Disordini Linfoproliferativi
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1 Disordini Linfoproliferativi
2 Patologiedeiglobulibianchi Disordini Linfoproliferativi Esistonodue grandicategorie dipatologiedei GB: leucopenie(riduzionedel numero) disordini proliferativi Le proliferazionipossonoesseredidue tipi: Reattive Neoplastiche Le cellule del sistema immunitario proliferano in maniera altamente controllata come risposta normale a infezioni o infiammazioni o nel loro processo maturativo. La proliferazione maligna incontrollata delle cellule del sistema immunitario puo determinare lo sviluppo di leucemia, linfomi e mielomi. Complessivamente leucemie, linfomi e mielomi sono noti come disordini linfoproliferativi
3 Cause di leucocitosi Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :47 AM) 2005 Elsevier
4 DisordiniLinfoproliferativi Definizioni Vanno sotto il nome di leucemie, le proliferazioni maligne delle cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel sangue o nel midollo stesso. Le cellule maligne proliferanti delle leucemie spesso infiltrano altri organi e possono determinare linfoadenopatie, lesioni meningee etc. Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti vanno a costituire i linfomi. Comunque la continue fuoriuscita delle cellule maligne dall organo linfoide colpito risulta in uno stato leucemico che puo essere confuso con le leucemia Le discrasie delle plasmacellule prendono il nome di mielomi
5 Differenziamento delle cellule ematopoietiche Downloaded from: StudentConsult (on 1 February :44 AM) (Modified from Wyngaarden JB, et al [eds]: Cecil Textbook of Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p. 820.)
6 DisordiniLinfoproliferativi Considerazioni generali A ciascuno step della differenziazione dalla cellula staminale pluripotente del midollo osseo si puo determinare una trasformazione neoplastica della cellula e lo sviluppo di un disordine linfoproliferativo
7 DisordiniLinfoproliferativi Identificazione dei tipi cellulari coinvolti E estremamente importante la determinazione del tipo cellulare che determina il disordine linfoproliferativo. Infatti dal tipo e dalle caratteristiche delle cellule coinvolte dipendel approccioterapeutico. Una serie di tecniche vengono impiegate per l esatta identificazione dei tumori linfoidi e mieloidi: -esame morfologico dell aspetto delle cellule e dei nuclei all esame microscopico -colorazionicitochimichespecialial fine dievidenziarecaratteristicienzimi, carboidarati o lipidi -immunofenotipizzazione delle cellule tramite citometria di flusso per identificare la linea cellulare mieloide o linfoide coinvolta ed il suo grado di differenziamento -analisi citogenetica per identificare eventuali caratterstiche alterazioni cromosomiche(traslocazioni/delezioni) -studidiriarrangiamentogenicoper identificareo confermarela monoclonalita dei disordini linfoproliferativi soprattuto in linfociti T
8 Disordini Linfoproliferativi Eziopatogenesi
9 Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi(1) Si pensa che ciascun disordine linfoproliferatico (leucemia, linfoma o mieloma) derivi da una singola cellula che va in trasformazione maligna che determina la sua incontrollata divisione. I meccanismi con cui si determina la trasformazione neoplastica nelle cellule derivate dal midollo osseo sono fondamentalmente gli stessi chiamati in causa nella tumorogenesi di altri tessuti La maggior parte dei casi e determinata dall accumulo di mutazioni in uno o piu geni coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o del differenziamento. Ad esempio si puo avere attivazione di protoncogeni o l alterazione del controllo da parte di geni tumore soppressori. In alcune leucemia il materiale genetico e scambiato tra due geni (translocazione), determinando lo sviluppo di un nuovo gene di fusione che agisce da oncogene.
10 Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi(2) Cause innesco dei processi Virus possono innescare il meccanismi di trasformazione neoplastica (tipo EBV, HHV-8 HTLV-1), comunque non rappresentano la sola causa in quanto solo l 1% circa dei soggetti infettati in aree endemiche sviluppa disordini linfoproliferativi. Altri fattori noti innescare la trasformazione in leucemie/linfomi sono Altri fattori noti innescare la trasformazione in leucemie/linfomi sono Radiazioni Farmaci(agenti alchilanti) Sostanza chimiche(es. espozione al benzene) Fattori genetici (es. incrementata incidenza in alcune malattie genetiche come la sindrome di Down).
