Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari

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1 Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - Anno II - n. 0/ Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/ Periodicità quadrimestrale 2011 MEDIPRINT S.r.l. - Cod. 97/11 - Via Cossignano, Roma - tel fax mediprint@mediprint.it Stampa: CSC Grafica Srl - Via A. Meucci, Guidonia (RM) - Ristampa finita nel mese di ottobre 2011 Anno II - n. 1/ Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/ Periodicità quadrimestrale Efficacia clinica di un associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni R. Volpe*, D. Gavita*, S. Valle**, J. Donati Boume***, F. Pacioni **** *Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma; **Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma; ***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK); ****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università La Sapienza, Roma

2 SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Efficacia clinica di un associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni Roberto Volpe*, Daniele Gavita*, Sabrina Valle**, Jack Donati Boume***, Fabrizio Pacioni **** *Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma; **Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma; ***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK); ****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università La Sapienza, Roma Introduzione Nel nostro Paese, come nelle altre nazioni industrializzate, le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte nella popolazione generale, con un risvolto economico sempre meno sostenibile per il Servizio Sanitario Nazionale. Pertanto l identificazione dei fattori che condizionano il rischio cardiovascolare, contribuendo, in varia misura, a determinarne l entità, rappresenta un importante compito del medico sia di Medicina Generale che dello specialista dell area cardiovascolare. Numerosi studi osservazionali hanno messo in evidenza più la pericolosità rappresentata dalla presenza concomitante di alterazioni considerate borderline (colesterolemia totale compresa tra i 200 e i 239 mg/dl, trigliceridemia compresa tra 150 e 199 mg/dl, glicemia a digiuno compresa tra i 100 e i 125 mg/dl) (1,2) che non quella, anche più ampia, di un solo fattore di rischio isolato (3,4). A tal riguardo, i dati dell'istituto Superiore di Sanità indicano che oltre il 30% degli italiani adulti presenta un ipercolesterolemia borderline e che oltre il 20% presenta valori di trigliceridemia superiore ai 150 mg/dl (5). Altri studi italiani indicano che circa il 20% della popolazione adulta presenta valori di iperglicemia borderline, la cosiddetta alterata glicemia a digiuno (6,7). Da questi dati emerge la concreta possibilità di riscontrare, nei nostri pazienti, una concomitante presenza di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (la cosiddetta iperlipemia combinata ) associata a iperglicemia, una situazione metabolica degna di un approfondita valutazione clinica. Al pari delle altre alterazioni metaboliche, anche per l iperlipemia combinata e per l iperglicemia, le correzioni dello stile di vita (1,8) rappresentano sempre un primo fondamentale intervento terapeutico. Quando ciò non risulta sufficiente, in quei pazienti considerati ad alto rischio cardiovascolare in quanto in prevenzione secondaria oppure perché diabetici o con ipercolesterolemia severa, è necessario ricorrere ai farmaci e, in modo particolare a quelli capaci di ridurre, in maniera significativa, l incidenza di tali eventi (9-13). Tale beneficio si ottiene, però, solo in caso che la prolungata riduzione dei parametri metabolici si protragga per anni. In altri termini la terapia deve essere cronico-continuativa. Pertanto, prima di intraprendere una terapia che duri tutta la vita, in quei pazienti che, in prevenzione primaria, presentino valori glicemici e lipidici considerati borderline è preferibile valutare l opzione nutraceutica. Tale strategia, tra l altro, è quella suggerita da autorevoli Enti internazionali che si occupano di prevenzione cardiovascolare, come il NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III) (1) o la Nutrition Foundation of Italy (8), e ha il pregio di attuare una seria prevenzione anche in quei soggetti che, avendo un rischio cardio- 2

