PROTOCOLLO DI RICERCA:

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1 PROTOCOLLO DI RICERCA: SLI STUDY : ASSISTENZA RESPIRATORIA IN SALA PARTO CON SUSTAINED LUNG INFLATION NEL NEONATO ESTREMAMENTE PRETERMINE A RISCHIO DI RDS. STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO

2 INDICE 1. LISTA DELLE ABBREVIAZIONI 2. RIASSUNTO 3. INTRODUZIONE 3.1. Background 3.2. Ipotesi e obiettivo dello Studio 4. MATERIALI E METODI 4.1 Pazienti 4.2 Criteri d inclusione 4.3 Criteri di esclusione 4.4.Disegno dello studio 4.5 Dati generali rilevati 4.6 Trattamenti concomitanti 4.7 Trattamenti farmacologici concomitanti consentiti 4.8 Lista dei centri partecipanti 4.9 Copertura assicurativa 5. ENDPOINTS 5.1. Endpoint primario 5.2. Endpoint secondar 6. ANALISI STATISTICA 6.1. Criterio di efficacia del trattamento 6.2. Numerosità del campione 6.3. Descrizione ed analisi dei dati 7. CONSIDERAZIONI ETICHE 8. RIFERIMENTI 2

3 1. LISTA DELLE ABBREVIAZIONI BiPAP : Bi-level Nasal Continuous Positive Airway Pressare CRIB : Clinical Risk Index for Babies CFR : Capacità Funzionale Residua FiO 2 : Frazione di Ossigeno Inspirata HFOV : High Frequency Oscillatory Ventilation ICH : Emorragie Intracraniche LPV : Leucomalacia Periventricolare NCPAP ; Nasal Continuous Positive Airway Pressare NEC : Enterocolite Necrotizzante N-IMV : Nasal Intermittent Mandatory Ventilation PaO 2 : Pressione parziale arteriosa di Ossigeno PaCO 2 : Pressione parziale arteriosa di Anidride Carbonica PEEP : Pressione Positiva di Fine Espirazione PDA : Pervietà del Dotto Arterioso PIP : Picco di Pressione Inspiratoria PTV : Ventilazione Meccanica Sincronizzata (Patient Triggered Ventilation) RDS : Respiratory Distress Syndrome ROP : Retinopatia della Prematurità RR : Rischio Relativo SaO 2 : Saturazione di Ossigeno dell Emoglobina Arteriosa SLI : Sustained Inflation Pressure 3

4 2. RIASSUNTO Background. L applicazione della sustained lung inflation pressure (SLI) in sala parto si è dimostrata efficace nel migliorare la capacità funzionale residua (CFR) nel neonato. Studi recenti hanno suggerito che la SLI possa ridurre la necessità di VM nel neonato pretermine e che il suo effetto possa essere sinergico con la pressione positiva di fine espirazione (PEEP) nel raggiungere e mantenere la CFR. Ipotesi ed obiettivo dello studio. Abbiamo ipotizzato che l applicazione in sala parto della SLI sia efficace nel ridurre la necessità di VM nelle prime 72 ore di vita nel neonato pretermine. Obiettivo dello studio sarà verificare questa ipotesi per mezzo di uno studio multicentrico randomizzato in aperto. Disegno dello studio. Saranno arruolati neonati di settimane di età gestazionale che saranno randomizzati in 2 gruppi a ricevere una diversa assistenza in sala parto. Il gruppo di trattamento (gruppo A) riceverà la SLI, ovvero una pressione di picco di 25 cmh 2 O per 15 secondi seguita dalla nasal continuous airway pressure (NCPAP) di 5 cmh 2 O o dalla ventilazione manuale con T-piece (PEEP= 5 cmh 2 O; PIP <26 cmh 2 O) (gruppo A). Una seconda procedura SLI uguale alla prima (25 cmh 2 O per 15 secondi) sarà eseguita nel caso che dopo la prima persista un quadro di insufficienza respiratoria e/o di frequenza cardiaca > 60 <100 bpm. Il gruppo di controllo (gruppo B) riceverà la NCPAP di 5 cmh 2 O o la ventilazione manuale con T-piece (PEEP= 5 cmh 2 O ; PIP <26 cmh 2 O) (gruppo B) se persiste insufficienza cardiorespiratoria. Endpoint primario. La necessità di VM entro le prime 72 ore di vita. Analisi Statistica. Numerosità del campione : Ipotizzando che la SLI consenta di ridurre la frequenza della VM nelle prime 72 ore di vita dal 40 al 25% (-37.5%), abbiamo calcolato che le dimensioni del campione dovranno essere di 138 neonati per gruppo per un potere dello studio di 0.80 e =0.05. Il confronto delle variabili studiate nei due gruppi sarà eseguito con metodi di analisi univariata e multivariata. 4