11 Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Il cromosoma Philadelphia Il miglioresempiodicancerogenesidellecellule del midolloosseodeterminatodatraslocazioniè lo spostamentodiunaparte del cromosoma 9 sulcromosoma 22 [t(9;22)]. Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella leucemia acuta linfoblastica, genera un gene difusionecon funzionetirosin-kinasicabcr-abl, dovutaallaapposizionedel gene abldel cromosoma 9 al gene bcrdel cromosoma 22. Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu piccolo del 22 che prende il nome di cromosoma Philadelphia p210 nella maggiro parte di leucemie mieloidi croniche p190 nella maggiro parte di leucemie linfoidi croniche
12 Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Il cromosoma Philadelphia Il miglior esempio di cancerogenesi delle cellule del midollo osseo determinato da traslocazionie lo spostamentodiunaparte del cromosoma9 sulcromosoma22 [t(9;22)]. Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu piccolo del 22 che prende il nome di cromosoma Philadelphia Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella leucemia acuta linfoblastica, genera un gene di fusione con funzione tirosin-kinasica BCR- ABL, dovutaallaapposizionedel gene abldel cromosoma9 al gene bcrdel cromosoma22. L attività della tirosin-chinasi è normalmente regolata dalla dimerizzazione ligandomediata seguita dall attivazione di molteplici vie a valle quali quelle del controllo della sopravvivenza e della proliferazione cellulare L auto associazione della proteina di fusione BCR-ABL porta all autofosforilazione costitutiva di BCR-ABL e all attivazione delle vie a valle. L effetto è la divisione cellulare e l inibizione dell apoptosi indipendentemente dal legame con il ligando.
13 Individuazionediun gene difusione BCR-ABL per ibridazionefluorescentein situ A cromosomi 9 e 22 e la posizione dei geni ABL e BCR. Il cromosoma Philadelphia si crea mediante la traslocazione cromosomica bilanciata e uhe sostituisce la porzione telomerica di 22q con quella di 9q. A livello molecolare la rottura e il ricongiungimento del DNA provocano la formazione del gene di fusione sulcromosomaphderivantedall estremità5 dibcre3 diablequindiportaleduesequenzeinstretta vicinanza fisica. Questa anomala collocazione di BCR e ABL può essere rilevata per ibridazione in situ con una coppia di sonde fluorescenti di DNA, complementari alla sequenza genomica di DNA vicina ai punti dirotturadibcreabl. (Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :48 AM) 2005 Elsevier
14 Individuazionediun gene difusione BCR-ABL per ibridazionefluorescentein situ B. Una sonda verde per ABL e una rossa per BCR sono state ibridate in su cromosomi metafasici e nuclei interfasici preparati da sangue periferico di individuo normale. Due segnali rossi e due segnali verdi stanno ad indicare la presenza di copie normali, spazialmente distanziate di ABL e BCR. C. Al contrario cromosomi metafasici e un nucleo interfasico preparati sa midolleo osseo di un soggetto con leucemia mieoloide cronica mostrano un segnale per ABL (verde), uno per BCR (rosso) e il segnale giallo che è il risultato della sovrapposizione di un segnale BCR rosso e ABL verde. Questo indica la presenza di un gene di fusione BCR-ABL (Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :48 AM) 2005 Elsevier
15 Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Altre traslocazioni A parte la bencaratterizzatatraslocazionet(9;22) altretraslocazioniidentificatecon unacertafrequenzain varieformedileucemiesonola t(15;17) e la t(8;21) L applicazione di tecniche molecolari per la caratterizzazione fine di queste mutazioni/traslocazioni(fish, Gene array etc) ha chiaramentedimostratochetuttele leucemie hanno geni alterati. L importanza della identificazione di queste alterazioni genetiche e fondamentale perche rappresentano nuovi specifici target terapeutici o prognostici, ad esempio: L imatinib mesilate(glivec) nella leucemia cronica mieloide Pazienti con t(8;21) nella leucemia acuta mieloide hanno una prognosi migliore e non necessitanoditrapiantodicellule staminali.
