ossevata alcuna vaiazione significativa nell esposizione al substato della P-gp digossina quando somministato con Viekiax e. Tuttavia, la co-somministazione di digossina con Viekiax senza può 9

10 condue a un aumento delle concentazioni plasmatiche (vedee Tabella 2). Viekiax può aumentae l esposizione plasmatica a medicinali sensibili a vaiazioni dell attività di P-gp a livello intestinale (come ad esempio dabigatan etexilato). Medicinali metabolizzati pe glucuonidazione (UGT1A1) Paitapevi, ombitasvi e sono inibitoi di UGT1A1. La co-somministazione di senza con medicinali che sono pincipalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoaggio clinico di outine è accomandato pe i medicinali con indice teapeutico istetto (ad es., levotioxina). Vedee anche la Tabella 2 pe avvetenze specifiche elative a altegevi e bupenofina, che sono stati valutati in studi di inteazione famacologica. Medicinali metabolizzati dal CYP2C19 La co-somministazione di senza può idue l esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansopazolo, esomepazolo, s-mefenitoina), la qual cosa potebbe ichiedee un aggiustamento della dose/di monitoaggio clinico. I substati del CYP2C19 valutati in studi di inteazione famacologica includono omepazolo ed escitalopam (vedee Tabella 2). Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 Viekiax somministato con o senza non ha influenzato l esposizione al substato del CYP2C9 wafain. Alti substati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibupofene], antidiabetici [ad es., glimepiide, glipizide]) non dovebbeo ichiedee aggiustamenti della dose. Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2 Viekiax somministato con o senza non ha influenzato l esposizione al substato del CYP2D6/CYP1A2 duloxetina. Alti substati del CYP1A2 (ad es., cipofloxacina, teofillina e caffeina) e del CYP2D6 (ad es., desipamina, metopololo e destometofano) non dovebbeo ichiedee aggiustamenti della dose. Medicinali esceti pe via enale mediante poteine di taspoto Ombitasvi, paitapevi e itonavi non inibiscono in vivo il taspotatoe di anioni oganici (OAT1), come dimostato dall assenza di inteazione con tenofovi (substato di OAT1). Studi in vito dimostano che ombitasvi, paitapevi e itonavi non sono inibitoi dei taspotatoi di cationi oganici (OCT2), dei taspotatoi di anioni oganici (OAT3) o delle poteine di estusione multifamaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentazioni clinicamente ilevanti. Petanto, senza non dovebbe influie sui medicinali che sono pincipalmente esceti pe via enale, attaveso questi taspotatoi (vedee paagafo 5.2). Potenziale di alti medicinali di influenzae la famacocinetica di ombitasvi, paitapevi e Medicinal che inibiscono il CYP3A4 La co-somministazione di senza con inibitoi foti del CYP3A può aumentae le concentazioni di paitapevi (vedee paagafo 4.3 e Tabella 2). Induttoi enzimatici Si pevede che la co-somministazione di Viekiax e con medicinali che sono induttoi enzimatici modeati o foti iduca le concentazioni plasmatiche di ombitasvi, paitapevi, itonavi e e il loo effetto teapeutico. Gli induttoi enzimatici che sono contoindicati sono elencati nel paagafo 4.3 e nella Tabella 2. 10

