Diagnosi e terapia della enterocolite indotta da proteine alimentari (FPIES) Commissione Allergie Alimentari della SIAIP

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1 Diagnosi e terapia della enterocolite indotta da proteine alimentari (FPIES) Commissione Allergie Alimentari della SIAIP Dott. Alberto Martelli (Responsabile Scientifico) Dott.ssa Loredana Chini Dott.ssa Iride dello Iacono Dott.ssa Annalisa Ferlisi Dott. Paolo Meglio Dott.ssa Giovanna Monti Dott.ssa Carmen Verga

2 Cenni storici/1 1940, RUBIN: un bambino con severa diarrea ematica responsiva alla dieta priva di proteine del latte vaccino (LV). Rubin M, Am J Med Sci 1940;200: , GRYBOSKY: 21 bambini in cui challenge orali dimostrarono sintomi GI associati ad ingestione di LV. Tra questi 11 con mancato accrescimento e 7 con sintomi di shock dopo reintroduzione di LV. Gryboski J, Pediatrics 1967;40: , POWELL: 2 prematuri con sintomi di vomito ricorrente, diarrea ematica e distensione addominale che facevano sospettare una enterocolite necrotizzante (NEC); non identificati batteri patogeni o altre cause di NEC e sintomi responsivi alla dieta. Powell GK, J Pediatr 1976;88:840-4

3 Cenni storici/2 1978, POWELL: 9 bambini con vomito e diarrea severa e protratta comparsi da 4 a 27 giorni dopo la nascita, mentre erano a dieta con LV. Passando a formula di soia: transitorio miglioramento, ma ricomparsa di sintomi dopo 7 giorni. 7/9 bambini mostravano p.c. < peso della nascita, 8/9 apparivano disidratati ed acutamente malati; valutazione nei confronti di una sospetta sepsi negativa. tutti i bambini: albumina sierica, conta dei PMN, feci + per sangue e sostanze riducenti. Powell GK, J Pediatr 1978;93:553-60

4 Cenni storici/3 Bambini ospedalizzati: miglioramento con fluidi per via intravenosa ma riesacerbazione dei sintomi se introdotti soia o latte vaccino (incluso lo shock in alcuni casi). Eseguito in tutti i bambini challenge orale ad un età media di 5.5 mesi: 14/18 challenge +; 10/14: vomito dopo h dall ingestione; 14/14: diarrea dopo 2-10 ore con sangue, leucociti, eosinofili e aumento dei carboidrati nelle feci; PMN in tutti i challenge positivi, con un picco dopo 6 h dall ingestione (aumento medio di 9900 cell/mm 3 )

5 Cenni storici/4 Sulla base di questi dati Powell propose i seguenti criteri per definire la enterocolite allergica infantile: 1. inizio sintomi prima dei 2 mesi di vita 2. risposta positiva al challenge eseguito durante i primi 9 mesi di vita 3. cessazione della diarrea con l eliminazione della proteina sospetta 4. ricorrenza dei sintomi dopo ingestione della proteina offending Powell GK, J Pediatr 1978;93:553-60

6 Cenni storici/5 1998, SICHERER et al.: review retrospettiva di 16 pazienti con FPIES (età > 2 mesi al momento della diagnosi), considerati affetti da FPIES tipica poiché mostravano: età < 9 mesi alla diagnosi iniziale la ripetuta esposizione all alimento incriminato aveva suscitato diarrea e/o vomito ripetuto entro 24 h (senza nessun altra causa dei sintomi) non altri sintomi, oltre a quelli gastrointestinali la rimozione delle proteine offending dalla dieta comportava la risoluzione dei sintomi un challenge orale (eseguito secondo i criteri proposti da Powell) provocava diarrea e/o vomito entro 24 h dal test se monitorata durante un challenge, una conta assoluta di neutrofili > 3550/mm 3 a 5h e 8h dal challenge costituiva un segno evidente addizionale di una risposta positiva al challenge.