3 EFFICACIA CLINICA DI UN ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNI vascolare non ancora elevato, vengono non trattati oppure trattati ma in modo inadeguato. A tal proposito, inoltre, i dati emersi dallo studio CHECK (Cholesterol and Health: Education, Control and Knowledge), indicano che oltre il 50% della popolazione italiana che presenta livelli alterati di colesterolo rientra nell area del trattamento non farmacologico (14). Nello specifico, in caso di iperlipemia e iperglicemia borderline, un interessante alternativa nutraceutica è rappresentata da un prodotto denominato Border caratterizzato dalla combinazione di omega-3, acido α-lipoico e policosanoli, sostanze le cui proprietà cardioprotettive sono state evidenziate in molteplici studi sperimentali e clinici. In particolare, gli omega-3 riducono sia l ipertrigliceridemia (grazie a una minor sintesi epatica) che i valori di pressione arteriosa (grazie al ripristino della funzionalità endoteliale) e l aggregazione delle piastrine (15). L acido α-lipoico, invece, favorisce la normalizzazione dei livelli glicemici, sia riducendo la resistenza all insulina, sia aumentando il trasporto intracellulare del glucosio mediante il reclutamento dei recettori intracellulari specifici per il glucosio (GLUT-4) presenti a livello delle membrane plasmatiche (16,17). Infine i policosanoli, oltre a presentare un azione antiaggregante le piastrine, riducono il colesterolo totale ed LDL (Low-Density Lipoprotein) grazie alla capacità di inibire la sintesi del colesterolo mediante inibizione della sintesi dell HMG-CoA-reduttasi (18,19). Obiettivo dello studio Trattare con il nutraceutico Border a base di omega-3, acido α-lipoico e policosanoli soggetti con iperlipemia combinata e iperglicemia borderline (colesterolo totale tra 200 e 240 mg/dl, trigliceridi tra 150 e 200 mg/dl, glicemia tra 100 e 125 mg/dl) al fine di valutarne l efficacia terapeutica (sia in termini di miglioramento dei parametri cardiometabolici che di riduzione del rischio cardiovascolare a 10 anni), la sicurezza e la tollerabilità. Materiali e metodi Sono stati arruolati 20 pazienti in prevenzione primaria afferenti all ambulatorio del Servizio di Prevenzione e Protezione del CNR di Roma (n. 6) e all ambulatorio del Medical Service del Food Agriculture Organization di Roma (n. 14), di entrambi i sessi e di età >40 anni che, nonostante il trattamento dietetico (dieta ipolipidicaipocalorica secondo i principi dell American Heart Association Step I) (20), presentavano almeno due parametri tra colesterolemia totale, trigliceridemia e glicemia classificabili come borderline. In particolare solo un paziente nel gruppo a trattamento con Border e uno nel gruppo di controllo presentavano una glicemia inferiore ai 100 mg/dl, mentre tutti e 20 i pazienti di entrambi i gruppi presentavano valori di colesterolo totale e trigliceridi borderline. Lo studio, randomizzato, è stato condotto con disegno parallelo: dei suddetti 20 soggetti arruolati, 10 (5 uomini e 5 donne, di età media di 52,9 anni) hanno continuato il solo trattamento dietetico, mentre 10 (6 uomini e 4 donne di età media di 50,9 anni), pur continuando il trattamento dietetico, hanno anche assunto il nutraceutico Border a base di omega-3 (260 mg), acido α-lipoico (100 mg) e policosanoli (7 mg), 1 compressa per 2 volte al dì (una compressa dopo pranzo e una