5 3. INTRODUZIONE 3.1 Background La patogenesi della displasia broncopolmonare (BPD) è multifattoriale, tuttavia il ruolo del danno polmonare indotto dalla ventilazione meccanica (VM) è assai rilevante 1. Purtroppo, nonostante siano state sviluppate nuove modalità di VM la frequenza della BPD non si è modificata in modo rilevante. Un aspetto dell assistenza respiratoria del neonato pretermine che è rimasto poco indagato riguarda l approccio in sala parto subito dopo la nascita. Negli ultimi anni sono stati eseguiti alcuni studi che avevano come obiettivo la valutazione dell efficacia dell applicazione della sustained lung inflation pressure (SLI) in sala parto nella prevenzione della VM nel neonato pretermine. Questa tecnica consiste nell applicare alle vie aeree del paziente un picco di pressione per alcuni secondi per mezzo di una maschera o di un tubo nasofaringeo allo scopo di ottenere una adeguata capacità funzionale residua (CFR) necessaria a compiere normali scambi gassosi. La SLI si è dimostrata più efficace della intermittent mandatory ventilation (IMV) nel migliorare la CFR nel neonato a termine con asfissia 2,3. Inoltre, recentemente sono stati pubblicati alcuni studi che hanno avuto come obiettivo la valutazione dell efficacia della SLI nel neonato pretermine. Lindner et al. hanno applicato in sala parto una SLI di cmh 2 O per periodi di 15 secondi a neonati pretermine di settimane gestazionali con RDS senza ridurne il fabbisogno di VM rispetto all applicazione di una nasal intermittent mandatory ventilation (N-IMV) 4. te Pas et al., invece, applicando una SLI di 20 cmh 2 O per 10 secondi (ripetibile a 25 cmh 2 O in caso di persistente respiro insufficiente e/o di frequenza cardiaca <100 bpm) a neonati di settimane gestazionali hanno ottenuto una riduzione significativa della necessità di VM a 72 ore di vita e della frequenza di BPD rispetto a neonati trattati in sala parto con ventilazione manuale (con self-inflating bag) 5. E interessante rilevare che i risultati di questo lavoro sono in accordo con quanto dimostrato dagli 5

6 stessi autori nel modello animale, ovvero che l associazione tra SLI e pressione positiva di fine espirazione (PEEP) ha un effetto sinergico nel raggiungere e mantenere la CFR Ipotesi ed obiettivo dello studio Sulla base di queste premesse abbiamo ipotizzato che l applicazione in sala parto della SLI nel neonato pretermine sia efficace nel ridurre la necessità di VM nelle prime 72 ore di vita rispetto ad un gruppo di controllo non trattato con la SLI. Il nostro obiettivo, quindi, sarà verificare questa ipotesi eseguendo uno studio multicentrico randomizzato in aperto. 4. MATERIALI E METODI 4.1 Pazienti Lo studio sarà condotto in 16 centri di Terapia Intensiva Neonatale di terzo livello dopo l approvazione dei comitati etici locali per un anno dall inizio dell arruolamento. 4.2 Criteri di inclusione Ottenuto il consenso informato dei genitori, saranno arruolati nello studio neonati inborn, vitali, di età gestazionale pari a settimane ad alto rischio di sviluppare respiratory distress sindrome (RDS). 4.3 Criteri di esclusione Criteri di esclusione saranno: assenza del consenso dei genitori, malformazioni congenite maggiori, idrope fetale e difetti congeniti del metabolismo. 4.4 Disegno dello studio. I neonati saranno randomizzati con metodo della busta chiusa opaca, a blocchi (1 blocco settimane gestazionali; 2 blocco settimane gestazionali). Il gruppo di trattamento (gruppo A) riceverà la SLI, ovvero una pressione di picco di 25 cmh 2 O per 15 secondi seguita dalla nasal continuous airway pressure (NCPAP) di 5 cmh 2 O (gruppo A). Il neonato verrà quindi osservato in corso di N-CPAP erogata in maschera a 5 cmh 2 0 per almeno 6-10 per la valutazione dell efficienza cardiorespiratoria. Una seconda procedura SLI uguale alla prima (25 6