11 Medicinali che inibiscono il CYP3A4 e le poteine di taspoto Paitapevi viene eliminato attaveso il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pe escezione biliae (substato dei taspotatoi epatici OATP1B1, P-gp e BCRP). Si consiglia cautela nel caso di cosomministazione di Viekiax con medicinali che sono entambi inibitoi modeati del CYP3A4 e inibitoi dei taspotatoi multipli (P-gp, BCRP e/o OATP1B1/ OATP1B3). Tali medicinali possono mostae aumenti clinicamente ilevanti dell esposizione a paitapevi (ad es. itonavi con atazanavi, eitomicina, diltiazem o veapamile). Medicinali che inibiscono le poteine di taspoto Inibitoi potenti di P-gp, BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3 possono aumentae l esposizione a paitapevi. L inibizione di tali taspotatoi non dovebbe associasi ad aumenti clinicamente ilevanti dell esposizione a ombitasvi e. Studi di inteazione famacologica Le accomandazioni pe la co-somministazione di senza pe divesi medicinali sono ipotate nella Tabella 2. Se un paziente, mente sta assumendo senza, è già in tattamento o sta iniziando un tattamento con uno o più medicinali pe i quali è attesa una potenziale inteazione famacologica, deve essee peso in consideazione un aggiustamento della dose del medicinale(i) somministato(i) in concomitanza o un appopiato monitoaggio clinico (Tabella 2). Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali co-somministati a causa del tattamento con Viekiax o Viekiax con, le dosi devono essee aggiustate nuovamente una volta che il tattamento con Viekiax o Viekiax con è stato completato. La Tabella 2 ipota l effetto del appoto delle medie dei minimi quadati (intevallo di confidenza al 90%) sulla concentazione di senza e dei medicinali concomitanti. L entità delle inteazioni in caso di somministazione con i medicinali elencati nella Tabella 2 è simile (diffeenza al 25% nel appoto delle medie dei minimi quadati) pe senza, se non divesamente specificato. Le inteazioni con alti medicinali sono state valutate pe il egime di Viekiax con, ma non pe Viekiax senza, somministati insieme a cabamazepina, fuosemide, zolpidem, daunavi due volte al giono, daunavi (somministazione seale), atazanavi (somministazione seale) o ilpiviina. Di conseguenza, pe questi medicinali, i isultati e le accomandazioni posologiche del egime di Viekiax con possono essee estapolate a Viekiax senza. La diezione della feccia indica la diezione della vaiazione nell esposizione (C max e AUC) a paitapevi, ombitasvi, e al medicinale co-somministato ( = aumento [maggioe del 20%], = diminuzione [maggioe del 20%], = nessun cambiamento o cambiamento infeioe al 20%). Questo elenco non è esaustivo. Tabella 2. Inteazioni ta senza e alti medicinali Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione SOMMINI- STRATO CON ANTAGONISTA DEI RECETTORI ALFA 1 ADRENERGICI Alfusozina senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiati. Attesi: alfuzosina L uso concomitante è contoindicato 11

12 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Meccanismo: inibizione del CYP3A da pate di itonavi. AMINOSALICILATI Sulfasalazina Meccanismo: inibizione di BCRP da pate di paitapevi, itonavi e. SOMMINI- STRATO CON senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiati. Attesi: sulfasalazina INIBITORE DEI RECETTORI DELL'ANGIOTENSINA Valsatan senza Non studiati. Attesi: Meccanismo: inibizione di OATP1B da pate di paitapevi. valsatan ANTIARITMICI Digossina 0,5 mg in dose singola Meccanismo: inibizione della P-gp da pate di paitapevi, itonavi e. Viekiax + Viekiax senza digossina ombitasvi paitapevi 1,15 (1,04-1,27) 1,03 (0,97-1,10) 0,92 (0,80-1,06) 0,99 (0,92-1,07) digoxin 1,58 (1,43-1,73) ombitasvi paitapevi 1,16 (1,09-1,23) 1,00 (0,98-1,03) 0,94 (0,81-1,08) 0,97 (0,91-1,02) 1,36 (1,21-1,54) 1,01 (0,97-1,05) 0,99 (0,96-1,02) 0,92 (0,82-1,02) 0,99 (0,92-1,07) 1,24 (1,07-1,43) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. (vedee paagafo 4.3). Si deve adottae cautela quando sulfasalazina è co-somministata con Viekiax con o senza. Si accomandano il monitoaggio clinico e la iduzione della dose quando senza è co-somministato con valsatan. Sebbene non sia necessaio un aggiustamento della dose pe digossina, è accomandato un appopiato monitoaggio dei livelli sieici di digossina. Diminuie del 30-50% la dose di digossina. Si accomanda un appopiato monitoaggio dei livelli sieici di digossina. 12