7 Cenni storici/6 11/16 di questi pazienti erano sensibili al LV, 11 alla soia e 7 ad entrambi l età media alla diagnosi era di 7 settimane per la reattività al LV e di 8 settimane per la reattività alla soia tipicamente tutti questi soggetti erano negativi alla ricerca delle IgE specifiche nei confronti degli alimenti offending 6 soggetti, che soddisfacevano i criteri clinici di FPIES, ma che avevano più di 9 mesi di età alla diagnosi o che presentavano IgE specifiche per l alimento incriminato erano considerati avere una FPIES atipica Sicherer SH et al, J Pediatr 1998: 133: 214 9

8 Generalità FPIES: condizione di allergia alimentare non IgE-mediata, caratterizzata da manifestazioni prevalentemente gastrointestinali, a rapida risoluzione a seguito della sospensione dell assunzione dell alimento incriminato. Epidemiologia: ancora non nota la specifica incidenza della malattia, tuttavia frequenza in aumento (aumento dei casi o maggiore capacità diagnostica?) numero significativo di diagnosi mancate o ritardate

9 Generalità Alimenti più frequentemente responsabili di FPIES: Latte vaccino, Soia neonato piccolo lattante (FPIES caused by milk and soy) Powell GK.et al J Pediatr 1978;93:

10 Generalità Descritte forme di FPIES causate da proteine alimentari diverse da quelle del LV e della soia: divezzo (FPIES caused by solid food protein) riso avena, orzo, mais grano zucca patata dolce frutta (mela, pera, banana) carne di pollo e tacchino pesce albume d uovo legumi (fagiolini, piselli, lenticchie) arachidi carne di agnello Nowak-Wegrzyn A et al, Pediatrics 2003; 111: Levy Y al, Pediatr Allergy Immunol 2003; 14: Mehr S et al. Pediatrics 2009; 123:

11 Generalità FPIES da allergia alle proteine di PESCE 14 casi (età 9-12 mesi al momento della diagnosi), con un numero di reazioni comprese tra due e sei prima che la diagnosi fosse stabilita sintomi : diarrea in 2/14 pazienti, vomito profuso in 6 e vomito ricorrente associato a diarrea in 3. Nei rimanenti 3 pazienti, oltre a questi sintomi, erano presenti stato settico, apatia e letargia SPT e ricerca di IgEs sieriche: negativi effettuato TPO in 9 pazienti, risultato positivo eliminato il pesce dalla dieta per 3-4 anni, poi ripetuto TPO 4/9 acquisita tolleranza completa verso ogni tipo di pesce; 3 tolleranza per un solo tipo (pesce spada) Gli AA concludono che, dopo un periodo di esclusione del pesce dalla dieta di bambini con FPIES, la tolleranza può essere raggiunta. Zapatero LR et al, Allergol Immunophatol 2005; 33:312-6

12 Generalità FPIES da allergia alle proteine del RISO il numero di bambini riportati in letteratura con FPIES da riso è aumentato da 3 tra il a 25 tra il 1990 ed il 2007 sintomi non diversi dalla FPIES da LV e/o soia, ma più severi possibile associazione con FPIES da altre proteine alimentari Mehr S, et al. Arch Dis Child. 2009; 94:220-3

13 Generalità FPIES da allergia alla FRUTTA descritto primo caso di FPIES da frutta mista (mela, pera e banana) in una bambina di 12 mesi, alimentata fino a quel momento con formula ipoallergenica a causa di FPIES da LV, diagnosticata all età di 5 mesi. eseguito un challenge orale con 10 g di frutta mista. Due ore dopo la bambina ha sviluppato vomito ripetuto, ipotensione e letargia diarrea osservata il giorno seguente (sangue occulto feci positivo) biopsia gastrica ed esofagea: infiammazione diffusa non specifica con infiltrato cellulare di plasmacellule ed eosinofili a 2 anni sintomi analoghi dopo assunzione accidentale di succo di pesca 2009: descritto un caso di FPIES da banana (Mehr, Pediatrics 2009) Le proteine contenute nella frutta possono essere responsabili di FPIES che può avere un decorso prolungato Bruni F et al. Allergy 2008; 631:

14 Generalità alto rischio di ipersensibilità alimentari multiple!! 78% (11/14) dei lattanti con FPIES da alimenti solidi e 80% dei lattanti con FPIES da soia e/o da solidi ha reagito a >1 alimento l allattamento materno può espletare un ruolo nella protezione o ritardare la comparsa di manifestazioni cliniche in bambini predisposti alla FPIES durante un periodo di apparente suscettibilità immunologica Nowak-Wegrzyn A et al Pediatrics 2003; 111:

15 Generalità FPIES da allergia alle PLV attraverso il LM descritto primo caso di FPIES tramite LM in un lattante di 5 mesi, alimentato fino a quel momento con latte materno supplementato da formula ipoallergenica a causa di FPIES da LV, diagnosticata all età di 2 mesi e mezzo la madre, che seguiva una dieta rigorosamente priva di PLV, ha allattato dopo aver consumato un pasto che per errore le conteneva 3h dopo l assunzione del LM il lattante ha sviluppato vomito ripetuto, pallore, letargia e ipotonia in PS riscontro di lieve acidosi metabolica, PMN e PLTs risoluzione dei sintomi dopo infusione di SF e.v. Per quanto evenienza rara, non si può escludere che il passaggio di proteine allergeniche tramite il LM possa essere responsabile di FPIES Monti G et al. J Allergy Clin Immunol 2010; [Epub ahead of print]

16 Fisiopatologia/1 Processo cellulo-mediato Recenti studi hanno posto l accento sul ruolo delle cellule T e l importanza del TNF-alfa nella patogenesi dell affezione. TNF-α Secreto da cellule T proteino-specifiche nei confronti del LV, è in grado di incrementare la permeabilità intestinale, contribuendo al passaggio di antigeni nella sottomucosa, con successiva attivazione di linfociti antigene-specifici. TNF-α riscontrato in concentrazioni aumentate dopo challenge positivo con proteine del LV, in pazienti con reazioni gastrointestinali indotte da tale alimento. Benlounes N et al. JACI 1999;104: Heyman M et al. Gastroenterology 1994;106:

17 Fisiopatologia/2 Si è inoltre ipotizzato un deficit di risposta di TGF-β fattore citochino-regolatore, che agisce nella protezione della barriera epiteliale dell intestino dalla penetrazione di antigeni estranei, accanto ad un aumento di risposta di TNF-α, nell immunopatogenesi della malattia. Chung HL et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109; Kapel N et al. Clin Chem Lab Med 1999; 37: Planchon S et al. J Cell Physiol 1999;181: 55-66

18 Tuttavia segnalati casi di FPIES che, pur rispondendo ai criteri diagnostici clinici, mostravano sige per l alimento offending, sia all esordio sia nel corso del follow-up questi bambini avevano un decorso più prolungato dell allergia e talora mostravano uno shift verso reazioni tipiche IgE mediate in risposta all alimento (es. orticaria) alcuni pazienti con FPIES hanno anche manifestato una significativa associazione con malattie atopiche (30%) pertanto è prudente includere nel monitoraggio della FPIES lo screening delle IgE per gli alimenti sospetti fintantoché non sarà possibile caratterizzare e differenziare più specificatamente le due forme, la FPIES con sige nei confronti degli alimenti causali deve essere definita atipica Sicherer SH. JACI 2005;115(1):

19 Clinica/1 Esordio: dai primi giorni di vita ai 12 mesi (esordio tardivo se introduzione tardiva di PLV e soia in bambini allattati al seno) FORMA ACUTA (75%) FORMA CRONICA Manifestazioni gastrointestinali: vomiti ripetuti, profusi; latenza 1-3 ore diarrea protratta, talvolta sanguinolenta; latenza 5-8 ore distensione addominale Manifestazioni extra-intestinali: pallore, ipotermia (< C) leucocitosi con di PMN ed EOS trombocitosi ipoalbuminemia anemia acidosi metabolica metaemoglobinemia (rara)

20 Clinica/3 Murray e Christie hanno riportato in 6/17 bambini con FPIES una cianosi clinicamente evidente e una acidosi con metaemoglobinemia è stato ipotizzato che la metaemoglobinemia fosse il risultato dell incremento della eme-ossidazione, causata da una elevazione di nitriti nell intestino a causa della ridotta attività catalasica durante l infiammazione. Murray K et al, J Pediatr 1993; 122: 90-2

21 Clinica/2 Complicanze: letargia disidratazione (15-20%) ipotensione shock (15-20%) perdita di peso scarso accrescimento

22 Principali caratteristiche della FPIES da latte vaccino e soia Età all esordio: < 12 mesi M:F=60:40 Genetica: sconosciuta Storia familiare di atopia: 80% Storia familiare di allergia alimentare: 20% Storia personale di atopia: Dermatite atopica: 25% Asma/rinite allergica: 20% Valutazione allergologica: Prick test: negativi sige alimentari: negative Allergia a LV e soia: 65% FPIES da cibi solidi: 25% Tollerati latte materno, idrolisati spinti, formule aminoacidiche Risoluzione a 3 aa: LV 65% soia 30% Nowak-We grzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:

23 Diagnosi differenziale/1 Forme di AAGI Proctocolite indotta da proteine alimentari Enteropatia indotta da proteine alimentari Gastroenteropatia eosinofila RGE indotto da proteine del latte vaccino Forme mediche e chirurgiche Enterocolite necrotizzante Sepsi Infezioni gastrointestinali ( Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia s.p., parassiti ) Morbo di Hirchsprung Intussuscezione Volvolo Ragadi anali Nowak-Wegrzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:371 7

24 Diagnosi differenziale/1 Forme di AAGI Forme mediche e chirurgiche Proctocolite indotta da proteine alimentari Enterocolite necrotizzante Enteropatia indotta da proteine alimentari Sepsi Gastroenteropatia eosinofila Infezioni gastrointestinali RGE indotto da proteine del latte vaccino SPESSO RITARDO DIAGNOSTICO ( Salmonella, Shigella, Campylobacter, SOPRATTUTTO NELLE FORME ACUTE Yersinia s.p., parassiti ) Morbo di Hirchsprung Intussuscezione Volvolo Ragadi anali Nowak-Wegrzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:371 7

25 Nowak-Wegrzyn A, Muraro A. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 371-7

26 Diagnosi/1 Diagnosi essenzialmente clinica! Non sono infatti riportati studi in cui biopsie intestinali siano state eseguite unicamente per questa diagnosi. Tuttavia, in alcuni soggetti con sintomi suggestivi di FPIES, biopsie del colon hanno rivelato ascessi criptici e un diffuso infiltrato infiammatorio a predominanza plasmacellulare; biopsie intestinali del piccolo intestino hanno mostrato edema, infiammazione acuta e lieve insulto sui villi; in alcuni casi sono state descritte una gastrite erosiva focale ed un esofagite con una predominante eosinofilia. Goldman H et al. Am J Surg Pathol 1986; 10:75-86

27 Diagnosi/2 gold standard : Test di Provocazione Orale (TPO) con l alimento sospetto TPO per la conferma diagnostica non necessario quando si osservano manifestazioni tipiche di FPIES dopo l ingestione dell alimento sospetto (soprattutto se ripetute o se severe) e non ci sono spiegazioni diverse dei sintomi la NECESSITA DI UN TPO per confermare la diagnosi dovrebbe essere determinata sulla base di motivazioni cliniche Il TPO è più tipicamente usato per monitorare lo sviluppo della tolleranza

28 Diagnosi/3 Il TPO deve essere eseguito con personale e attrezzature in grado di affrontare reazioni allergiche, ipotensione e shock. E sempre opportuno incannulare una vena prima del challenge, per la possibilità di grave ipotensione fino allo shock, che può richiedere trattamento con fluidi e.v. (potrebbe risultare difficile reperire un accesso venoso in caso di ipotensione) Si raccomanda di somministrare per il challenge una dose di proteine di 0.6 g/kg, suddivisa in 2-3 somministrazioni, nell arco di 45-60

29 Diagnosi/4 Poiché sono state osservate reazioni a dosi più basse, è stata recentemente raccomandata la somministrazione di una quantità totale inferiore di proteine ( g/kg o più basse), particolarmente se il lattante o il bambino ha una storia di reazioni gravi dopo ingestioni minime. Generalmente non conviene eccedere i 3 g di proteine o i 10 g di alimento. Nel calcolare le dosi dovrebbe essere necessario considerare la concentrazione proteica del prodotto usato. Se non vi sono sintomi nelle 4 ore successive al test, viene somministrato un secondo pasto, ed il bambino viene osservato ancora per alcune ore.

30 Diagnosi/5 TPO per FPIES secondo i criteri di Powell Preparazione Terapia d emergenza, posizionamento accesso venoso Verifica della crescita ponderale e della scomparsa dei sintomi con la dieta di eliminazione Campioni di feci seriati per ricerca sangue occulto Conta PMN periferici di base Conta PMN periferici dopo 6 h dal TPO Osservazioni Vomito, diarrea Presenza di sangue nelle feci GB fecali Eosinofili fecali Aumento PMN (> 3500 /mm3) *Challenge considerato positivo se 3 o + criteri soddisfatti, dubbio se 2 criteri soddisfatti, negativo se 0-1 criteri soddisfatti.