16 Classificazione WHO delle neoplasie del midollo osseo Diverse classificazioni sono state impiegate nelle neoplasie del midollo osseo in base alla istopatogenesi (mieloide o linfoide) in base alla presentazione acuta o cronica, con o senza leucemia, Il WHO ha recentemente ridefinito la classificazione che tiene in considerazione sia la morfologia cellulare, le caratteristiche immunologiche, e la specifica abberrazione genetica osservata. Questo approccio permette una migliore classificazione del paziente, la definizione della prognosi e i diversi approcci terapeutici che si possono impiegare come anche il piu corretto arruolamento in trial terapeutici.
17 Proliferazione neoplastiche dei GB (1) Definizioni Neoplasie linfoidi Derivano da cellule staminali emopoietiche da cui originano le cellule della linea linfoide Comprendono entità patologiche distinte Il fenotipo è per lo più simile a quello di un linfocita normale in un particolare stadio differenziativo. Il fenotipo è un marcatore diagnostico che permette di classificare tali patologie Neoplasie mieloidi La caratteristica comune di questo gruppo eterogeneo è un origine comune da cellule progenitrici ematopoietiche capaci di dar luogo a cellule terminalmente differenziate della serie mileoide Interessano principalmente il midollo osseo e in minor grado gli organi ematopoietici secondari. Si presentano con alterazioni dell ematopoiesi
18 Proliferazione neoplastiche dei GB (2) Proliferazione neoplastiche dei GB (2) Classificazione WHO Neoplasie linfoidi Neoplasie dei precursori B- cellulari (neoplasie a cellule B immature) Neoplasie delle cellule B periferiche (neoplasie a cellule B mature) Neoplasie dei precursori T cellulari (neoplasie a cellule T immature) Neoplasie delle cellule T/NK periferiche(neoplasie a cellule T e NK mature) Linfoma di Hodgkin Neoplasie mieloidi Leucemie mieloidi acute (caratterizzate da accumulo forme mieloidi immature nel midollo osseo e soppressione normale ematopoiesi) Sindromi mielodisplastiche (associate con ematopoiesi inefficace e citopenie correlate) Sindromi mieloproliferative croniche (associate con aumentata produzione delle cellule mieloidi terminalmente differenziate)
19 Sommario dei maggiori tipi e sottotipi di disordini linfoproliferativi in base alla classificazione WHO Malattie mieloidi croniche linfoproliferative Sindromi Mielodisplastiche/mieloproliferative-(sindromi crossover) Sindromi Mielodisplastiche Leucemia Mieloide Acuta (AML, Acute myeloid leukaemia) Con ricorrenti anormalita citogenetiche Con displasia multilinea cellulare Associata a terapia Con ambiguita di linea cellulare Non altrimenti caratterizzata Neoplasie dei linfociti B Leucemie/linfomi dei precursori B-linfoblastici Neoplasie delle cellule B mature (linfomi B-non-Hodgkin's e neoplasie delle plasmacellule) Neoplasie dei linfociti T ed NK (natural killer) Leucemie/linfomi dei precursori T-linfoblastici Linfomi dei blasti delle cellule NK Neoplasie dei linfociti T e cellule NK mature Linfomi di Hodgkin s Neoplasie degli istiociti e delle cellule dendritiche Mastocitosi maligne
20 Leucemie Neoplasie linfoidi Neoplasie mieloidi ACUTA CRONICA LINFOIDE MIELOIDE LINFOIDE MIELOIDE
21 Leucemie Le proliferazioni maligne delle cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel sangue o nel midollo stesso interessano tutti gli stadi di differenziazione della cellula staminale emopoietica.