dopo cena). I criteri di esclusione prevedevano: pregressa malattia cardiovascolare, scompenso cardiaco, insufficienza epatica, renale o polmonare cronica, presenza di neoplasia. Prelievi con valutazione di colesterolemia totale, LDL e HDL (High-Density Lipoprotein), trigliceridemia, glicemia, insulinemia, uricemia, transaminasemia e creatininemia sono stati eseguiti alle settimane 0 e 8. Colesterolemia totale, LDL e HDL, trigliceridemia e glicemia sono stati valutati anche alla settimana 4. Gli esami ematochimici sono stati effettuati in due laboratori (il Laboratorio Centrale del Policlinico Umberto I dell Università di Roma La Sapienza e il Laboratorio del Medical Service della Food Agriculture Organization di Roma) sottoposti a controlli di qualità interno e interlaboratorio. Alle settimane 0 e 8 sono state effettuate visite con misurazione di pressione arteriosa sistolica e diastolica, peso corporeo e altezza al fine del calcolo dell indice di massa corporeo, circonfe- 3

4 R. VOLPE, D. GAVITA, S. VALLE, J. DONATI BOUME, F. PACIONI Tabella I. Caratteristiche della popolazione esaminata (media e DS). Gruppo Border Gruppo di controllo Media DS Media DS Età 50,9 8,4 52,9 5,9 BMI 26,7 2,5 26,8 0,7 Circonferenza addominale 95 7,7 94 6,2 Pressione sistolica , ,9 Pressione diastolica 82 7,2 83 6,4 Colesterolo totale 233 7, ,6 Colesterolo LDL 149 8, ,9 Colesterolo HDL 44 8,4 44 5,7 Trigliceridi , ,8 Glicemia 108 6, ,8 Insulinemia 23 4,1 22 2,9 Uricemia 5,7 0,9 5,9 0,7 Transaminasi ALT 36 11,4 38 6,7 Creatinina 1,0 0,1 0,9 0,2 Rischio cardiovascolare a 10 anni 10,8 7,2 11,4 6,0 renza addominale e calcolo computerizzato del rischio individuale assoluto di sviluppare un evento coronario in 10 anni. Considerando la multietnicità della popolazione che ha partecipato allo studio, il livello del rischio è stato valutato in base alle funzioni predittive derivate dai dati dello studio Framingham partendo dall età e dal genere del soggetto e combinando questi dati con i valori della pressione arteriosa sistolica e diastolica, della colesterolemia totale e HDL e con la presenza o meno del fumo e del diabete (21). L adesione alla dieta è stata verificata mediante diario dietetico qualitativo di 7 giorni somministrato alle settimane 0 e 8 e mediante controllo del peso corporeo e della circonferenza addominale effettuati alle settimane 0 e 8. Le medie e le deviazioni standard (DS) sono state utilizzate per descrivere la distribuzione delle variabili continue. La significatività statistica delle differenze tra i parametri misurati in entrambi i gruppi è stata valutata utilizzando il test t di Student e, per i parametri con misurazioni multiple, l analisi della varianza (ANOVA). Sono stati considerati significativi dati con p<0,05 (Tab. I). Tabella II. Effetti dei due trattamenti sui parametri dei pazienti arruolati. Gruppo Border Gruppo di controllo Basale Settimana 8 Basale Settimana 8 Media DS Media DS Δ% Media DS Media DS Δ% BMI 26,7 2,5 26,7 2,5 0 26,8 0,7 26,9 0,6 +0,4 Circonferenza addominale 95 7,7 94 7,6-1,1 94 6,2 93 6,2-1,1 Pressione sistolica , ,5-0, , ,7 +1,5 Pressione diastolica 83 7,2 82 6,5-1,2 83 6,4 85 5,7 +2,4 Colesterolo totale 233 7, ,6-6, , ,0-1,3 Colesterolo LDL 149 8, ,8-6, , ,2-2,0 Colesterolo HDL 44 8,4 45 7,1 +2,3 44 5,7 44 5,8 0 Trigliceridi , ,1-20, , ,4 0 Glicemia 108 6, ,8-3, , ,7-0,9 Insulinemia 23 4,1 21 2,4-8,7 22 2,9 22 2,2 0 Uricemia 5,7 0,9 5,6 0,8-1,8 5,9 0,7 5,9 0,7 0 Rischio CV a 10 anni 10,8 7,2 9,5 6,6-12,0 11,4 6,0 11,3 6,0-0,9 4