13 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Amiodaone Chinidina SOMMINI- STRATO CON senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiati. Attesi: amiodaone quinidine L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA) Claitomicina Non studiati. Attesi: senza Telitomicinaina claitomicina telitomicina L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Meccanismo: inibizione del CYP3A4/P-gp da pate di claitomicina e itonavi. Eitomicina Meccanismo: inibizione del CYP3A4/P-gp da pate di eitomicina paitapevi, itonavi e. Acido fusidico Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. AGENTI ANTITUMORALI Enzalutamide Mitotane Meccanismo: induzione di CYP3A4 da pate di enzalutamide o mitotane. senza senza senza paitapevi Non studiati. Attesi: eitomicina paitapevi Non studiati. Attesi: acido fusidico Non studiati. Attesi: ombitasvi paitapevi La somministazion e di Viekiax con o senza con eitomicina potebbe causae aumenti delle concentazioni di eitomicina e paitapevi. Si consiglia cautela. L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). 13

14 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Imatinib Meccanismo: inibizione di BCRP da pate di paitapevi, itonavi e. ANTICOAGULANTI Wafain 5 mg in dose singola Dabigatan etexilato Meccanismo: inibizione della P-gp a livello intestinale da pate di paitapevi e itonavi. ANTICONVULSIVANTI Cabamazepina 200 mg una volta al giono, seguiti da 200 mg due volte al giono Meccanismo: induzione del CYP3A4 da pate di cabamazepina SOMMINI- STRATO CON senza Viekiax + Viekiax senza senza Viekiax + EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiati. Attesi: imatinib R-wafain S-wafain ombitasvi paitapevi 1,05 (0,95-1,17) 0,96 (0,85-1,08) 0,94 (0,89-1,00) 0,98 (0,82-1,18) 0,97 (0,89-1,06) R-wafain S-wafain paitapevi ombitasvi Non studiati. Attesi: dabigatan etexilato cabamazepina cabamaze pina 10, 11- epossido ombitasvi 0,88 (0,81-0,95) 0,88 (0,81-0,96) 0,96 (0,93-1,00) 1,07 (0,89-1,27) 0,98 (0,91-1,06) 0,94 (0,84-1,05) 0,95 (0,88-1,02) 0,98 (0,95-1,02) 0,96 (0,85-1,09) 1,03 (0,94-1,13) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 1,10 (1,07-1,14) 0,84 (0,82-0,87) 0,69 (0,61-0,78) 1,17 (1,13-1,22) 0,75 (0,73-0,77) 0,69 (0,64-0,74) 1,35 (1,27-1,45) 0,57 (0,54-0,61) NA 0,34 0,30 NA Si accomandano il monitoaggio clinico e dosi più basse di imatinib. Sebbene non sia necessaio un aggiustamento della dose pe wafain, è accomandato un appopiato monitoaggio del appoto intenazionale nomalizzato (INR). Viekiax senza può aumentae le concentazioni plasmatiche di dabigatan etexilato. Usae con cautela. L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). 14

15 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione SOMMINI- STRATO CON Viekiax senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici paitapevi (0,25-0,48) 0,45 (0,41- (0,23-0,38) 0,30 (0,28-0,33) NA 0,50) Non studiato: effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Fenobabitale Meccanismo: induzione del CYP3A4 da pate di fenobabitale. Fenitoina Meccanismo: induzione del CYP3A4 da pate di fenitoina. senza senza Non studiati. Attesi: ombitasvi paitapevi Non studiati. Attesi: ombitasvi paitapevi L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). S-mefenitoina Meccanismo: induzione del CYP2C19 da pate di itonavi. ANTIDEPRESSIVI Escitalopam 10 mg in dose singola senza Viekiax + Viekiax senza Non studiati. Attesi: s-mefenitoina escitalopam S- desmetil citalopam ombitasvi paitapevi escitalopam S- desmetil citalopam 1,00 (0,96-1,05) 1,15 (1,10-1,21) 1,09 (1,01-1,18) 1,12 (0,88-1,43) 1,10 (0,95-1,27) 0,87 (0,80-0,95) 1,36 (1,03-1,80) 1,02 (1,00-1,05) 0,98 (0,85-1,14) 1,01 (0,93-1,10) NA NA 0,97 (0,92-1,02) 0,71 (0,56-0,89) 0,89 (0,79-1,00) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax + 1,17 (1,08-1,26) 1,07 (1,01-1,13) NA L entità delle inteazioni è stata Monitoaggio clinico e aggiustamento della dose potebbeo endesi necessai pe s- mefenitoina. Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe escitalopam. 15