22 Leucemie Distinguiamoin prima analisidue formeleucemieacute e LeucemieCroniche.
23 LEUCEMIA ACUTA Sebbenele formeacute sianoa caricoditipi cellularia tuttiigradi didifferenziamento, le formepiu comunisonotipichedellecellule meno differenziate della cellula staminaleemopoietica. CRONICA Per contro, le forme di leucemia cronicasononormalmentea caricodelleformepiu mature dellevarielineecellularilinfoidie mieloidi
24 LEUCEMIA capacità differenziativa delle cellule trasformate ACUTA Nelleformeacute le cellule neoplastiche perdono ulteriore capacita differenziativa CRONICA Nelleformecronichela capacita differenziativa e normalmente mantenuta In entrambele formela fenotipizzazionedellecellule coinvolte e fondamentale per il miglior approccio terapeutico possibile
25 LEUCEMIA (andamento epidemiologico ed età) ACUTA Le forme acute hanno un andamento bimodale con la massima incidenza neiprimiannidivita chetornaa risalire in vecchiaia(questo sottolinea anche le diverse linee cellulari coinvolte CRONICA Le forme croniche sono tipiche dell eta adulta
26 Stadio maturativo Leucemie - sommario Acuta vs Cronica Acuta Puo esserea caricodicellulea diversostatodidifferenziamento, prevalentemente meno differenziate Differenziamento Le cellule leucemichenon differenziano ulteriormente Andamento Andamento bi-modale con forme tipiche del bambino e dell adulto Cronica Tipicadelleformemature derivate dalle cellule staminali Le cellule leucemiche mantengono la capacita di differenziare Tipica dell adulto Danno Danno midollare Proliferazione normalmente senza danno midollare Prognosi Rapidamente fatale se non trattata Sopravvivenza di qualche anno Terapia Potenzialmente curabile Al momento non curabile senza trapianto del midollo
27 Leucemie acute Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia a precursori B e T) Tipica del bambino Leucemia Mieloide Acuta (AML, Acute Myeloid Leukaemia) Tipica dell adulto
28 Leucemie acute ALL (Leucemia Linfoblastica Acuta) Tipica del bambino (4 anni) Si osserva con una certa frequenzala traslocazionet(9;22) con presenza del cromosoma Philadelphia, Comunqueneipiu piccolila presenza del cromosoma Philadelphia e menofrequentee sono presenti difetti genetici complessi che si pensa si sviluppino durante la vita fetale AML (Leucemia Mieloide Acuta) Tipica dell adulto(15-39 anni) Anomalie genetiche di diverso tipo anche in base alla linea mieloide coinvoltacon traslocazionit(15;17) e t(8;21) con una prognosi migliore che altre anomalie come la perdita completadel cromosoma5 o 7 o piu complesse alterazioni genetiche
29 Altre caratteristiche delle leucemie acute Cambia livelloematicoe dimidolloosseo Nel sangue periferico i leucociti aumentano Si possonoosservareanchecontesuperioria /µl. La maggioranza delle cellule nucleate sono blasti leucemici. E presentenormalmenteunaanemia normociticanormocromica. La trobocitopeniae marcata, particularmentenellaaml. La cellularita midollaree marcatamenteaumentata. I blastidevonocostituirealmenoil20% dellecellule nucleate, ma spessosuperanol 80%. Normalmente non si ha erosione dell osso con fratture conseguenti Cambia caricodialtriorgani Linfonodi, fegato e milza possono essere infiltrati da blasti leucemici L ingrossamento linfonodale non e marcato L ingrossamento splenico, quando presente, e minore delle leucemie croniche. Si ha una aumentata suscettibilita ad infezioni Possono essere presenti emorragie secondarie a trombocitopenia
30 Markers per la caratterizzazione delle forme di leucemia acuta Pannello di anticorpi per la diagnosi differenziale di leucemia acuta B linfoide T linfoide Mieloide Non linea ristretti Prima linea Seconda linea CD19, CD10 (earlyb), CD79a (BCR), CD22 Ig superficie, Ig citoplasmatiche, CD138 CD3, CD2 CD34,CD64, CD33, CD15, CD117, CD13, antimieloperossidasi Tdt CD7 CD33, CD41, CD42, CD61 CD45 Bain et al (modified)
31 Esempio di identificazione della forma di leucemia linfoblastica acuta Lo striscio di sangue periferico evidenzia linfoblasti con nucleo condensato L analisi del fenotipo tramite citometria di flusso evidenzia che I linfoblasti esprimono TdT e marker dei linfociti B CD22, e che le stesse cellule sono positivi per altri due markers tipici delle cellule pre-b, CD10eCD19. La diagnosie quindidiun ALL pre-b.