7 cmh 2 O per 15 secondi) sarà eseguita nel caso che dopo la prima persista un quadro di respirazione insufficiente (apnea/gasping ) e/o di frequenza cardiaca >60 <100 bpm nonostante la NCPAP. Se dopo la prima SLI la FC rimarrà < 60 bpm il neonato sarà sottoposto a rianimazione secondo le linee guida AAP/AHA vigenti. In questo caso una seconda manovra SLI verrà eseguita qualora e non appena la FC sia > 60 < 100 bpm. In caso di persistenza di distress cardiorespiratorio il neonato riceverà la ventilazione manuale con T-piece in accordo alle linee guida della rianimazione della AAP/AHA vigenti. Il gruppo di controllo (gruppo B) riceverà la NCPAP di 5 cmh 2 O o la ventilazione manuale con T-piece in accordo alle linee guida della rianimazione della AAP/AHA vigenti (gruppo B). In entrambi i gruppi la FiO 2 iniziale sarà pari a secondo i protocolli di reparto ed il supporto respiratorio sarà somministrato con un sistema T-piece (Neo-Puff, Fysher and Paykel, Auckland, New Zealand) utilizzando una maschera di dimensioni adeguate al paziente avendo cura di farla aderire attorno al naso ed alla la bocca allo scopo di limitare al minimo le perdite. Se necessaria, la rianimazione in sala parto sarà eseguita con l obiettivo di ottenere una saturazione di ossigeno dell emoglobina arteriosa (SaO 2 ) del 70% a 3 minuti di vita 7 e dell 85% a 10 minuti di vita 8 con una frequenza cardiaca > 100 bpm. I neonati saranno intubati per avviare la VM in accordo con le linee guida della rianimazione della AAP/AAH relativamente alla sala parto. Successivamente, giunti in terapia intensiva, i neonati che non hanno richiesto VM in sala parto, continueranno a ricevere una NCPAP, o una BiPAP, una N-IMV con una CDP/PEEP di 5-7 cmh 2 O. Il surfattante (Curosurf, Chiesi, Parma, Italia) sarà somministrato (200 mg/kg)secondo tecnica INSURE nei neonati che richiederanno una FiO 2 >=0.40 per mantenere una SpO2 > 85%< 93% 8 e comunque in tutti i neonati che saranno intubati per eseguire la VM. In tutti i neonati la VM sarà iniziata in caso di pco 2 >65 mm Hg e ph<7.20, o po 2 <50 mm Hg con FiO 2 >0.50 dopo la somministrazione di surfattante o nel caso di crisi di apnea (> 4 episodi in 1 ora oppure > 2 episodi in 1 ora che richiedano ventilazione manuale) e sarà condotta con l obiettivo di 7

8 mantenere una pco 2 di mm Hg ed una SaO % 8, applicando la PTV, una ventilazione a controllo di volume, o la ventilazione ad alta frequenza (HFV). I pazienti trattati con VM potranno ricevere ulteriori dosi di surfattante (100 mg/kg) a discrezione del Neonatologo curante. I pazienti saranno estubati quando ad una acquisita buona autonomia respiratoria si assocerà una FiO 2 <0.30 ed una MAP <7 cmh 2 O. L estubazione dovrà in ogni caso essere preceduta dalla somministrazione di citrato di caffeina o caffeina base (dose d attacco : 20 mg/kg; dose di mantenimento 5 mg/kg) e potrà essere seguita dall applicazione di ossigenoterapia, NCPAP, BiPAP, o N-IMV a discrezione del Neonatologo. 4.5 Dati generali rilevati Per ogni neonato saranno rilevate : età gestazionale; peso alla nascita; sesso; tipo di parto; indice di Apgar al 5 minuto; RDS, la cui diagnosi si baserà sulla necessità di supplementazione di ossigeno, tachipnea, dispnea, esclusione di altre cause di insufficienza respiratoria, e presenza di tipico pattern radiologico; CRIB score II 9 ( vedi Appendice 1); trattamento con surfattante e ossido nitrico; necessità, tipo e durata dell assistenza respiratoria [ossigeno-terapia, pressione positiva continua nasale (NCPAP), bi-level NCPAP (BiPAP), nasal intermittent mandatory ventilation (N- IMV), ventilazione meccanica sincronizzata (PTV), ventilazione a controllo di volume, ventilazione ad alta frequenza (HFV)]; trattamento steroideo prenatale e postnatale; principali patologie della gravidanza (pre-eclampsia, rottura prematura delle membrane, corioamniosite clinica, distacco di placenta). Inoltre, saranno rilevate le comuni complicanze della prematurità : pervietà del dotto arterioso (PDA), enterocolite necrotizzante (NEC), displasia broncopolmonare (BPD), emorragie intracranica (ICH) di grado superiore al 2 e leucomalacia periventricolare (LPV), e retinopatia della prematurità (ROP) di grado superiore al Trattamenti concomitanti. Il trattamento quotidiano dei pazienti arruolati nello studio sarà eseguito secondo la pratica comune del reparto di degenza. In particolare, allo scopo di uniformare le procedure più rilevanti nei centri partecipanti l apporto di liquidi sarà basato essenzialmente sulle variazioni del peso corporeo, della concentrazione sierica degli elettroliti e dell osmolalità sierica iniziando indicativamente con

