Approccio multidimensionale alla strategia ipolipemizzante

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1 Approccio multidimensionale alla strategia ipolipemizzante Dott. Carlo Renato Pondrelli Centro per la Prevenzione, Diagnosi e Cura dell Ipertensione Arteriosa AOU Senese

2 Dislipidemie Le Dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano con un aumento (iperlipoproteinemia) o una riduzione (ipoliproteinemia) della concentrazione delle lipoproteine plasmatiche e/o una loro alterazione qualitativa

3 Ipercolesterolemia come Fattore di Rischio CV GLOBALE 15,9 M Decessi per Infarto, ictus, ipertensione e altre condizioni ogni anno Principali cause 25% 75% IPERCOLESTEROLEMIA, pressione alta, scarso intake di frutta e verdura, tabagismo, inattività fisica Altre cause World Heart Organization.Obesity,high blood pressure,high cholesterol,alcohol and tobacco. WHO Press 2018.

4 Peso della malattia in Europa 4 MLN di morti in Europa per CVD 55% 45% Uomini Donne Linee guida 2016

5 Pazienti ipercolesterolemici trattati 3 Milioni di pazienti in trattamento 1,1 Milioni PAZIENTI NON CONTROLLATI Tasso di aderenza: 48%* Istituto Superiore Sanità - Progetto Cuore 2012 * Rapporto OSMED 2015

6 Controllo dei lipidi plasmatici per la prevenzione CV Elevati livelli di LDL-C sono causa di aterosclerosi La riduzione del colesterolo LDL riduce gli eventi CV Ridotti livelli di colesterolo HDL si associano ad un aumentato rischio CV, ma le strategie di aumento di HDL-C non sono state associate ad una riduzione del rischio CV Le modifiche alla dieta e allo stile di vita sono raccomandate L intensità dell intervento deve essere guidata dal rischio CV totale.

7 Elevati valori di colesterolo LDL elevata probabilità di eventi cardiovascolari avversi Riduzione dei livelli di colesterolo LDL intervento terapeutico fondamentale per contrastare il rischio cardiovascolare Le evidenze scientifiche indicano che la riduzione del rischio è proporzionale alla diminuzione dei livelli di colesterolo LDL

8 Riduzione del rischio relativo per gli eventi coronarici maggiori La riduzione del Rischio Relativo risulta indipendente dai livelli iniziali di LDL-C e dalle caratteristiche cliniche del paziente Ogni riduzione di LDL-C di 38 mg/dl si associa ad una riduzione del Rischio Relativo del 24% Riduzione del colesterolo LDL (mmol/l) Lancet 2005;366:

9 LDL e rischio di CAD nei trial di riduzione dei lipidi plasmatici

10 Raccomandazioni per il controllo lipidico

11 Al fine di rendere efficace e sicuro l intervento terapeutico ipolipemizzante, il medico deve adeguare il trattamento al reale livello di rischo del singolo paziente Pertanto la terapia non deve essere avviata solo sulla base dei valori assoluti della colesterolemia, ma può essere prescritta solo dopo una adeguata valutazione clinico-diagnostica del profilo di rischio cardiovascolare del paziente

12 RCVG ed effetto della riduzione del colesterolo Robinson, JG et al., Am J Cardiol, 2006

13 Stratificazione rischio CV RISCHIO CARDIOVASCOLARE COMPLESSIVO Progetto CUORE SCORE risk chart Rischio basso Stima del rischio cardiovascolare per ogni singolo paziente Rischio molto alto Progetto Popolazione di riferimento Endpoint Parametri considerati Predizione (anni) SCORE Europea ambo i sessi Eventi letali cardiovacolari Età, sesso, rapporto CT/HDL, PAS 10 CUORE Italiana ambo i sessi Eventi letali e non cardio- e cerebrovascolari Età, sesso, PAS, CT, fumo, DM 10

14 Livello di rischio CV e rispettivi Target C-LDL Categoria di rischio Punteggio SCORE Punteggio CUORE Caratteristiche dei soggetti Target LDL-C Molto alta 10% > 30% Soggetti con: Malattia CV documentata mediante test invasivi; Precedente infarto del miocardio; Sindrome coronarica acuta; Rivascolarizzazione coronarica; Stroke ischemico; Arteriopatia periferica; Diabete di tipo II, diabete di tipo I con markers di danno d organo; Patologia renale cronica moderatasevera (FG <60 ml/min/1.73 m 2 ) Alta 5% e < 10% 20% e < 30% Soggetti con: SCORE 5% e < 10% CUORE 20% e < 30% Singoli fattori di rischio marcatamente elevati come dislipidemie familiari e ipertensione severa <70 mg/dl <100 mg/dl Moderata 1% e 5% 5 e < 20% Soggetti con: SCORE 1% e 5% CUORE 5 e < 20% Il rischio è ulteriormente influenzato da: Storia familiare di patologia coronarica precoce; Obesità addominale; Attività fisica; C-HDL, TG, CRP ad alta sensibilità, Lp(a), Fibrinogeno, omocisteina, Apo B; Classe sociale Bassa < 1% < 5% <115 mg/dl <115 mg/dl

15 Paziente con diabete mellito. Caratteristiche: Presenza di danno d organo (microalbuminuria, aterosclerosi asintomatica) e/o con altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione). Rischio cardiovascolare molto elevato Target <70 mg/dl Senza danno d organo ed assenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione). Rischio cardiovascolare elevato Target <100 mg/dl

16 Paziente con insufficienza renale cronica. Caratteristiche: Malattia renale cronica severa (cleareance della creatinina 15/29 ml/min). Rischio cardiovascolare molto elevato Target <70 mg/dl Malattia renale cronica moderata (clearence della creatinina 30/59 ml/min). Rischio cardiovascolare elevato Target <100 mg/dl

17 I Target della Nota 13 AIFA corrispondono a quelli previsti nelle Linee Guida ESC G Ital Cardiol (6 Suppl 1)35-575

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19 Dieta nel paziente ipercolesterolemico

20 Paziente in prevenzione primaria Caratteristiche: Ipercolesterolemia Senza pregressi eventi o patologie CV Non diabetico Normale funzione renale Per la presenza di fattori di rischio può avere comunque un rischio CV ALTO o MOLTO ALTO.

21 Paziente in prevenzione secondaria. Caratteristiche: Soggetti con pregressi eventi CV: infarto, bypass aortocoronarico, ictus cerebri, arteriopatia obliterante periferica, aneurisma dell aorta Rischio cardiovascolare molto elevato Target <70 mg/dl

22 STATINE: Effetti della riduzione di C-LDL sugli eventi CV Metanalisi CTT: riduzione LDL ed eventi CV Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Lancet, 2015; 385:

23 STATINE: efficace riduzione LDL-C

24 NOTA 13 STATINE: efficace riduzione LDL-C

25 Il grado di riduzione del C-LDL è dose dipendente e varia tra le diverse statine.

26 STATINE:Tollerabilità Rapporto rischio/beneficio: effetti muscolari ed epatici vs riduzione LDL Jacobson TA.. Am J Cardiol2006; 97:

27 Miopatie indotte da statine Mialgia: Miosite: dolore muscolare o debolezza muscolare senza aumento della CPK sintomatologia muscolare con aumento di CPK< 10 volte il limite superiore della norma Rabdiomiolisi: sintomatologia muscolare con aumento di CPK > 10 volte il limite superiore della norma Aumento asintomatico: Aumento di CPK in assenza di sintomi muscolari From Sathasivam S. et al BMJ 2008

28 Miopatie indotte da statine: quale incidenza? A Sistematic Review Rabdiomiolisi: 1-3 per pazienti/anno Miosite: 11 per pazienti/anno B Primo Study (8.000 pz trattati per 12 mesi con dosi elevate di statine) Sintomi muscolari riferibili alla statina < 10% dei pazienti Comparsa dei sintomi: circa 4 settimane dopo l inizio Harper CR et al Curr Atheroscl Rep 2010

29 Rischio stimato di miopatia da statine Endogenous Risks Età avanzata (>80 aa) Ipertensione Diabete Mellito Ridotto BMI Malattia renale Malattia epatica Ipotiroidismo Poliformismo genetico degli isoenzimi di CYP 450 Malattie muscolari metaboliche Malattia di McArdle deficit di Carnitina palmitil transferasei II deficit di Miadenilato deaminasi Exogenous Risks Consumo di alcol Esercizio fisico intenso Chirurgia ad elevato impegno metabolico Farmaci che agiscono sul metabolismo delle statine Fibrati (soprattutto gemfibrozil) Warfarin Ciclosporina Succo di pompelmo (> 1 quart/die) Amiodarone Antifungini Azoli Macrolidi Inibitori delle Proteasi Nefazodone Verapamil Adapted from Toth et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008

30 Approccio al paziente con storia di mialgia associata alle statine 1. Intraprendere o intensificare le modifiche allo stile di vita 2. Ridurre la dose di statina 3. Interrompere la statina e ritentare la somministrazione a distanza di tempo 4.Ridurre al dose di statina e aggiungere ezetimibe 5. Usare una statina diversa 6. Terapia con statine pulse 7.Cambiare classe di ipolipemizzante a. Usare ezetimibe da solo b. Combinare ezetimibe e colesevelam 8. Controllare I livelli di vitamina D levels 9. Plasmaferesi LDL-C in pazienti selezionati 10. Aggiungere coenzima Q10 (ubiquinone), 200 mg/d alla terapia con statine Jacobson TA Mayo Clin Proc 2008

31 NOTA 13 G.U. Aprile 2013 Allegato 1: Categorie di Rischio

32 Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe -6% -6% -6% Statina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg La «regola del 6» -18% Statina 10 mg + Ezetimibe 10 mg Co-somministrazione One-step Riduzione % LDL-C Stein E. Eur Heart J Supp 2001; 3(Supplement E):E11 E16.

33 Efficacia dei farmaci attualmente disponibili nella riduzione percentuale C-LDL rispetto ai valori iniziali

34 C-LDL medio (mmol/l) al termine dello studio Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe ha fornito un C-LDL più basso del 18-24% rispetto alla sola statina 3,5 3 3,4 18% 3,4 21% 2,5 2,6 23% 2,9 24% 2,8 2,8 2 2,0 2,2 1,5 Statina + Ezetimibe Statina da sola 1 0,5 0 Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Lovastatina Tratto da dati di registrazione Davidson MH et all J Am Coll Cardiol 2002;40:

35 Studi clinici Rosuvastatina/Ezetimibe ACTE Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina 5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg EXPLORER Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazione con Ezetimibe 10 mg GRAVITY Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg più ezetimibe 10 mg MRS-ROZE Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatina da sola (5,10, or 20 mg)

36 % LDL Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL ACTE Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina 5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg L AGGIUNTA DI EZETIMIBE INDUCE UN SIGNIFICATIVA RIDUZIONE DELLA PERCENTUALE DI LDL ,7 Rosuva 5mg + Eze; Rosuva 10mg + Eze Rosuva 10mg; Rosuva 20mg Studio multicentrico, randomizzato, a bracci paralleli, della durata di 6 settimane in 440 pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio cardiovascolare Rosu/Eze 5/10 è più efficace di rosuvastatina 10 mg e Rosu/Eze 10/10 è più efficace di rosuvastatina 20 mg Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 :

37 Rosu/Eze: tollerabilità ACTE ACTE Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina 5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 : Materiale confidenziale ad esclusivo uso formativo interno

38 Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL EXPLORER Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazione con Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CV Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL. Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : Materiale confidenziale ad esclusivo uso formativo interno

39 Rosu/Eze: tollerabilità EXPLORER Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazione con Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CV I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il tipo di eventi avversi è simile nei due gruppi Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : Materiale confidenziale ad esclusivo uso formativo interno

40 Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL GRAVITY Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg più ezetimibe 10 mg Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL. I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il tipo di eventi avversi è simile nei due gruppi Ballantyne CM, et al; GRAVITY Jan;232(1): Materiale confidenziale ad esclusivo uso formativo interno

41 KIM K,et al. Cardiovascular Therapeutics 2016; 34 : ROSUVASTATINA + MRS-ROZE Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL EZETIMIBE ASSOCIAZIONE FISSA Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatina da sola (5,10, or 20 mg) Riduzione % di C-LDL Studio multicentrico, randomizzato, a bracci paralleli, doppio cieco della durata di 8 settimane in 407 pazienti ipercolesterolemici ed un sottogruppo con diabete e sindrome metabolica.

42 Efficacia Statina/Eze vs Statina in pazienti con e senza diabete. Pooled-analysis di 27 trials clinici Leiter LA,, et al. Diabetes Obes Metab Jul;13(7):

43 Raccomandazioni generali per la gestione farmacologica dell ipercolesterolemia

44 Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 determinano una maggiore espressione genica a livello epatico dell LDLR, con conseguente pronunciato effetto ipocolesterolemizzante che deriva da un aumento dei processi di internalizzazione delle LDL

45 Studi di fase III in corso su anticorpi monoclonali anti-pcsk9

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51 NOTA 13

52 Indicazioni terapeutiche del Fenofibrato Il fenofibrato è indicato in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. Esercizio fisico, riduzione ponderale) per: Trattamento dell ipertrigliceridemia grave con o senza bassi livelli di colesterolo HDL. Iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata Iperlipidemia mista nei pazienti ad alto rischio CV, in aggiunta ad una statina, quando i livelli di colesterolo HDL e trigliceridi non sono adeguatamente controllati

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54 Nutraceutici nel trattamento della dislipidemia

55 Lievito rosso Le monacoline competono strutturalmente a livello dell HMG-CoA reduttasi con l HMG-CoA, precursore del mevalonato, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.

56 Policosanoli Il policosanolo inibisce la sintesi dell HMG-CoA Reduttasi inibendo la sintesi epatica del colesterolo.

57 Berberina

58 Come procedere 1. Acquisire i dati relativi alla storia clinica, profilo lipidico e danno d organo 2. Escludere una forma di dislipidemia familiare geneticamente determinata 3. Definire il livello di rischio cardiovascolare globale 4. Individuare il valore di Colesterolo LDL target in rapporto al profilo di rischio 5. Scegliere la terapia in grado di raggiungere il target 6. Verificare il raggiungimento ed il mantenimento degli obiettivi terapeutici

59 Grazie per l attenzione!