32 Esempio di identificazione della forma di leucemia mieloide acuta Lo striscio di sangue periferico evidenzia mieloblasti con delicata cromatina nucleare, nucleoli sporgenti e fini granuli azzurofili nel citoplasma L analisi del fenotipo tramite citometria di flusso evidenzia che B. I mieloblasti (in rosso) esprimono CD34 (marker delle cellule staminali multipotenti) ma non il CD64 tipico marker delle cellule mieloidi mature. Inoltre, in C gli stessi mieloblasti esprimono CD33 marker delle mieloidi immature e un sottogruppo il CD15, un marker delle mieloidi più mature.
33 Stadio differenziamento cellulare Effetti Andamento Leucemie - sommario Acuta vs Cronica Acuta Puo essere a carico di cellule a diverso stato di differenziamento Le cellule leucemiche non differenziano ulteriormente Andamento bi-modale con forme tipiche del bambino e dell adulto Cronica Tipica delle forme mature derivate dalle cellule staminali Le cellule leucemiche mantengono la capacita di differenziare Tipica dell adulto Danno Danno midollare Proliferazione senza danno midollare normalmente Prognosi Rapidamente fatale se non trattata Sopravvivenza di qualche anno Terapia Potenzialmente curabile Al momento non curabile senza trapianto del midollo
34 Leucemie Croniche Le formedileucemiacronicasononormalmentea caricodelleformepiu mature delle varie linee cellulari linfoidi e mieloidi Tipica dell eta adulta La capacita differenziativa e normalmente mantenuta Ancheper le formecronichedistinguiamole formemieloidi(cml, Chronic Myeloid Leukemia) da quelle linfoidi(cll, Chronic Lymphocytic Leukemia)
35 Leucemia Linfoide Cronica (1) La CLL, è relativamente comune nell anziano Normalmente presenta un decorso benigno Il reperto tipico è la presenza di un numero eccesivo di piccoli linfociti nel sangue periferico che è più contenuto delle ALL ed altre leucemie Nel 90% dei casi di CLL le cellule neoplastiche sono linfociti B con le caratteristiche di linfociti B immaturi circolanti Striscio di sangue di CLL. Numerosipiccolilinfocitie cellule smear (frecce) sono caratteristici.
36 Leucemia Linfoide Cronica (2) La trasformazione e normalmente monoclonale ma i linfociti non sono sufficientemente maturi da secernere l immunoglobulina monoclonale o da essere rilevata la sua presenza intracellulare La CLL e difattoun disordinelinfoproliferativocon caratteristichesimiliad un linfomadibasso gradoma con un coinvolgimentopredominantedel sanguee del midollo Si ha un lieve ma progressivo interessamento linfonodale, puo esserci una splenomegalia a cui si associa anemia e trombocitopenia, ed interessamento epatico Alcuni soggetti possono presentare aumentata suscettibilita alle infezioni Il trattamento e normalmente solo sintomatico Decorsoclinicoe staging dellacll. Nellaclassificazionedi'Rai' siriconosconocinquefasiin con interessamento progressivo dei linfonodi, milza e fegato
37 Markers per la caratterizzazione delle forme di leucemia linfocitica cronica da altre forme di leucemie delle cellule mature Prima linea Linfocita B Linfocita T Linfocita B e T CD19, CD33, CD23, CD79b (BCR-bchain), surface Ig, k;l Seconda linea per Disordini delle cellule B Sindrome di Sezary ed altri Linfoma determinare particolari immature disordini del lifocita T mantellare disordini CD11C, CD103, HC2 Igcitoplasmatiche,CD79a, CD138 CD2 CD3, CD7, CD4, CD8 CD5 Ciclina D
38 Leucemia Mieloide Cronica (1) Sebbenesiadefinitacronica, la CML ha unasopravvivenzamedia di5 anniin pazienti non elegibili a trapianto di midollo Il midollo osseo è sostituito progressivamente dal clone mieloide Nellamaggiorparte deicasisiha anomaliacariotipica, con presenzadel cromosoma Philadelphia con i precursori sia della linea eritroide, megacariocitica granulocitica che dei linfociti B che portano il difetto Leucocitosiè tipicacon la contacellularechepuòoccasionalmenteeccederei300 elementi 10 3 /µl. Lo striscio di sangue presenta superficialmente le stesse caratteristiche dell aspiratomidollarecon mielociti, promieolociti, mieloblasti e normoblasti presenti in gran numero Una anemia normocromica e spesso presente. Nel midollo vi e una riduzione dello spazio grasso Nelle fasi terminali il numero di blasti nel sangue aumenta Striscio di CML. Mielociti (frecce) e metamieolciti(teste di frecce) entrano nel circolo