5 EFFICACIA CLINICA DI UN ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNI Risultati L analisi nutrizionale e il calcolo dell indice di massa corporeo e della circonferenza addominale hanno dimostrato la buona aderenza dei pazienti alla dieta ipolipidica-ipocalorica. Nella tabella sono riportati gli effetti dei due trattamenti (attivo con 2 cps/die di Border versus controllo) sui parametri dei 20 pazienti che hanno partecipato allo studio (dati espressi in mg/dl, come medie e deviazione standard, Δ% versus basale) (Tab. II). Analisi statistica L analisi statistica delle medie dei valori basali dei due gruppi non ha evidenziato differenze statisticamente significative. L analisi statistica, nei soggetti del gruppo Border sulle variazioni nei parametri con misurazioni alle settimane 0 e 8, ha evidenziato una riduzione, statisticamente significativa, dei valori del rischio cardiovascolare e dell insulinemia. Gruppo Border Δ% IC p Rischio cardiovascolare a 10 anni -12,0 0,33-2,30 0,0144 Insulina -1,8 0,3-3,2 0,0187 Gruppo di controllo Δ% IC p Pressione sistolica +2 3,78-0,21 0,0319 Pressione diastolica +2,2 4,38-0,01 0,0484 Nei soggetti del gruppo di controllo l analisi statistica ha evidenziato tra 0 e 8 settimane di trattamento un incremento, statisticamente significativo, dei valori di pressione sistolica e diastolica. Tutti i parametri misurati alle settimane 0, 4 e 8 (colesterolo totale, LDL e HDL, trigliceridi e glicemia), con l eccezione del colesterolo HDL, sono risultati in diminuzione nel gruppo Border già a partire dalla 4 a settimana; nel gruppo di controllo la riduzione dei parametri in generale è risultata molto più contenuta o assente. L analisi statistica sulle variazioni nei parametri con misurazioni alle settimane 0, 4 e 8 ha evidenziato una differenza, statisticamente significativa tra i due gruppi per i trigliceridi (p <0,0001) e, al limite della significatività, per il colesterolo totale (p=0,07). In altri termini per questi parametri il trattamento ha avuto un effetto sul valore medio (Tabb. III, IV). In entrambe le fasi dello studio, Border è risultato ben tollerato e la compliance è risultata essere >95% e non si è registrata alcuna alterazione riguardante transaminasi e creatininemia. Discussione I risultati del nostro studio, condotto in pazienti in prevenzione primaria che, nonostante una buona aderenza a un corretto regime alimentare ipolipidico-ipocalorico, risultavano portatori di valori borderline di colesterolemia totale, trigliceridemia e glicemia, sembrano suggerire come Media DS Media DS Δ% Media DS Δ% basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale Colesterolo totale 233 7, ,1-7, ,6-6,9 Colesterolo LDL 149 8, ,3-8, ,8-6,0 Colesterolo HDL 44 8,4 45 6,5 +2,3 45 7,1 +2,3 Trigliceridi , ,6-16, ,1-20,4 Glicemia 108 6, ,0-3, ,8-3,7 Tabella III. Gruppo Border. Media DS Media DS Δ% Media DS Δ% basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale Colesterolo totale 230 4, ,7-0, ,0-1,3 Colesterolo LDL 148 8, ,2-0, ,2-2,0 Colesterolo HDL 44 5,7 43 5,4-2,3 44 5,8 0 Trigliceridi 191 8, ,7 +1, ,4 0 Glicemia 107 6, ,7 +0, ,7-0,9 Tabella IV. Gruppo di controllo. 5

6 R. VOLPE, D. GAVITA, S. VALLE, J. DONATI BOUME, F. PACIONI un intervento nutraceutico a base di omega-3, acido α-lipoico e policosanoli, possa rappresentare una valida alternativa alla terapia farmacologica cronico-continuativa. Infatti particolarmente importante appare il dato sulla riduzione, statisticamente significativa, del rischio cardiovascolare a 10 anni (-12,0%,) calcolato secondo le funzioni predittive derivate dai dati dello studio Framingham. Ciò a conferma dell importante beneficio globale che può derivare dalla concomitante riduzione di più fattori di rischio. Pertanto, quando l approccio nutraceutico risulti valido, efficace, ben tollerato e sicuro, può rappresentare una valida strategia per ridurre il rischio cardiovascolare in quei pazienti a rischio non elevato, notoriamente non (adeguatamente) seguiti, in quanto un intervento farmacologico potrebbe apparire prematuro. Invece i dati del Progetto Cuore ci suggeriscono che, se interveniamo solo sulle persone ad alto rischio, riduciamo effettivamente il rischio in questa fascia di