Metadone e buprenorfina: interazioni farmacologiche nel paziente

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1 Metadone e buprenorfina: interazioni farmacologiche nel paziente La tossicodipendenza da oppioidi (eroina, morfina) risulta essere ancora oggi un problema sociale serio e di vaste dimensioni, specie se consideriamo che si estende a tutte le classi sociali. L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2009 ha elaborato quelle che definiamo linee guida nel trattamento di tale dipendenza - Guidelines for the psychosocially assisted pharmacological treatment of the opioid dependence. I farmaci utilizzati in tali linee guida sono rappresentati da: Metadone (agonista µ-κ) Buprenorfina (agonista parziale µ, antagonista κ) Naltrexone (antagonista puro dei recettori oppioidi µ-δ-κ) Clonidina, lofexidina, guanfacina (agonisti α-2-adrenergici ) Essendo il tossicodipendente un paziente particolare, sia in termini di compliance terapeutico, che in termini di copatologie presenti, vedremo ora di analizzare le possibili interazioni che coinvolgono i due più importanti farmaci usati nella tossicodipendenza da oppioidi: metadone e buprenorfina (1). Si tratta di farmaci usati per via orale con una lunga durata di azione e minimi effetti avversi. Prevengono le crisi di astinenza, il desiderio compulsivo della sostanza, bloccando gli effetti indotti dal rilascio di dopamina. Sebbene sia il metadone che la buprenorfina diano ottimi risultati nel trattamento di tale crisi di astinenza, le interazioni farmacologiche sono spesso causa di eventi avversi importanti (2). Interazioni farmacodinamiche Si tratta di interazioni che nascono dai meccanismi di azione a livello dei siti bersaglio, possono interessare i recettori su cui agisce il farmaco X, riducendone o aumentandone il suo effetto. Nel caso di metadone e buprenorfina, possiamo avere casi di interazione positiva da sommazione di effetti con rischio di tossicità da sovradosaggio. Un esempio è la sommazione dell effetto sedativo con farmaci come benzodiazepine in primis, alcol e antipsicotici. Si è visto come anche gli antidepressivi, specie i TCA, possano aumentare tali effetti sedativi con rischio di overdose.

2 Il metadone può determinare prolungamento del tratto QT dell ECG e predisporre a torsione di punta con il rischio di gravi aritmie. Ecco perché l utilizzo contemporaneo di altri farmaci che inducono prolungamento del tratto QT è da evitare (3-5). Ricordiamo: Antiaritimici - amiodarone, chinidina, procainamide, sotalolo Farmaci del tratto digerente - cisapride, domperidone Antipsicotici - aloperidolo, clorpromazina, tioridazina Antibiotici - eritromicina, claritromicina, sparfloxacina Antimalarici - clorochina Interazioni farmacocinetiche Le manifestazioni di tossicità da oppioidi o la mancanza di efficacia possono essere causate anche da interazioni farmacocinetiche. Come tutti gli oppioidi, anche metadone e buprenorfina sono metabolizzati dal CYP450, per cui bisogna fare attenzione a quei farmaci induttori/inibitori del P450, nello specifico delle isoforme metabolizzate dal metadone e buprenorfina. Il metadone, nello specifico, viene metabolizzato dal CYP3A4 e in piccola parte dal CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Gli induttori determineranno una riduzione della concentrazione plasmatica e quindi dei suoi effetti, viceversa gli inibitori che potranno essere causa di tossicità da sovradosaggio. Anche la buprenorfina viene metabolizzata dal CYP3A4. Purtroppo la ricerca sulle interazioni riguardanti la molecola è abbastanza limitata (6) Nella tabella 1 elenchiamo i principali farmaci implicati in tale interazione. Farmaco induttore Anticonvulsivanti- fenitoina, carbamazepina, fenobarbital Effetto sul metadone/buprenorfina Riducono la concentrazione plasmatica del metadone, determinando crisi di astinenza Antidepressivi SSRI Antimicobatterici- Rifampicina Fitofarmaci Iperico Alcool Farmaco inibitore Antimicotici azolici - Riducono il metabolismo del metadone/buprenorfina e ne