39 Leucemia Mieloide Cronica (2) Cambi a carico di altri organi La milzae allargataper infiltrazionedellecellule CML con areediinfartoa causa del rapido allargamento e mancanza di sangue Epatomegalia e anche frequente L infiltrazionedialtriorganioccasionale. Infezioni e sanguinamento non sono comuni nella fase cronica Decorso Clinico I sintomi sono minimi nella fase cronica ed essenzialmene dovuti all anemia ed allasplenomegalia. Nellafaseterminalein cui sisviluppala crisidiblastisimile alla leucemia acuta le caratteristiche cliniche somigliano a quella della leucemia acuta. Trattamento Il trattamento delle forme BCR-ABL positive (cromosoma Philadelphia) sono ora ben controllate con anti-metaboliti orali quali la idrossiurea. Il trapianto di midollo è la terapia preferita nei soggetti elegibili a questo trattamento. Chi non puo essere sottoposto a trapianto di midollo, la terapia con α- interferoneha aumentatola media disopravvivenzada3 a 5 anni.
40 Linfomi
41 Leucemia linfocitica LEUCEMIA LINFOCITICA vs LINFOMA Linfoma Neoplasia linfoide che si presenta con diffuso interessamento del midollo osseo e che è accompagnata da un alto numero di cellule neoplastiche nel sangue periferico Proliferazioni linfoidi che si presentano come masse tissutali distinte I linfomi possono presentarsi con un quadro leucemico nel sangue periferico, accompaganto da interessamento del midollo osseo. L evoluzione a leucemia è frequente nei linfomi incurabili Al contrario tumori identici a leucemie insorgono a volte come masse dei tessuti molli senza interessamento midollare. Quindi quando sono applicati a particolari neoplasie, i termini LEUCEMIA e LINFOMA descrivono puramente la tipica distribuzione tissutale della malattia al momento della manifestazione clinica
42 Linfomi Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti, che prendono origine neilinfonodi, o dai tessuti linfatici extranodali Rappresentano un espansione clonale dei linfociti B, T o N Vengono comunemente suddivisi in linfomi Hodgkin e non-hodgkin Leucemie vs Linfomi Leucemie Tumori delle cellule ematopoietiche Originano nel midollo, si diffondono nel sangue e nei linfonodi Mieloidi e linfoidi Acute o croniche Linfomi Tumori delle cellule ematopoietiche Originano nel linfonodo, si diffondono nel sangue e nel midollo Solo linfoidi Hodgkin o non-hodgkin
43 Linfomi caratteristiche generali Rappresentano il 3% di tutti i tumori Hanno una incidenza relativamente alta 100 nuovi casi/ abitanti/anno L incidenza aumenta con l età e la presentazione, decorso e prognosi e spesso diversa Linfomi indolenti: più frequenti nell adulto-anziano (età media anni) Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore frequenza nel giovane-adulto (età media anni) Presentano normalmente una linfoadenopatia a cui si associa dolore, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, prurito, aumentata frequenza di infezioni opportunistiche e di riattivazioni di infezioni (infezioni da herpes simplex, herpes zoster etc)
44 Linfomi linfoadenopatia Distribuzione dei linfonodi e loro interessamento nella linfoadenopatia conseguente a linfoma L interessamento linfonodale persistente viene investigato tramite biopsia La biopsia linfonodale si esegue quando il paziente presenta una massa linfonodale persistente da oltre 4 settimane o quando nel sangue periferico o nel midollo osseo si osserva un numero aumentato di linfociti con fenotipo suggestivo per diagnosi di linfoma. Oggi è suggerito di processare il linfonodo a fresco o dopo congelamento in azoto liquido per favorire la tipizzazione con anticorpi monoclonali di superficie che permettono di identificare le cellule mantenendo l architettura del tessuto. Sul linfonodo è possibile eseguire tecniche di colorazione citochimica, caratterizzazione immunofenotipica e molecolare