9 ml/kg ed aumentando di ml/kg/die fino a raggiungere 150 ml/kg circa al termine della prima settimana di vita. I neonati potranno ricevere latte umano/materno fin dal primo giorno di vita; nel caso fosse indicata l infusione di una soluzione di glucosio la concentrazione di quest ultima sarà scelta in modo tale da mantenere una glicemia appropriata; gli elettroliti saranno aggiunti solo dopo il primo giorno di vita, mentre la somministrazione endovenosa di aminoacidi e lipidi verrà intrapresa quanto prima. Nel caso di ipotensione sistemica refrattaria alla reintegrazione di fluidi verrà iniziata l infusione di dopamina e/o dobutamina. Le trasfusioni di globuli rossi concentrati saranno eseguite in base alla pratica comune di ciascun reparto. I neonati con RDS saranno trattati secondo i criteri descritti nel disegno dello studio. I neonati riceveranno profilassi antibiotica dopo l esecuzione di appropriati esami diagnostici. La terapia antibiotica sarà sospesa dopo tre o quattro giorni nel caso in cui tali esami risultassero negativi. Il trattamento post-natale con steroidi potrà avvenire in neonati con insufficienza respiratoria grave in corso di ventilazione meccanica massimale ed ad alto rischio di mortalità. 4.7 Trattamenti farmacologici concomitanti consentiti. I pazienti arruolati potranno essere trattati in base al quadro clinico ed alla decisione del Neonatologo curante con i seguenti farmaci : surfattante, caffeina, teofillina, doxapram, ibuprofene, indometacina, dopamina, dobutamina, adrenalina, diuretici, antibiotici, glucocorticoidi, immunoglobuline, antiepilettici, ossido nitrico, analgesici, sedativi. 4.8 Lista dei centri partecipanti I pazienti saranno arruolati nei centri di Terapia Intensiva Neonatale dell A.O.U. di Careggi di Firenze, dell Ospedale V. Buzzi di Milano, della Fondazione IRCCS-Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena di Milano, dell Ospedale Niguarda di Milano, dell Ospedale Maggiore di Bologna, dell Ospedale S. Gerardo di Monza, dell Ospedale di Varese, dell Ospedale Gemelli di Roma, Ospedale Evangelico Villa Betania di Napoli, dell Ospedale S. Anna di Torino, dell Ospedale Borgo Trento di Verona, dell Ospedale di Foggia, Ospedale di Padova, Ospedale Gaslini di Genova, Ospedale di Bari, della Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa. 4.9 Copertura assicurativa 9

