Peptidi oppioidi e Analgesici oppiacei

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1 Peptidi oppioidi e Analgesici oppiacei Farmacologia Speciale ß-Endorfina. Gangli della base. Ipofisi. Corteccia. N. arcuato ipotalamo. Amigdala. midollo allungato Encefaline Dinorfine ampia distribuzione Neuroni brevi circuiti locali Cervello e midollo spinale ampia distribuzione Nociceptina ippocampo - corteccia- midollo spinale Endomorfina 1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 Endomorfina 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 Cortex e Ipotalamo 1

2 EFFETTI ACUTI DEGLI OPPIACEI Attività ANALGESICA Sedazione Gratificazione Attività ANTITOSSE Potenziale tossicomanigeno Recettori degli oppiacei 2

3 EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA ED ANALOGHI SNC analgesia soglia dolorifica reattività al dolore euforia (disforia) attivazione VTA ( µ) (k-disforia) sedazione depressione del locus ceruleus depress. respir. sensibilità alla CO2 miosi stimolaz. n. Edinger-Westphal rigidità tronco emesi attivazione CTZ antitosse inibizione del centro della tosse S. CARDIOVASCOLARE ipotensione da rilascio di H vasodil. cerebrale dopo aumento di PCO2 3

4 DIPENDENZA Tutti i farmaci che evocano all interno del cervello effetti chimici che forniscono sensazioni piacevoli o ricompense possono indurre dipendenza. Le ricompense possono andare dall effetto antistanchezza della caffeina, al rilassamento indotto dall alcool, alcool, sino al puro piacere prodotto da cocaina e amfetamine. La base biologica potrebbe risiedere nel potenziamento della trasmissione dopaminergica nel proencefalo limbico,, in particolare nel nucleo accumbens. La dipendenza ha una componente psicologica, più rapida, e una fisiologica, più lenta TOLLERANZA Il sistema nervoso centrale è deputato a mantenere l omeostasil fisiologica e qualsiasi interferenza con la propria funzione induce meccanismi di adattamento per ripristinare la funzione normale. La funzione dei neuroni adattati si modificherà e la loro attività si sbilancerà nella direzione opposta rispetto al cambiamento indotto dal farmaco. 4

5 SINDROME DA ASTINENZA 5

6 MORFINA (Morfina cloridrato, Cardiostenol, Mscontin, Oramorph, Skenan) Esercita tutti gli effetti centrali e periferici degli oppiacei. La somministrazione parenterale (im( im, ev) come cloridrato è la più indicata nel dolore acuto. La somministrazione per os è la più indicata nel dolore cronico (dosi da 3 a 10 volte maggiori che per via ev). Viene coniugata nel fegato con acido glucuronico ed eliminata nelle urine. CODEINA (Co-efferalgan, Lonarid, Tachidol; Hederix, Senodin) E attiva anche per os (60% attività vs somm. Par. per ridotto metabolismo di 1 passaggio) 10% viene convertito in morfina. E poco analgesica L effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina LEVORFANOLO (Morfinani) Mantiene una discreta efficacia se somministrato per os t/2 di ore - dosi 2mg s.c. E un agonista µ κ3. Per questo non dà tolleranza crociata con morfina 6

7 METADONE (Metadone cloridrato, Eptadone) E un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D- assorbito bene per os. Picco pl. dopo 4 ore. 90% legato a proteine pl. si accumula a liv. tissutale, alla sospensione viene rilasciato lentamente. T/ ore < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta Impieghi: analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m. trattamento di eroinomani PENTAZOCINA (Talwin) Ag κ/ Ant µ, analgesia, sedazione, depr. resp mg im o sc o os = 10 mg morfina assorbimento buono, effetto 1 pass. per 80%. Metabolismo variabile (diversa az analgesica t/2 4-5 ore) > 60 mg disforia e allucinazioni PA, freq. e lavoro cardiaco la depres resp non aumenta con la dose (antagonizzata da Naloxone) raramente è letale Impieghi: dolore cronico mg le compresse inducono < abuso contengono naloxone per impedirne l impiego ev Tolleranza: dà tolleranza e dipendenza. Aggrava la sindrome di astinenza da morfina per l antagonismo µ. Prima di iniziare con P- interrompere la somministrazione di altri oppioidi per 1-2 d. 7

8 NALBUFINA A κ1, κ3/ Αnt. µ 10 mg im = 10 mg morfina ha effetti simili a pentazocina non aumenta indici cardiaci Impieghi: dolore cronico anche in pz con arteriopatie coronariche BUPRENORFINA (Subutex, Temgesix, Transtec) AP µ forte 0.4 mg = 10 mg morfina Assorbimento buono sublinguale (picco pl in 5 min); t/2 3 ore; 96% legata a proteine pl antagonizza la depres resp da morfina > analgesia rispetto morfina, depres resp + duratura Naloxone funziona solo nella prevenzione Impieghi: analgesico 0.3 mg im x4 /die 8

9 9

10 NALOXONE (Naloxone, Narcan) Ant µ. 1 mg ev blocca 25 mg eroina mg per bloccare effetti da pentazocina L assorbimento è buono ma viene completamente metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. per via parenterale. Antag la depres resp in 1-2 min. L azione dura 1-4 ore Azione neuroprotettiva (κ?) NALTREXONE (Antaxone, Nalorex, Narcoral) Ha t/2 14 ore e durata d azione di 24 ore. 100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: depresione respiratoria, diagnosi di dipendenza fisica, uso compulsivo oppioidi, alcolismo. 10

11 USO CLINICO DEGLI OPPIACEI Analgesia 10 mg morfina, durante il travaglio (petidina), nel dolore da cancro Catetere epidurale o subaracnideo 3-55 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore) Edema polmonare acuto ansiolisi, venodilatazione,, riduzione sovraccarico cardiaco Tosse Diarrea Anestesia fentalyl mg/kg in associazione a droperidolo con o senza protossido d azotod INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIACEI Irrequietezza, tremore, disforia Nausea, vomito Ipotensione posturale Stipsi Ritenzione urinaria Orticaria Depressione respiratoria 11

12 TRATTAMENTO Naloxone. e.v mg blocca i sintomi dopo 2 min. Ha breve durata d azione (1-2 ore). Non viene assorbito dal tratto intestinale Naltrexone ben assorbito ha lunga durata d azione emivita di 10h 100 mg per os bloccano gli effetti della morfina per 48 h. E stato proposto come farmaco di mantenimento nella terapia della disintossicazione 12

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