popolazione, ma non la stragrande maggioranza degli eventi che si verifica nel resto della popolazione: gli uomini e le donne con un rischio uguale o superiore al 20% generano, rispettivamente, solo il 25% e il 4% degli eventi, mentre quelli con un rischio inferiore al 20% generano, rispettivamente, il 75% e il 96% degli eventi (5). In altri termini, un basso rischio a cui è esposta tutta la popolazione produce in termini assoluti un danno maggiore di quello derivato da un rischio elevato al quale è esposto solo un piccolo gruppo di persone. Il razionale di un associazione nutraceutica efficace, come si è dimostrata quella a base di omega-3, acido α-lipoico e policosanoli, è proprio quello di ridurre i livelli dei fattori di rischio nel loro insieme, con l obiettivo finale di un sostanziale effetto preventivo sulla popolazione a rischio moderato o basso. Bibliografia 1. National Cholesterol Expert Panel (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol Expert Panel (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Reports Circulation 2002;106: The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up Report on the Diagnosis of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26: Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for MRFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous or graded? Findings in 356,222 primary screenees of the multiple risk factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;256: Assmann G, Schulte H. Identification of individuals at high risk for myocardial infarction. Atherosclerosis 1994;110:S11-S Giampaoli S, Palmieri L, Chiodini P et al. La carta italiana del rischio cardiovascolare globale. It Heart J Suppl 2004;5: Mannucci E, Monami M, Rotella CM. How many components for the metabolic syndrome? Results of exploratory factor analysis in the FIBAR study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17: Vaccaro O, Riccardi G. Changing the definition of impaired 6

7 EFFICACIA CLINICA DI UN ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNI fasting glucose: impact on the classification of individuals and risk definition. Diabetes Care 2005;28: Poli A, Marangoni F, Paoletti R et al. Nutrition Foundation of Italy. Non-pharmachological control of plasma cholesterol levels. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:S1-S Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. The New England Journal of Medicine 1995;333: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Diabetes Prevention Program Research Group: reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: Poli A, Tragni E, Casula M et al. How many patients need statin treatment in a low-cardiovascular-risk country? Low-density lipoprotein-cholesterol target and distance from target distribution in an Italian cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010 Sep 28. Epub ahead of print. 15. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico (GISSI) -Prevenzione. Circulation 2002;23: Packer L, Kraemer K, Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. Nutrition 2001;17: Wollin SD, Jones PJH. α-lipoic acid and cardiovascular disease. J Nutr 2003;133: Gouni-Berthold I, Berthold IK. Policosanol: clinical pharmacology and therapeutic significance of a new lipid-lowering agent. Am Heart J 2002;143: Castano G, Mas R, Fernandez L et al. Effects of policosanol and pravastatin on lipid profile, platelet aggregation and endothelemia in older hypercholesterolemic patients. Int J Clin Pharmacol Res 1999;19: Krause RM, Eckel RH, Howard B et al. Revision 2000: AHA dietary guidelines; a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee oh the American Heart Association. Circulation 2000;102: Anderson KM, Wilson PWF, Odell PM, Kannel WB. An update coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:

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