10 Una polizza assicurativa prevede il risarcimento di eventuali danni causati dalla partecipazione a questo studio. Tuttavia, non sarà versato alcun compenso qualora i danni causati dalla partecipazione allo studio fossero la conseguenza di una procedura non conforme al protocollo di studio. 5 ENDPOINTS 5..1 Endpoint primario L endpoint primario del nostro studio sarà la necessità di VM entro le prime 72 ore di vita, escludendo l intubazione transitoria eseguita per la somministrazione del surfattante. Sarà, quindi, considerato un successo l assenza di VM nelle prime 72 ore di vita Endpoint secondari Endpoint secondari saranno rappresentati dalla valutazione di: frequenza di VM >3 ore ed <3 giorni, FiO 2 massima e durata dell ossigeno-terapia, durata della VM, del supporto respiratorio non invasivo (NCPAP/BiPAP/N-IMV), frequenza e numero delle dosi di surfattante, mortalità, frequenza della pervietà del dotto arterioso (PDA), di BPD lieve, moderata o grave tra i neonati sopravvissuti (definita secondo i criteri di Jobe et al. 10 ; vedi Appendice 2) incidenza di ICH di grado superiore al 2 e LPV, ROP di grado superiore al 2 e NEC, sepsi, e durata del ricovero in terapia intensiva e della degenza. Per classificare la gravità delle ICH verrà utilizzata la classificazione adattata di Papile et al. 11 come di seguito riportato : grado 1, emorragia nella matrice germinale; grado 2, sangue all interno dei ventricoli laterali senza dilatazione ventricolare; grado 3, sangue che distende acutamente i ventricoli laterali; grado 4, sangue all interno del sistema ventricolare e nel parenchima. La diagnosi di LPV sarà posta in presenza di aree cistiche rilevate con l ecografia cerebrale a 40 settimane post-concezionali 12. La retinopatia della prematurità sarà valutata in accordo con la Classificazione Internazionale della ROP 13. La diagnosi di NEC verrà posta in presenza di distensione addominale, ristagno gastrico con o senza vomito biliare, diarrea o feci ematiche, ipotensione, e radiografia dell addome suggestiva (dilatazione e ispessimento delle anse intestinali, pneumomatosi parietale +/- perforazione, presenza di aria nel sistema venoso portale o 10

11 epatico) 14. La diagnosi di sepsi si baserà su dati clinici e di laboratorio (conta totale dei neutrofili, rapporto neutrofili immaturi/totali, concentrazione della proteina C-reattiva) confermati dalla presenza di almeno una emocoltura o liquorcoltura positiva 15. Infine, la dimissione dei pazienti dalla terapia intensiva avverrà non prima che essi non richiederanno più assistenza ventilatoria e cateterizzazione di vasi centrali. 6. ANALISI STATISTICA 6.1 Criterio di efficacia del trattamento Nel nostro studio sarà considerato come fallimento in entrambi i gruppi di la necessità di VM nelle prime 72 ore di vita Numerosità del campione Ipotizzando che nel gruppo di controllo la frequenza di pazienti che richiederanno la VM entro le prime 72 ore di vita sia del 35% e che la procedura SLI consenta una riduzione al 20% abbiamo calcolato che la dimensioni del campione dovrà essere di almeno 138 neonati in ogni gruppo per un potere dello studio di 0.80 e = Descrizione ed analisi dei dati Le caratteristiche cliniche dei due gruppi saranno descritte calcolandone il valore medio e la deviazione standard o la frequenza ed il valore percentuale. L analisi statistica univariata sarà eseguita utilizzando lo Student t test per le variabili continue parametriche, il test di Wilcoxon sulla somma dei ranghi per le variabili continue non-parametriche ed il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. Una p <0.05 sarà considerata come statisticamente significativa. Successivamente, per valutare gli effetti potenzialmente confondenti delle variabili più rilevanti (i.e.: peso alla nascita, età gestazionale, etc.) e l effetto indipendente dell applicazione della SLI, verrà applicata l analisi multivariata dei dati. L effetto stimato sarà espresso come rischio relativo (RR) con intervallo di confidenza al 95%. E prevista un analisi ad interim dei dati al raggiungimento dell arruolamento di 100 pazienti per gruppo. 11

12 7. CONSIDERAZIONI ETICHE Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, revisione di Edimburgo (2000), con la direttiva CPMP/ICH/135/95, recepita dal DM 15 luglio 1997 (Buona Pratica Clinica) ed in accordo con il Decreto Ministeriale del 10 maggio 2001 pubblicato sulla GU n. 139 del 18 giugno In ottemperanza della Circolare del Ministero della Salute 2 settembre 2002 no. 6 pubblicata nella G.U. no. 214 (S.O.) del 12 settembre 2002, questo protocollo deve essere notificato ai comitati etici locali in cui operano i ricercatori interessati. In base allo specifico statuto di istituzione dei singoli comitati etici, questi potranno procedere ad una formale approvazione oppure ad una semplice presa d'atto. Si esplicita a questo proposito che gli interventi medici e le procedure di analisi laboratoristica e strumentale previsti da questo protocollo sono gli interventi normalmente considerati di buona pratica clinica in pazienti di questo tipo. 12

