Come e Perché trattare l Ipercolesterolemia. Marco Botta S.C. Cardiologia - UTIC Ospedale San Paolo - Savona

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1 Come e Perché trattare l Ipercolesterolemia Marco Botta S.C. Cardiologia - UTIC Ospedale San Paolo - Savona marcobotta.mb@gmail.com 27 Gennaio 2018

2 DISCLOSURE INFORMATION [Marco Botta] negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Bayer Boehringer Ingelheim Daiichi Sankyo Pfizer (Consulenze Relazioni a Corsi/Congressi)

3 Background Progression of atherosclerosis From endothelial dysfunction to ACS Plaque Rupture Monocyte LDL-C Adhesion Molecule Macrophage Ox -LDL Foam Cells PCR Endothelial Dysfunction Inflammation Oxidation Instability and Thrombosis Libby P. Circulation 2001;104: Ross R. N Engl J Med 1999;340:

4 Correlazione tra riduzione dei livelli di Colesterolo LDL (C-LDL) e riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari di natura ischemica G ITAL CARDIOL Vol 17 suppl 1 al n

5 Lipid control for CV Prevention Elevated levels of plasma LDL-C are causal to atherosclerosis. Reduction of LDL-C decreases CV events. Lifestyle and dietary changes are recommended for all. Total CV risk should guide the intensity of the intervention.

6 La Stima del Rischio CV Globale Occorre disporre delle seguenti informazioni: Età, storia clinica personale e familiare, peso, indice di massa corporea, abitudine al fumo e pressione arteriosa. Esami di laboratorio: glicemia, colesterolemia totale, colesterolemia HDL trigliceridemia, creatininemia Eventuale evidenza di danno d organo: microalbuminuria, ipertrofia ventricolare sinistra, presenza di placche ateromasiche

7 Categorie di rischio nella nota 13 AIFA e nelle linee guida ESC in diverse tipologie di pazienti e relativi obiettivi terapeutici G ITAL CARDIOL Vol 17 suppl 1 al n

8 Terapia Farmacologica in: Pazienti a rischio molto elevato da LDL > 70 mg/dl Pazienti a rischio elevato per LDL > 100 mg/dl Pazienti a rischio intermedio se LDL persistono > 100 mg/dl nonostante la correzione degli stili di vita a rischio Pazienti a basso rischio se LDL > 190 mg/dl nonostante la correzione dello stile di vita

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10 Statine Sequestranti di acidi biliari (es. colestiramina) Fibrati (aumentano attività di LPL con idrolisi trigliceridi) Ac. Nicotinico Ezetimibe (inibisce selettivamente l assorbimento intestinale del colesterolo sia alimentare, sia presente in acidi biliari) Ac. Grassi Omega-3 (riducono trigliceridi; riducono aritmie ventricolari, effetti antitrombotici, migliorano la funzione endoteliale, effetto antinfiammatorio) LDL - aferesi (in ipercolesterolemia familiare grave) Nutraceutici (in pazienti a basso rischio in prevenzione primaria) Inibitori PCSK9 (in ipercolesterolemia familiare grave, intolleranze alle statine e/o in pz. alto rischio non a target)

11 Aumento HDL Riduzione LDL Riduzione TG Statine Stabilizzazione placca Effetti antiaggreganti Miglioramento disfunzione endoteliale Effetti antiinfiammatori antiossidanti Modificato da Davignon J. Circulation 2004; 109:

12 Patients with CHD event (%) LDL and the Risk of Coronary Artery Disease in Lipid-Lowering Trials S-P 1 prevention statin 1 prevention placebo AtoZ 20 PROVE-IT A CARE-S HPS-S LIPS-S TNT 80 AtoZ 80 ASCOT-S HPS-P 4S-S LIPID-S TNT 10 PROVE-IT P ASCOT-P AFCAPS-S LIPID-P CARE-P LIPS-P WOSCOPS-S AFCAPS-P LDL cholesterol achieved Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol Adapted from O Keefe JH et al, JACC 2004 WOSCOPS-P 2 prevention statin 2 prevention placebo mg/dl

13 Il grado di riduzione del C-LDL è dose dipendente e varia tra le diverse statine Le uniche statine in grado di ottenere una riduzione di C-LDL almeno del 50% sono: Atorvastatina (dosaggio di mg/die) e Rosuvastatina (dosaggio di mg/die)

14 Ezetimibe L Ezetimibe va ad impedire l assorbimento di colesterolo alimentare in modo selettivo (non inibisce l assorbimento delle vitamine come le resine). Buon profilo di tolleranza. Nessun aggiustamento di dosaggio è necessario nei pazienti con lieve alterazione epatica o insufficienza renale da lieve a grave.