16 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione SOMMINI- STRATO CON EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici ombitasvi simile a quella ossevata con Viekiax +. Duloxetina 60 mg in dose singola Tadozone Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. Viekiax + Viekiax senza senza ORMONE ANTIDIURETICO Conivaptan senza Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da pate di conivaptan e paitapevi/itonavi/omb itasvi ANTIFUNGINI Ketoconazolo Viekiax con 400 mg una volta al giono Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da pate di ketoconazolo e paitapevi/itonavi/omb itasvi paitapevi duloxetina ombitasvi paitapevi duloxetina ombitasvi paitapevi 0,79 (0,67-0,94) 0,98 (0,88-1,08) 0,79 (0,53-1,16) 0,94 (0,81-1,09) 0,75 (0,67-0,83) 1,00 (0,95-1,06) 0,83 (0,62-1,10) 0,92 (0,81- NA 1,01 (0,96-1,06) 0,77 (0,65-0,91) 0,88 (0,76-1,01) 1,04) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 1,07 (0,63-1,81) Non studiati. Attesi: tazodone Non studiati. Attesi: conivaptan paitapevi ketoconazolo ombitasvi paitapevi 1,15 (1,09-1,21) 0,98 (0,90-1,06) 1,37 (1,11-1,69) 1,16 (1,03-0,96 (0,70-1,32) 2,17 (2,05-2,29) 1,17 (1,11-1,24) 1,98 (1,63-2,42) 1,42 (1,26-0,93 (0,76-1,14) NA NA NA NA Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe duloxetina Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe senza. Tadozone deve essee usato con cautela e dosi infeioi di tadozone potebbeo essee pese in consideazione L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). 16

17 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Itaconazolo Posaconazolo Meccanismo: inibizione di CYP3A4 e/o P-gp da pate di itaconazolo, posaconazolo e paitapevi/itonavi/omb itasvi SOMMINI- STRATO CON Viekiax senza Viekiax + Viekiax senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici ketoconazolo ombitasvi paitapevi Non studiato. Attesi: itaconazolo posaconazolo paitapevi 1,32) 1,59) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 1,72 2,16 NA (1,32- (1,76-2,26) 2,66) L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Voiconazolo Meccanismo: induzione del CYP2C19 e inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi senza Non studiato. Attesi nei metabolizzatoi estensivi del CYP2C19: voiconazolo paitapevi L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Non studiato. Attesi nei metabolizzatoi scasi del CYP2C19: voiconazolo paitapevi 17

18 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione ANTI-GOTTA Colchicina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi ANTISTAMINICI Astemizolo Tefenadina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi SOMMINI- STRATO CON senza senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiato. Attesi: colchicina Non studiato. Attesi: astemizolo/tefenadina Una iduzione del dosaggio di colchicina o una inteuzione del tattamento con colchicina è accomandato nei pazienti con funzione enale o epatica nomale se il tattamento senza si ende necessaio. L'uso di colchicina è contoindicato con Viekiax con o senza nei pazienti con insufficienza enale o epatica (vedee paagafi 4.3 e 4.4). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Fexofenadina Meccanismo: inibizione dell OATP1B1 da pate di paitapevi IPOLIPEMIZZANTI Gemfibozil 600 mg due volte al giono Meccanismo: l aumento dell esposizione a è potenzialmente dovuto all inibizione del CYP2C8 e l aumento dell esposizione a paitapevi è senza paitapevi/itonavi + dasabivu Non studiato. Attesi: fexofenadina paitapevi 1,21 (0,94-1,57) 2,01 (1,71-2,38) 1,38 (1,18-1,61) 11,25 (9,05-13,99 ) NA NA Si deve adottae cautela quando senza è co-somministato con fexofenadina. L uso concomitante di Viekiax con è contoindicato (vedee paagafo 4.3). 18

19 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione potenzialmente dovuto all inibizione di OATP1B1 da pate di gemfibozil. SOMMINI- STRATO CON EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Viekiax senza Non studiato; nessuna inteazione attesa quando gemfibozil è usato in associazione con Viekiax senza. Non è necessaio alcun aggiustamento della dose di gemfibozil. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Meccanismo: induzione del CYP3A4 da pate di ifampicina. ANTIPSICOTICI Pimozide Quetiapina senza senza Non studiato. Attesi: ombitasvi paitapevi Non studiato. Attesi: pimozide,quetiapina Nessun aggiustamento di dose necessaio pe Viekiax. L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. AGENTI ANTIPIASTRINICI Ticagelo Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. CALCIOANTAGONISTI Amlodipina 5 mg in dose singola Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. senza Viekiax + Non studiato. Attesi: ticagelo amlodipin a ombitasvi paitapevi 1,26 (1,11-1,44) 1,00 (0,95-1,06) 0,77 (0,64-0,94) 1,05 (0,97-1,14) 2,57 (2,31-2,86) 1,00 (0,97-1,04) 0,78 (0,68-0,88) 1,01 (0,96-1,06) NA 1,00 (0,97-1,04) 0,88 (0,80-0,95) 0,95 (0,89-1,01) L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Ridue la dose di amlodipina del 50% e monitoae i pazienti pe gli effetti clinici. 19

20 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Diltiazem Veapamil Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. Nifedipina Meccanismo: inibizione del CYP3A4. CONTRACCETTIVI Etinilestadiolo/nogestimato 0,035/0,25 mg una volta al giono Meccanismo: potenzialmente legato all inibizione di UGT da pate di paitapevi, ombitasvi e. SOMMINI- STRATO CON Viekiax senza senza senza senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici Non studiato: effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Non studiato. Attesi: diltiazem, veapamil paitapevi / Non studiato. Attesi: nifedipina etinilestadiolo nogestel noelgestomi na ombitasvi paitapevi 1,16 (0,90-1,50) 1,06 (0,96-1,17) Metaboliti del nogestimato: 2,26 2,54 (1,91- (2,09-2,67) 3,09) 2,01 (1,77-2,29) 1,05 (0,81-1,35) 0,70 (0,40-1,21) 0,51 (0,22-1,18) 2,60 (2,30-2,95) 0,97 (0,81-1,15) 0,66 (0,42-1,04) 0,48 (0,23-1,02) 1,12 (0,94-1,33) 2,93 (2,39-3,57) 3,11 (2,51-3,85) 1,00 (0,88-1,12) 0,87 (0,67-1,14) 0,53 (0,30-0,95) Si consiglia cautela a causa del pevisto aumento dell esposizione a paitapevi. Si accomanda la diminuzione della dose e il monitoaggio clinico dei calcioantagonisti quando cosomministati con Viekiax con e senza. Si accomanda la diminuzione della dose e il monitoaggio clinico dei calcioantagonisti quando cosomministati con Viekiax con e senza. I contaccettivi oali contenenti etinilestadiolo sono contoindicati (vedee paagafo 4.3). 20

21 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Noetindone (pillola contenente solo pogestinico) 0,35 mg una volta al giono SOMMINI- STRATO CON Viekiax + Viekiax senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici noetindone ombitasvi paitapevi 0,83 (0,69-1,01) 1,00 (0,93-1,08) 1,24 (0,95-1,62) 1,01 (0,90-1,14) 0,91 (0,76-1,09) 0,99 (0,94-1,04) 1,23 (0,96-1,57) 0,96 (0,85-0,85 (0,64-1,13) 0,97 (0,90-1,03) 1,43 (1,13-1,80) 0,95 (0,80-1,13) 1,09) Non studiato. Effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe noetindone o senza. DIURETICI Fuosemide 20 mg in dose singola Meccanismo: potenzialmente legato all inibizione di UGT da pate di paitapevi, ombitasvi e. Viekiax + Viekiax senza ALCALOIDI DELL ERGOT Egotamina senza Diidoegotamina Egonovina Metilegometina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. GLUCOCORTICOIDI (PER INALAZIONE) Fluticasone senza Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. fuosemid e ombitasvi paitapevi 1,42 (1,17-1,72) 1,14 (1,03-1,26) 0,93 (0,63-1,36) 1,12 (0,96-1,31) 1,08 (1,00-1,17) 1,07 (1,01-1,12) 0,92 (0,70-1,21) 1,09 (0,96- NA 1,12 (1,08-1,16) 1,26 (1,16-1,38) 1,06 (0,98-1,14) 1,23) Non studiato. Effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Non studiato. Attesi: deivati dell egot Non studiato. Attesi: fluticasone I pazienti dovanno essee monitoati pe gli effetti clinici; può essee ichiesta una iduzione della dose di fuosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessaio pe Viekiax con o senza. L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante di fluticasone può aumentae l esposizione sistemica a fluticasone. L uso 21