45 Linfomi Follicolare e diffuso Linfoma follicolare (milza) noduli prominenti rappresentano follicoli di polpa bianca espansi. Linfoma diffuso a grandi cellule B (milza). Presenza di una unica grande massa (Courtesy of Dr. Jeffrey Jorgenson, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) (Courtesy of Dr. Mark Fleming, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
46 Linfomi coinvolgimento di virus e batteri nella eziopatogenesi di alcuni sottotipi Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi Tipo di Linfoma Agente infettivo Distribuzione geografica Evidenza del ruolo etiologico Linfoma di Burkitt Virus di Epstein-Barr (EBV) e malaria Forma endemica ristretta essenzialmente alle aree di endemia malarica Correlazione con prevalenza malarica. Costante presenza di EBV nelle cellule tumorali Linfoma nasal-type (angiocentrico) EBV Aree del sud-est asiatico e del Sud America Presenza del virus nelle cellule tumorali Evidenza sierologica dell infezione attiva Linfoma associato al tessuto linfoide della mucosa gastrica (MALT) Helicobacter pylori Associata a condizioni socioeconomiche povere Linfoma associato a gastrite da H. pylori. Può rispondere al trattamento antibiotico Leucemia/linfoma dell adulto a cellule T HTLV-1 Sud-est del Giappone e Caraibi Neoplasie trovate solo nei portatori del virus
47 Linfomi ruolo dei virus e batteri nel meccanismo eziopatogenetico L infezione o la normale proliferazione in risposta all agente infettivo possono determinaretraslocazionigenichecome quellecheportanoilgene enhancer delle Ig contiguo a bcl-2 che determina la costante produzione della proteina che inibisce l apoptosi con conseguente proliferazione incontrollata del clone
48 Linfoma di Hodgkin E un linfoma delle cellule B Caratterizzato dalla presenza di cellule binucleate di Reed-Sternberg L epidemiologia e bimodale, con un largo picco tra i giovano adulti ed un picco minore dopo i 60 anni La linfoadenopatia del collo e abbastanza tipica Puo presentarsi in diverse varianti di cui 4 principali: Predominanza linfocitaria Sclerosi nodulare Cellularità mista Deplezione linfocitaria La radioterapia viene impiegata nelle forme localizzate, mentre in quelle piu diffuse si impiega una chemioterapia aggressiva o combinata a radioterapia Il linfoma di Hodgkin si associa a marcata depressione della immunita cellulo-mediata. Quindi il paziente e prone ad infezioni batteriche, virali e fungine, sia prima che durante la terapia. Altre complicazioni includono la comparsa di tumori secondari associati alla terapia ed alterazioni della tiroide dopo irradiazione del collo
49 Linfoma di Hodgkin Biopsia linfonodale nella malattia di Hodgkin. Le frecce mostrano cellule di notevoli dimensioni, con nuclei pallidi ed evidenti nucleoli (Cellule di Reed-Sternberg), nell ambito di una popolazione cellulare costituita prevalentemente da piccoli lnfociti con occasionali istiociti. Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :47 AM) 2005 Elsevier
50 Linfoma di Hodgkin Linfoma Hodgkin tipo sclerosi nodulare. Basso ingrandimento mostra bande ben definite di collagene acellulare rosa che suddividono le cellule tumorali e l infiltrato reattivo descrivendo dei noduli (Courtesy of Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :47 AM) 2005 Elsevier
51 Linfoma di Hodgkin EBV e NF-κB FrequenteèlapresenzadegliepisomidiEBVnellecellulediReed-SternbergdimolticasidiLH a cellularità mista. Le cellule EBV-positive esprimono in modo latente la proteina latente di membrana(lmp-1) che ha attività trasformante. LMP-1 trasmette segnali che up-regolano NF-κB, un fattore di trascrizione importante per l attivazione linfocitaria. L inappropriata attivazione di NF-κBκ sembra essere un evento comune nei LH classici (Tale attivazione si verifica anche nei tumori EBV-negativi e dovuta a mutazioni acquisite in un regolatore negativo di NF-κB, I κb). In alcuni casi di LH i geni delle Ig delle cellule di Reed-Sternberg contengono mutazioni somatiche crippling che prevengono l espressione delle Ig di superficie necessaria per la produzione di segnali che permettono la sopravvivenza delle cellule B nei centi germinativi. L attivazione di NF-κB da parte di EBV (o altri meccanismi) salverebbe queste cellule destinate all apoptosi ponendole in uno stadio adatto all acquisizione di ulteriori mutazioni sconosciute che collaborano per produrre le cellule di Reed-sternberg