13 8. RIFERIMENTI 1. Van Marter LJ, Allred EN, Pagano M, et al. Do clinical markers of barotrauma and oxygen toxicity explain interhospital variation in rates of chronic lung disease? The Neonatology Committee for the Developmental Network. Pediatrics. 2000;105: Boon AW, Milner AD, Hopkin IE. Lung expansion, tidal exchange, and formation of the functional residual capacity during resuscitation of asphyxiated neonates. J Pediatr 1979;95: Vyas H, Milner AD, Hopkin IE, Boon AW. Physiologic responses to prolonged and slow-rise inflation in the resuscitation of the asphyxiated newborn infant. J Pediatr 1981;99: te Pas AB, Walther FJ. A randomized, controlled trial of delivery-room respiratory management in very preterm infants. Pediatrics 2007;120: Lindner W, Högel J, Pohlandt F.. Sustained pressure-controlled inflation or intermittent mandatory ventilation in preterm infants in the delivery room? A randomized, controlled trial on initial respiratory support via nasopharyngeal tube. Acta Paediatr 2005;94: Te Pas AB, Siew M, Wallace MJ, Kitchen MJ, Fouras A, Lewis RA, Yagi N, Uesugi K, Donath S, Davis PG, Morley CJ, Hooper SB. Establishing functional residual capacity at birth: the effect of sustained inflation and positive end expiratory pressure in a preterm rabbit model. Pediatr Res 2009;65: Finer N, Leone T. Oxygen saturation monitoring for the preterm infant: the evidence basis for current practice. Pediatr Res 2009;65: Vento M, Cheung PY, Aguar M. The first golden minutes of the extremely-low-gestationalage neonate: a gentle approach. Neonatology 2009;95: Gareth Parry, Janet Tucker, William Tarnow-Mordi, for the UK Neonatal Staffing Study Collaborative Group CRIB II: an update of the clinical risk index for babies score. Lancet 13

14 2003;361: Jobe A, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001 ;163: Papile LS, Burstein J, Burstein R, Keffler H. Incidence and evolution of the sub-ependymal intraventricular hemorrhage ; a study of infants weighing less than 1500 grams. J Pediatr 1978 ;92 : De Vries LS, Eken P, Dubowitz LM. The spectrum of leukomalacia using cranial ultrasounds. Beha Brain Res 1992;49: International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. he International Classification of Retinopathy of Prematurity revisited. Arch Ophthalmol 2005;124: Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L, Brotherton T.. Neonatal necrotizing enterocolitis : Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978 ; 187 : American Academy of Pediatric s Committee on drugs, Committee on fetus and newborn and Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 1980 ;65 :

15 SLI STUDY : ASSISTENZA RESPIRATORIA IN SALA PARTO CON SUSTAINED INFLATION PRESSURE NEL NEONATO ESTREMAMENTE PRETERMINE Gruppo A B Iniziali Data di nascita Sesso : M F EG ; Peso ; SGA Sì No : I.A. al 5 Tipo di Parto : Vaginale ; Taglio Cesareo Indicazione Anestesia materna per TC: Generale Sì No ; Epidurale Sì No Analgesia materna : Generale Sì No ; Epidurale Sì No Patologia Materna : Pre-eclampsia Sì No ; PROM Sì No ; Corioamniosite Sì No ; Distacco di placenta Sì No ; Parto pretermine idiopatico Sì No Steroidi antenatali : Sì No ; Ciclo completo : Sì No ; Cicli Multipli Sì No CRIB II: RDS : Sì No ; VM < 3 h : Sì No; VM < 3 gg di vita : Sì No Surfattante Sì No N. dosi NCPAP Sì No Durata (gg) BiPAP Sì No Durata (gg) N-IMV Sì No Durata (gg) SIMV/SLIPV/PSV (+ VG)Sì No Durata HFOV Sì No Durata (gg) O 2 -Terapia: Sì No ; FiO 2 Max ; Durata gg MAP Max durante VM (cmh 2 O): 15

16 ino Sì No Durata PDA Sì No ; Legatura chirurgica Sì No IVH Sì No Grado ; BPD No Sì : Mild ; Moderate ; Severe. LPV Sì No ; NEC (entro 30 gg) Sì No ROP Sì No Grado ; Sepsi Sì No Durata ricovero in TIN (gg) Durata ricovero (gg) Appendice 1 16

17 Appendice 2 17

18 18