22 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione SOMMINI- STRATO CON PRODOTTI GASTROINTESTINALI (PROPULSIVI) Cisapide senza Non studiato. Attesi: Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. cisapide PRODOTTI ERBORISTICI Eba di San Giovanni Non studiato. Attesi: (hypeicum pefoatum) senza Meccanismo: induzione del CYP3A4 da pate dell eba di San Giovanni. EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici ombitasvi paitapevi MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI concomitante di Viekiax e fluticasone, in paticolae pe l uso a lungo temine, deve essee avviato solo se il beneficio potenziale deivante dal tattamento supea il ischio degli effetti sistemici dovuti ai coticosteoidi (vedee paagafo 4.4). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Pe un commento geneale sul tattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, ta cui una discussione sui divesi egimi antietoviali che possono essee adottati, si imanda al paagafo 4.4 (Tattamento dei pazienti con coinfezione da HIV). Atazanavi 300 mg una volta al giono (somministato contempoaneamente) Meccanismo: l incemento nell esposizione a paitapevi può essee dovuto all inibizione di OATP1B1/B3 e CYP3A da pate di atazanavi. Viekiax + Viekiax senza atazanavi ombitasvi paitapevi atazanavi 0,91 (0,84-0,99) 0,77 1,01 (0,93-1,10) 0,83 0,90 (0,81-1,01) 0,89 (0,70-0,85) 1,46 (0,74-0,94) 1,94 (0,78-1,02) 3,26 (1,06-1,99) 0,83 (1,34-2,81) 0,82 (2,06-5,16) 0,79 (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con La dose accomandata di atazanavi è di 300 mg, senza itonavi, in associazione a Viekiax con. Atazanavi deve essee somministato contempoaneam ente a Viekiax con. La dose di itonavi all inteno di 22

23 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Atazanavi/ itonavi 300/100 mg una volta al giono (somministato ogni 12 oe) Meccanismo: l aumento nell esposizione a paitapevi può essee dovuto all inibizione di OATP1B1/B3 e CYP3A da pate di atazanavi e del CYP3A da pate della dose addizionale di itonavi. SOMMINI- STRATO CON Viekiax + Viekiax senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici paitapevi ombitasvi atazanavi ombitasvi paitapevi 2,74 Viekiax +. 2,87 3,71 (1,76-4,27) (2,08-3,97) (2,87-4,79) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 1,02 1,19 1,68 (0,92- (1,11-1,28) (1,44-1,13) 1,95) 0,83 (0,72-0,96) 2,19 (1,61-2,98) 0,81 (0,73-0,91) 0,90 (0,78-1,02) 3,16 (2,40-4,17) 0,81 (0,71-0,92) 1,00 (0,89-1,13) 11,95 (8,94-15,98) 0,80 (0,65-0,98) Non studiato: effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Viekiax poduà un potenziamento famacocinetico di atazanavi. Nessun aggiustamento di dose necessaio pe Viekiax con. Il tattamento con atazanavi + Viekiax senza non è accomandato ( paitapevi). L associazione di atazanavi e Viekiax + aumenta i livelli di biliubina, sopattutto quando il egime di tattamento dell HCV include la ibaviina (vedee paagafi 4.4 e 4.8). Daunavi 800 mg una volta al giono Meccanismo: non noto Viekiax + Viekiax senza daunavi ombitasvi paitapevi daunavi 0,92 (0,87-0,98) 0,86 (0,77-0,95) 1,54 (1,14-2,09) 1,10 (0,88-1,37) 0,99 (0,92-1,08) 0,76 (0,71-0,82) 0,86 (0,79-0,94) 1,29 (1,04-1,61) 0,94 (0,78-1,14) 0,92 (0,84-1,00) 0,52 (0,47-0,58) 0,87 (0,82-0,92) 1,30 (1,09-1,54) 0,90 (0,76-1,06) 0,74 (0,63-0,88) ombitasvi L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 2,09 1,94 1,85 La dose accomandata di daunavi è di 800 mg una volta al giono, senza itonavi, quando somministato contempoaneam ente conviekiax + (la dose di itonavi all inteno di Viekiax poduà un potenziamento famacocinetico di daunavi). Questo egime può essee impiegato in assenza di 23

24 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione SOMMINI- STRATO CON EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici paitapevi (1,35-3,24) (1,36-2,75) (1,41-2,42) esistenza estesa ai PI (ovveo, assenza di mutazioni di esistenza [esistance associated mutations, RAM] associate a daunavi), vedee anche paagafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessaio pe Viekiax con. Daunavi associato con Viekiax + non è accomandato in pazienti con esistenza estesa ai PI. Il tattamento con daunavi + Viekiax senza non è accomandato ( paitapevi). Daunavi/ itonavi 600/100 mg due volte al giono Meccanismo: non noto Viekiax + Viekiax senza daunavi ombitasvi paitapevi 0,87 (0,79-0,96) 0,76 (0,65-0,88) 0,70 (0,43-1,12) 0,84 (0,67-1,05) 0,80 (0,74-0,86) 0,73 (0,66-0,80) 0,59 (0,44-0,79) 0,73 (0,62-0,57 (0,48-0,67) 0,73 (0,64-0,83) 0,83 (0,69-1,01) 0,54 (0,49-0,61) 0,86) Non studiato. Effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. daunavi/ itonavi Viekiax + daunavi 0,79 (0,70-0,90) 1,34 (1,25-1,43) 0,54 (0,48-0,62) 24

25 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione 800/100 mg una volta al giono (somministato ogni 12 oe) Meccanismo: non noto. SOMMINI- STRATO CON Viekiax senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici ombitasvi paitapevi 0,87 (0,82-0,93) 0,70 (0,50-0,99) 0,75 (0,64-0,88) 0,87 (0,81-0,93) 0,81 (0,60-1,09) 0,72 (0,64-0,82) 0,87 (0,80-0,95) 1,59 (1,23-2,05) 0,65 (0,58-0,72) Non studiato. Effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. Lopinavi/itonavi 400/100 mg due volte al giono 1 Meccanismo: l aumento dell esposizione a paitapevi può essee dovuto all inibizione del CYP3A/dei taspotatoi di efflusso da pate di lopinavi e di dosi più alte di itonavi. Viekiax + Viekiax senza lopinavi ombitasvi paitapevi lopinavi 0,87 (0,76-0,99) 1,14 (1,01-1,28) 2,04 (1,30-3,20) 0,99 (0,75-1,31) 0,94 (0,81-1,10) 1,17 (1,07-1,28) 2,17 (1,63-2,89) 0,93 (0,75-1,15) 1,15 (0,93-1,42) 1,24 (1,14-1,34) 2,36 (1,00-5,55) 0,68 (0,57-0,80) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). ombitasvi paitapevi L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 4,76 (3,54-6,39) 6,10 (4,30-8,67) 12,33 (7,30-20,84) Indinavi Saquinavi Tipanavi Meccanismo: Viekiaxcon o senza Non studiato.- Attesi: paitapevi L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). inibizione del CYP3A4 da pate degli inibitoi della poteasi. MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA Rilpiviina 25 mg una volta al giono, al mattino, on il cibo Viekiax + ilpiviina ombitasvi 2,55 (2,08-3,12) 1,11 (1,02-3,25 (2,80-3,77) 1,09 (1,04-3,62 (3,12-4,21) 1,05 (1,01-1,08) La cosomministazion e di Viekiax con ilpiviina una volta al giono 25