3 Ketoconazolo, fluconazolo, econazolo Antiretrovirali- inibitori proteasi aumentano la concentrazione plasmatica. Aumentano cosi gli effetti di metadone e buprenorfina con tossicità da sovradosaggio Antibiotici- macrolidi (eritromicina, claritromicina, diritromicina) Succo di pompelmo Tab 1. Interazioni farmacocinetiche Nella tabella 2 elenchiamo, invece, le interazioni del solo metadone da studi estrapolati da Micromedex e Lexi-Interact. Micromedex suddivide le interazioni a seconda della gravità (maggiore, moderato, minore o sconosciuto), mentre la gravità secondo Lexi-Interact è suddivisa in tre livelli (maggiore, moderato e minore). Quindi, per comodità, si sono uniti i due criteri di classificazione della gravità di tali interazioni e sono cosi stati definiti i tre livelli: Livello 1: farmaci che non dovrebbero essere co-somministrati o che dovrebbero essere considerati con elevata attenzione, in quanto potrebbero dare ADRs serie o determinare crisi di astinenza Livello 2: farmaci che possono avere una potenziale interazione che potrebbe modificare il dosaggio; necessario il monitoraggio del paziente per minimizzare le conseguenze cliniche Livello 3: interazioni minori o sconosciute Livello Definizione Farmaci 1 Farmaci che non dovrebbero Buprenorfina, Tramadolo, essere co-somministrati in Nalbufina, Naloxone, quanto potrebbero determinare Naltrexone, Amiodarone, serie ADRs o precipitare la Ciprofloxacina, crisi di astinenza Clorpromazina, Cisapride, Droperidolo, Dronedarone, Fentanyl/Droperidol, Flufenazina, Fospropofol, Gatifloxacina, Halofantrine, aloperidolo, Ibutilide, Iloperidone, Lapatinib, Levofloxacina, Mesoridazina, Moxifloxacina, Nalbufina,

4 2 Potenziale interazione che potrebbe modificare il dosaggio; necessario il monitoraggio del paziente 3 Interazioni minori o sconosciute Nilotinib, Paliperidone, Perfenazina, Pimozide, Proclorperazina, Promazina, Prometazina, chinidina. Chinina, sotalolo, Sunitinb, Tapentadolo, Telitromicina, Tetrabenazina, Tietilperazina, Tioridazina, Trifluoperazina, Vardenafil Alprazolam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Zopiclone, Clormetiazolo, Methylphenidate, Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Protriptilina, Fenobarbital, Desametasone, acido fusidico, Rifampicina, Spironolattone, Diltiazem, Cimetidina, Diidroergotamina, Fluconazolo, Ketoconazolo, Erithromicina, Claritromicina, Moclobemide, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Risperidone, Merperidina, Alfentanil, Propossifene, Morfina, Carbamazepina, fenitoina Destrometorfano, Nifedipina, Diazepam, Metronidazolo, Omeprazolo, Verapamil Tab. 2 Interazioni del metadone suddivise per gravità sulla base della ricerca effettuata da Micromedex e Lexi-Interact (2). Farmaco che interagisce Livello Effetto col metadone Tramadolo 1 La cosomministrazione può determinare crisi di astinenza; il metadone (debole inibitore del CYP2D6) può ridurne il metabolismo Clorpromazina 1 La cosomministrazione può portare a depressione respiratoria ed effetti