15 Variazione % media alla settimana 12 Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevata: Efficacia sul C-LDL Atorvastatina 80 mg (n=62) Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 10 mg (n=65) Simvastatina 80 mg (n=67) Ezetimibe 10 mg + simvastatina 10 mg (n=67) Pravastatina 40 mg (n=69) Ezetimibe 10 mg + pravastatina 10 mg (n=71) Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:

16 Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial 246 pz Conclusions Compared with standard statin monotherapy, the combination of statin plus ezetimibe showed greater coronary plaque regression, which might be attributed to cholesterol absorption inhibition induced aggressive lipid lowering.

17 La combinazione con Ezetimibe: 1. Facilita il raggiungimento del target 2. Può consentire l uso di dosi più contenute di statina, limitando gli effetti collaterali 3. In caso di intolleranza alle statine, Ezetimibe può essere una valida alternativa terapeutica Nei casi in cui, nonostante un trattamento con la massima dose tollerata di statina, non sia possibile raggiungere il target lipidico raccomandato di 70 mg/dl viene consigliato di aggiungere ezetimibe alla terapia ipocolesterolemizzante (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B).

18 Monoclonal antibodies evolution and PCSK9-I Inibitori PCSK9 Gli Anticorpi Monoclonali INIBITORI di PCSK9 legano specificamente la PCSK9 circolante, neutralizzando la proteina, inibendo la degradazione del LDLR e aumentandone l espressione sulla superficie cellulare degli epatociti con conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL. Weiner. J Immunother 2006;29:1 9. Yang et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38: WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document

19 Summary Studi di Fase III con ALIROCUMAB Dati verranno presentati al prossimo ACC Marzo 2018 G ITAL CARDIOL Vol 17 suppl 1 al n

20 Summary Studi di Fase III con EVOLOCUMAB Dati recentemente pubblicati C-LDL 59% Sabatine MS et al. New Engl J Med 2017;376: G ITAL CARDIOL Vol 17 suppl 1 al n

21 Exploratory Analysis Pts with LDL-C <0.26 mm (<10 mg/dl) at 4 wks LDL-C can now be reduced to unprecedented low levels with statin + PCSK9i - evolocumab (<< 1 mm) A strong progressive relationship of achieved LDL-C and CV events seen, down to LDL <0.26 mm (<10 mg/dl) (ptrend <0.0001). No excess in safety events with very low achieved LDL-C <0.5 mm (<20 mg/dl) at 2.2 years "Con questa analisi, si è ulteriormente dimostrata la sicurezza e l'efficacia del raggiungimento di livelli di C-LDL ben al di sotto degli obiettivi attuali". "Questi risultati della prima analisi su una grande coorte di pazienti che ha ottenuto livelli bassissimi di C-LDL supportano l'uso di terapie ipolipemizzanti, come la combinazione con evolocumab e statina, in pazienti ad alto rischio per ridurre in maniera sicura la probabilità di incorrere in un altro evento cardiovascolare ". An Academic Research Organization of Giuliano RP et al. The Lancet 2017;390: ESC Congress 2017 Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

22 PCSK9-I in sintesi Ipercolesterolemia familiare (HeFH) Maggiori benefici attesi da PCSK9-I: Rischio CV molto elevato non a target Pazienti con elevato rischio CV intolleranti a statine Importante selezionare pazienti con miglior rapporto costo/beneficio: LDL-C dopo terapia massima tollerata con statine Stratificazione del rischio in prevenzione secondaria Problema sostenibilità economica Euro/Anno/Paziente in Europa

23 TAKE-HOME MESSAGES Ridurre C-LDL: la terapia ipolipemizzante ( The lower is better ) migliora l outcome clinico riducendo eventi CV e mortalità. Target C-LDL: Rischio elevato < 100 mg/dl HeFH Rischio molto elevato < 70 mg/dl HeFH Le Statine hanno dato ampia dimostrazione di efficacia/sicurezza e restano il Gold Standard della terapia ma non sempre consentono di raggiungere l obiettivo target o, in vari casi, non possono essere impiegate per lungo tempo a dosaggi congrui L Ezetimibe è una validata opzione terapeutica aggiuntiva (16-19% ulteriore riduzione C-LDL) Tra i nuovi farmaci i più promettenti in termini di razionale terapeutico farmaco-biologico e di rapporto efficacia/sicurezza sono gli Inibitori PCSK9 (Alirocumab ed Evolocumab) (50-60% ulteriore riduzione C-LDL e raggiungimento Target nel 70-80% dei pazienti anche se con Ipercolesterolemia Familiare)

24 GRAZIE PER L ATTENZIONE