26 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di itonavi. Efavienz/emticitabina/te nofovi disopoxil fumaato 600/300/200 mg una volta al giono SOMMINI- STRATO CON Viekiax senza senza EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici paitapevi 1,20) 1,14) deve essee 1,30 1,23 0,95 (0,94- (0,93- (0,84-1,07) 1,81) 1,64) 1,18 (1,02-1,37) 1,17 (0,99-1,38) 1,10 (0,89-1,37) Non studiato; effetti attesi simili a quelli ossevati con Viekiax +. La co-somministazione di egimi a base di efavienz (induttoe enzimatico) con paitapevi/itonavi + ha potato a un aumento dei livelli di ALT e quindi a un inteuzione pecoce dello studio. consideata solo nei pazienti senza polungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza alti famaci che polungano il QT. In caso di impiego dell associazione, è necessaio effettuae monitoaggi ECG ipetuti, vedee paagafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessaio pe Viekiax con o senza. L impiego concomitante con efavienz è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Meccanismo: possibile induzione del CYP3A4 da pate di efavienz. Neviapina etaviina 400 mg due volte al giono Meccanismo: l aumento dell esposizione a altegavi può essee senza Non studiato. Attesi: ombitasvi paitapevi MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL INTEGRASI Raltegavi Viekiax + 2,33 2,34 altegavi (1,66- (1,70- Viekiax senza 2,00 (1,17-3,42) 3,27) 3,24) Duante la co-somministazione non sono state ossevate vaiazioni clinicamente ilevanti dell esposizione a, paitapevi e ombitasvi (in base al confonto con dati stoici). altegavi 1,22 (0,78-1,20 (0,74-1,13 (0,51-2,51) L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe altegavi o senza. 26

27 Medicinale/Possibile meccanismo di inteazione dovuto all inibizione di UGT1A1 da pate di paitapevi, ombitasvi e 200 mg una volta al giono/300 mg una volta al giono SOMMINI- STRATO CON EFFETTI C max AUC C min Commenti clinici 1,89) 1,95) Duante la co-somministazione non sono state ossevate vaiazioni clinicamente ilevanti dell esposizione a, paitapevi e ombitasvi (in base al confonto con dati stoici). MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI Emticitabina/ tenofovi Viekiax + emticitabina 1,05 (1,00- tenofovi ombitasvi paitapevi 1,12) 1,07 (0,93-1,24) 0,89 (0,81-0,97) 0,68 (0,42-1,11) 1,07 (1,00-1,14) 1,13 (1,07-1,20) 0,99 (0,93-1,05) 0,84 (0,59-1,17) 1,09 (1,01-1,17) 1,24 (1,13-1,36) 0,97 (0,90-1,04) 1,06 (0,83-1,35) Non è necessaio alcun aggiustamento della dose pe emticitabina/ten ofovi con o senza.. Viekiax senza emticitabina tenofovi ombitasvi 0,85 (0,74-0,98) 0,85 (0,75-0,96) 0,85 (0,73-0,98) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. 0,80 (0,71-0,90) 1,01 (0,96-1,07) 1,13 (1,06-1,21) L entità delle inteazioni è stata simile a quella ossevata con Viekiax +. paitapevi 1,02 (0,63-1,64) (0,74- (0,88-1,35) 1,47) MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: POTENZIATORI FARMACOCINETICI Regime a base di Non studiato. Attesi: cobicistat senza Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da pate di cobicistat INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI Rosuvastatina Viekiax + 5 mg una volta al giono Meccanismo: inibizione ombitasvi paitapevi osuvastati na ombitasvi 7,13 (5,11-9,96) 0,92 (0,82-1,04) 1,04 2,59 (2,09-3,21) 0,89 (0,83-0,95) 1,09 0,59 (0,51-0,69) 0,88 (0,83-0,94) L uso concomitante è contoindicato (vedee paagafo 4.3). La dose massima gionaliea di osuvastatina deve essee di 5 mg (vedee 27