5 deprimenti sul SNC Levofloxacina 1 Levofloxacina può prolungare il tratto QT e sommarlo a quello del metadone, rischio torsione di punta Benzodiazepine in generale (alprazolam,estazolam, diazepam) 2 Si somma l effetto depressivo e sedativo Cimetidina 2 Cimetidina può ridurre il metabolismo del metadone e aumentarne la sua concentrazione Desametasone 2 Desametasone (debole induttore CYP3A4 e CYP2B6) può aumentare il metabolismo del metadone, abbassandone la concentrazione plasmatica Acido fusidico 2 Debole induttore CYP3A4, riduce la concentrazione plasmatica del metadone Morfina 2 Si somma l effetto sedativo dei due farmaci Risperidone 2 Risperidone accelera il metabolismo del metadone interferendo con l assorbimento o lo spiazzamento da proteine plasmatiche con il risultato di crisi di astinenza Diazepam 3 Diazepam può incrementare gli effetti del metadone e di conseguenza anche la tossicità Destrometorfano 3 Il metadone può aumentare i livelli plasmatici e quindi l effetto del destrometorfano, di conseguenza aumentarne la tossicità dose-dipendente Tab. 3. Interazioni farmacologiche più frequenti col metadone, suddivise per livelli di gravità (2). Alcuni casi clinici Riportiamo alcuni casi clinici di sospette ADRs di pazienti che facevano uso di metadone.. CASO 1

6 Uomo di 38 anni a cui veniva diagnosticato un disordine psicotico iatrogeno con allucinazioni. Aveva cominciato la terapia con tioridazina, flunitrazepam per tre mesi. Mostrava ansietà con iperventilazione, veniva poi trattato con midazolam o oxazolam. Farmaco sospetto: tioridazina Meccanismo: si somma l effetto depressivo sul SNC e di depressione respiratoria CASO 2 Donna di 31 anni aveva cominciato terapia con clorpromazina per l insonnia. Dopo tre mesi presentava iperventilazione e tachicardia Farmaco sospetto: clorpromazina Meccanismo: si somma l effetto depressivo sul SNC e di depressione respiratoria CASO 3 Uomo di 48 anni aveva cominciato terapia con tramadolo per un mese. A seguito, riscontrava aumento dell ansietà. Il blocco del tramadolo faceva rientrare l effetto. Farmaco sospetto: tramadolo Meccanismo: il tramadolo può determinare sindrome di astinenza CASO 4 Uomo di 48 anni aveva assunto per un mese tramadolo per una frattura a tibia e fibula. Sviluppava depressione. Farmaco sospetto: tramadolo Meccanismo: il tramadolo può determinare sindrome di astinenza CASO 5

7 Uomo di 35 anni con diagnosi di depressione faceva uso di paroxetina per alcuni mesi. A seguito della cosomministrazione di metadone, persisteva lo stato di ansia. Farmaco sospetto: paroxetina Meccanismo: paroxetina è un moderato inibitore del CYP2B6 CASO 6 Uomo di 41 anni con infezione micotica al piede aveva cominciato terapia con Ketoconazolo per due mesi. A seguito della terapia, si riscontrava una angina pectoris. A seguito della sospensione del ketoconazolo i sintomi di angina rientravano Farmaco sospetto: ketoconazolo Meccanismo: ketoconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 (2). BIBLIOGRAFIA 1. Tkacz J, Severt J, Cacciola J, Ruetsch C; Compliance with buprenorphine medication-assisted treatment and relapse to opioid use. Am J Addict Jan-Feb;21(1): Hsin-Ya Lee, Jih-Heng Li, Li-Tzy Wu, Jin-Song Wu, Cheng-Fang Yen and Hsin-Pei Tang; Survey of methadone-drug interactions among patients of methadone maintenance treatment program in Taiwan. Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy 2012,Mar 20;7: Roy AK, McCarthy C, Kiernan G, McGorrian C, Keenan E, Mahon NG, Sweeney B. Increased incidence of QT interval prolongation in a population receiving lower doses of methadone maintenance therapy. Fundam Clin Pharmacol Aug;25(4):

8 4. Perrin-Terrin A, Pathak A, Lapeyre-Mestre M. QT interval prolongation: prevalence, risk factors and pharmacovigilance data among methadone-treated patients in France. Korean J Anesthesiol Apr;58(4): Huh B, Park CH. Retrospective analysis of low-dose methadone and QTc prolongation in chronic pain patients. Korean J Anesthesiol Apr;58(4): Brian R. Overholser, PharmD and David R. Foster, PharmD, FCCP. Opioid Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions. AJMC.2011; vol 17: