Marcatori tumorali. scaricato da sunhope.it

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1 Lezione 21/10 prof. Corsi Marcatori tumorali Parleremo di marcatori tumorali dal punto di vista della patologia clinica intesa come approccio metodologico ai liquidi biologici. Per arrivare alla medicina moderna partiamo sempre da un passato,per arrivare alla postgenomica dobbiamo pensare a tutto quello che c è stato prima,cioè ai marcatori tumorali tout court ovvero quelli che tutti conoscono(cea,ca125,afp)che non sono scomparsi,ma esistono anche altre cose. Siamo nel periodo in cui nasce la proteomica,dopo il 2000,il menoma era stato già codificato,si passava dall era gnomica a quella postgenomica,del proteoma;adesso siamo nell era della metabonomica in cui si studiano i metaboliti. L approccio che dà il laboratorio metabonomico alla diagnostica oncologica riguarda soprattutto la terapia,la farmacooncologia. Questo è quello che succede normalmente quando si amplificano dei cloni e si va ad estrarre l RNA,si formano questi array,ma quello che è importante è il computer data analysis,vuol dire che questo disegno a puntini non è altro che un array che inserito in un computer che ha un sistema di analisi vi dà dei risultati. Quello di cui voglio parlarvi oggi è apparso su Clinical Chemistry nel 2002,scritto da K.Pritzker che dice marcatori tumorali,più facile a dirsi che a farsi. IL marcatore tumorale deve essere un marcatore ideale,in teoria dovrebbe avere: Elevata sensibilità Elevata specificità Correlazione con lo staging Correlazione con il grading Organo-specificità Correlazione diretta con l evoluzione clinica della neoplasia Il marcatore ideale non esiste perché: Non tutti i tipi di tumore esprimono marcatori I marcatori tumorali non brillano certo per sensibilità e specificità Nessun marcatore è organo-specifico Non sempre c è correlazione con staging e grading Massimo Gion ha scritto la guida all uso clinico dei biomarcatori in oncologia.la definizione che lui dà è questa: Marcatori tumorali Sono sostanze di diversa natura molecolare e di caratterizzazione strutturale più o meno definita,che sono assenti o presenti in basse concentrazioni in condizioni normali e che possono comparire o aumentare in corso di malattia neoplastica. Biomarcatore Ogni segnale biologico correlato alla presenza di una neoplasia. Sono incluse categorie molto eterogenee di indicatori biologici. Se li vogliamo classificare dal punto di vista biochimico possono essere di vario tipo,possiamo dividerli in base a: Interazione tumore-ospite -invasione e/o danno metabolico(ves,enzimi,proteine fase acuta) -risposta immune dell ospite(cic,ab antimuci,anti p53) Presenza e/o estensione della neoplasia -a struttura molecolare nota(enzimi,nse,psa,cea) -identificati con Ab monoclinali(epitopi noti-ca19.9,ca125) -componenti cellula tumorale(ac.nucleici tumore specifici,mrna,psa)

2 Funzione - proteine codificate da oncogeni e geni oncosoppressori - fattori implicati nella neoangiogenesi(vegf,fgf) - proteasi e inibitori delle proteasi (CEA:regolazione risposta immune,diffusione metastatica;afp:funzioni metaboliche della cellula neoplastica;mucine:anti-adesione,immunosoppressione,adesione piastrinica ed emboli;psa:antiangiogenesi) Rischio -genetici(acp,bcra,rt.) -metabolici e ambientali(steroidi,igf e IGF-BP) Ma i marcatori possiamo classificarli anche in altro modo,sulla base della specificità tessutale: Tumore specificità(non c è un tumore specifico) Organo o tessuto specificità:questo è possibile ad esempio per PSA e prostata,tireoglobulina e tiroide,hcg e sinciziotrofoblasto. Oppure si può avere l espressione di un tipo cellulare ma non dell organo dove quel tipo è prevalente(cromogranina A,NSE,catecolamine ) Associazione con un dato tipo istologico Se andiamo a vedere nella nota che ho scritto:scarsa specificità d organo dei marcatori mucinici per neoplasie disseminate (CA19.9 va bene per : stomaco, colon, pancreas, ovaio ; CA125 : ovaio, mammella,polmone,pancreas,colon;ca15.3:mammella,ovaio,pancreas,polmone);non c è una specificità di questi marcatori sono solo aumentati. IL marcatore tumorale non può essere considerato diagnostico,ma può essere sicuramente utile nella prognosi e nel follow up del paziente tumorale,oppure nel monitoraggio della terapia che sia farmacologico,chirurgico,medico;perché il MT come diagnosi è fallito. È una sciocchezza prescrivere markers tumorali senza senso,perché costano al SSN e non danno nessuna indicazione al medico se non c è un percorso diagnostico. Se si ha un sospetto diagnostico si può chiedere al medico di laboratorio qual è l esame diagnostico più utile. I metodi che abbiamo avuto per tanti anni sono metodi radioimmunologici: da RIA/IRMA,completamente manuali(fine anni 70-inizio anni 80) a metodi immunometrici non radioattivi,completamente automatizzati(anni 90-00). Il boom dei marcatori tumorali degli anni è in gran parte ascrivibile alla spinta commerciale delle grandi ditte produttrici di kit diagnostici e di strumenti di laboratorio. MT puri Molecole che sono anche MT MT soppressi CEA cromogranina A CA 72-4 AFP calcitonina CA 50 BhCG fosfatasi alcalina ossea PAP CA 19.9 S100 UBC MCA Per quanto riguarda l utilizzo dei marcatori tumorali nelle varie neoplasie,ci sono quelli di prima e seconda scelta: Prima scelta:il loro utilizzo in relazione alle caratteristiche biologiche(estensione,classificazione istologica)e all andamento clinico della neoplasia,trova in letteratura consenso adeguato. Seconda scelta:il loro utilizzo in relazione alle caratteristiche biologiche è documentato in letteratura ma ad esso non sempre fa riscontro un sufficiente consenso con l andamento clinico della malattia. Utili quando il tumore non esprime MT di prima scelta o come informazione addizionale. Facendo meno esami inutili si riesce anche a limitare la spesa sanitaria(ad esempio Hb glicata si fa solo nel diabetico in terapia). Vediamo alcuni esempi,di tumore:

3 Tipo di tumore MT di prima scelta MT di seconda scelta Ca squamoso distretto nessuno SCC Testa-collo Ca esofageo nessuno SCC,TPA,CEA Ca midollare tiroide hct(calcitonina) nessuno Ca differenziato tiroide htg(tireoglobulina) nessuno Microcitoma polmonare NSE nessuno Ca polmonare CYFRA 21-1(squamoso) nessuno CEA(adenocarcinoma) nessuno Ca colon-retto CEA CA 19.9 Ca pancreas CA 19.9 CEA Ca fegato AFP ferritina Ca vie biliari CA 19.9 CEA Ca rene nessuno nessuno Ca testicolo BhCG,AFP nessuno Ca prostata PSA(fPSA) cromogranina A Ca mammella CA 15.3 CEA Melanoma S100 nessuno Carcinoide nessuno cromogranina A C è una persistente variabilità del comportamento da parte dei clinici nell utilizzo dei marcatori. Questi sono gli obiettivi: Rendere omogenea la fruizione dei vantaggi diagnostici Ridurre il tasso di utilizzo improprio Ridurre i costi diretti e indiretti,economici e sociali conseguenti all utilizzo improprio Dall esame di: 1)provenienza delle richieste 2)associazione dei MT richiesti 3)risultati 4)colloqui con i richiedenti Possiamo desumere che: -circa il 40% dei MT sono mal richiesti e mal interpretati -circa il 40% dei MT sono richiesti ed interpretati confusamente -il 20% dei MT sono richiesti ed interpretati correttamente Questo vuol dire che su 100 esami,80 sono sbagliati. Dobbiamo sapere che ci sono anche cause non oncologiche di variazione dei livelli di marcatori:

4 Eventi fisiologici voluttuari(gravidanza,alcol,ciclismo,attività sessuale,fumo) Endometriosi e CA125,IPB e PSA,fibrosi cistica e CA19.9 Patologie non oncologiche: epatopatie o colelitiasi Le informazioni relative a variazioni di MT non associate alla presenza o alla evoluzione di un tumore derivano da segnalazioni aneddotiche. E opportuno che il campione di sangue per il dosaggio dei MT sia prelevato prima di ogni altra manovra diagnostica invasiva o cruenta e di qualsiasi intervento terapeutico. Ci sono urologi che fanno l esplorazione rettale e poi fanno fare al paziente il PSA,se palpi la prostata determini la secrezione del PSA che quindi sarà elevato. Per valutare la plausibilità clinica di un referto bisogna conoscere: la condizione morbosa indagata la terapia in corso o pregressa le possibili cause non oncologiche di falsi positivi e confermare con un successivo controllo un valore considerato patologico. Noi abbiamo un singolo referto,questo significa che devo fare comunque una base diagnostica su questo dato,però posso avere anche referti successivi e quindi fare una valutazione dinamica del paziente,con dosaggi seriati nel tempo(postoperatorio,monitoraggio terapia,follow up). Il problema del cut-off è legato a quanto ne abbiamo nel normale e quanto nel malato,di questo se ne discuterà sempre nel marcatore ideale. Cosa ci aspettiamo dal marcatore tumorale ideale: Diagnosi Prognosi Follow up Utilità in screening su popolazione asintomatica in toto(no) Su popolazione a rischio(no) Su popolazione sintomatica(si?) Potrebbe essere utile nel valutare il valore basale preoperatorio e la velocità con cui il marcatore torna a valori normali dopo l intervento Corrispondenza tra andamento del marcatore e la metastatizzazione e/o recidiva Anticipazione della metastatizzazione e/o recidiva Controllo dell efficacia della chemioterapia e radioterapia Quando usare i marcatori nella pratica clinica? -screening in popolazioni non selezionate(familiarità) -diagnosi tumore primitivo Indicazioni pratiche: QUANDO? In pazienti ad alto rischio di recidiva QUANTI? Evitare ridondanze e basse specificità PERCHE? Sopravvivenza e qualità di vita Cosa fare per razionalizzare?quello che io propongo a tutti è: incontro tra clinici e laboratoristi stesura di linee guida e protocolli d uso sbarramenti alla richiesta con schede di compilazione obbligatoria aggiornamenti Vediamo in questo studio del 2002 i marcatori richiesti sono 5053 in un piccolo ospedale di provincia(sono tantissimi). Quello che è certo è che il laboratorio deve far cultura in questo campo:

5 deve avere profonda conoscenza di quello che fa deve essere in grado di interloquire con i clinici Il dato di laboratorio deve essere interpretato non come un numero a se stante, ma sempre in relazione al quadro clinico del paziente e tenendo ben presente la fase della malattia in cui si posiziona il prelievo. Anche in medicina di laboratorio utilizziamo i principi della evidence based medicine che deve essere una best evidence to making decision,soprattutto in oncologia,deve esserci anche una best practise. La raccomandazione è quella di essere umile, di andare dall oncologo e dire:senti cosa ne pensi di questo?perchè io faccio l ortopedico,il gastroenterologo o altro. Come vedete da questo schema in tanti casi di tumore alla mammella i MT hanno una certa importanza,ma il 57% de marcatori nel tumore della mammella sono inappropriati. In questo studio fatto in reparti di chirurgia e medicina si è visto che i chirurghi hanno richiesto il 57% di marcatori inappropriati e il 22% giusti, i clinici sono stati peggiori. Non è possibile che si richieda per la maggior parte esami inappropriati!é colpa della mancanza di comunicazione tra reparti. In America c è l ospedale di Harvard dove c è Michele La posata che è il direttore del dipartimento di medicina di laboratorio del Massachussets General Hospital, e ha creato un sistema di scambio via mail di consulenze tra clinico e medico di laboratorio;questo ha due vantaggi ovvero risparmio di tempo e soldi.