52 Linfomi non-hodgkin Numerosialtrilinfomiclassificaticome non-hodgkin sonodescritti: Linfoma/leucemia linfoblastici(t e B) Linfoma a piccoli linfociti/leucemia linfatica cronica (B) Linfomi follicolari (B) Linfoma mantellare (B) Linfoma extranodale (B) Lnfoma diffuso a grandi cellule (B) Linfoma di Burkitt(B) Micosi fungoide/sindrome di Sézary(T) Linfoma dei linfociti periferici (T) La presentazionee la varieta deisintomie simile al linfomadihodgkin La caratterizzazione cellulare e della alterazione cromosomica/danno molecolare permette il miglior trattamento delle varie forme
53 LH vs LNH Linfoma di Hodgkin Generalmente circoscritto a un singolo gruppo assiale di linfonodi Diffusione sviluppata per contiguità Noduli mesenterici e anello di Waldeyer raramente coinvolti Interessamento extranodale raro Linfoma non-hodgkin Più frequente interessamento di molteplici linfonodi peeriferici Diffusione non sviluppata per contiguità Anello di Waldeyer e noduli mesenterici frequentemente coinvolti Interessamento extranodale comune
54 DiscrasiedellePlasmacellule MielomaMultiplo
55 Il mieloma multiplo e la proliferazione maligna di plasmacellule, probabilmente provocata da un eccesso di produzione di IL-6 Le cellule del mieloma overproducono il loro specifo monoclone di Ig I criteri richiesti per la diagnosi di mieloma multiplo sono(almeno 2 dei 3): Presenza di paraproteine(banda monoclonale) nel siero e/o urine Aumento del numero di plasmacellule anormali nel midollo(>20%) o con provata monoclonalita delle plasmacellule(>12% con un unico tipo di catena leggera) Lesioni osteolitiche delle ossa MielomaMultiplo I soggetticon mielomamultiplopresentanocomunemente: infezioni ricorrenti a causa dello stato immunosoppressivo(diminuzione delle immunoglobuline normali) Ipercalcemia Danno renale per la ipercalcemia e/o la deposizione di paraproteine Rottura patologica delle ossa Neutropenia ed anemia Si può riscontrare aumento della viscosità del sangue per aumento della quantità di proteine con agglomerati di emazie, alterazioni piastriniche ed aumento della VES
56 Elettroforesi delle proteine sieriche Elettroforesi delle sieroproteine normale Presenza di banda monoclonale nel siero
57 MielomaMultiplo Striscio midollare di mieloma multipo da puntato sternale o della cresta iliaca. L infiltrazione del midollo osseo da parte dei plasmociti giovani di grandi dimensioni con anomalie nucleari o citoplasmatiche. Questi impediscono lo sviluppo di altri precursori ematici, con la conseguenza di anemia, neutropenia, piastrinopenia I plasmociti producono un fattore stimolante gli osteoclasti con conseguenti lesioni litiche, osteoporosi, ipercalcemia, danno renale Elettroforesi ed immunoelettroforesi di siero ed urine. Si riscontra banda monoclonale data da Ig monoclonale isolata, IgG k (caso piu frequente, seguito da IgA, IgM raro, IgD rarissimo, IgE eccezionale). Le catene leggere delle Ig monoclonali possono ritrovarsi nelle urine come proteine di Bence-Jones La catena leggera isolata è presente nel 20% dei mielomi Downloaded from: StudentConsult (on 30 January :47 AM) 2005 Elsevier
58 MielomaMultiplo-Terapia L approccio terapeutico prevede radio e chemioterapia La sopravvivenza a 5 anni con la sola chemioterapia e del 20% Il trapianto di midollo sta diventando la terapia di elezione in particolare il trapianto autologo Altre chemioterapie basata su fattori che potrebbero controllare la crescita delle plasmacellule (anti-il-6 etc) sono ancora in fase sperimentale
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