31 Diagnosi/5 TPO per FPIES secondo i criteri di Powell Preparazione Osservazioni Terapia d emergenza, posizionamento accesso venoso Verifica della crescita ponderale e della scomparsa dei sintomi con la dieta di eliminazione Campioni di feci seriati per ricerca sangue occulto Conta PMN periferici di base DIAGNOSI della forma CRONICA ATTENZIONE al challenge il bambino può presentare SINTOMI ACUTI Conta PMN periferici dopo 6 h dal TPO Vomito, diarrea Presenza di sangue nelle feci GB fecali Eosinofili fecali Aumento PMN (> 3500 /mm3) *Challenge considerato positivo se 3 o + criteri soddisfatti, dubbio se 2 criteri soddisfatti, negativo se 0-1 criteri soddisfatti.

32 Tali criteri non sono sistematicamente validati; certamente dovrebbero essere inclusi sintomi clinici addizionali, quali l ipotensione e lo shock. Terapia: soluzione fisiologica e.v. a bolo (20 ml/kg) Corticosteroidi e.v. (idrocortisone, 10 mg/kg) in caso di reazioni severe Adrenalina? Deve essere disponibile in caso di reazioni c.vascolari severe I pazienti devono essere monitorati finchè non siano emodinamicamente stabili, ossia in grado di assumere liquidi autonomamente Terapie addizionali potrebbero essere necessarie a seconda dei sintomi (ad es. vasopressori).

33 Atopy Patch test (APT) per la diagnosi di FPIES 2006: studio prospettico, non controllato, volto a valutare se l APT è in grado di predire i risultati del TPO, gold standard della diagnosi di FPIES. l APT per alimenti è stato dimostrato avere una capacità predittiva in caso di AA non-ige mediata con comparsa di reazioni ritardate, sia cutanee (DA), sia di tipo gastrointestinale 19 pazienti, età 5-30 mesi, inclusi nello studio se rispondevano ai criteri clinici proposti da Sicherer per la FPIES tipica entro 2 mesi dall APT per gli alimenti sospettati veniva effettuato il TPO, in aperto, per la diagnosi di certezza. Durante i 2 mesi i pazienti erano istruiti ad evitare tutti gli alimenti risultati positivi all APT. Fogg MI et al, Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17(5): 351-5

34 Atopy Patch test (APT) per la diagnosi di FPIES sono stati eseguiti in tutto 33 TPO nei 19 pazienti 16/19 casi confermati al TPO; in tutti e 16 i casi di FPIES clinicamente confermata dal challenge l APT era positivo per l alimento sospetto tuttavia, l APT era positivo in 5 casi in cui il TPO era negativo tutti e 12 i pazienti con APT negativo avevano un TPO negativo per l alimento sospetto in conclusione, l APT in questi casi ha mostrato valore predittivo positivo 75% valore predittivo negativo 100% sensibilità 100% specificità 71% Qualora la metodica fosse standardizzata e i risultati dello studio fossero confermati, l APT sembrerebbe essere un esame diagnostico promettente per la diagnosi di FPIES Fogg MI et al, Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17(5): 351-5

35 Storia naturale FPIES by MILK and SOY TOLLERANZA entro i 3 ANNI di vita latte soia % dei casi % dei casi FPIES by SOLID FOODS: riso avena orzo frutta /verdura pollo / tacchino 40-80% dei casi 66% dei casi 100% dei casi 67% dei casi 0% dei casi Hwang JB et al. Arch Dis Child 2009; 94: 425-8; Meher S et al. Pediatrics 2009; 123: ; Nowak-Wegrzyn A et al. Pediatrics 2003; 111:

36 Conclusioni La FPIES rappresenta una sindrome non ancora perfettamente conosciuta e ciò spiega il numero elevato di indagini che abitualmente vengono eseguite in PS e di diagnosi errate effettuate prima che sia posta la diagnosi corretta Si tratta di una diagnosi prevalentemente clinica. I criteri di Sicherer, se soddisfatti, consentono di formularla correttamente Un TPO diagnostico è superfluo nei casi tipici, che soddisfino tutti i criteri clinici Il TPO, allorquando se ne valuti l opportunità di esecuzione, va effettuato in ambiente attrezzato e con personale esperto a fronteggiare eventuali gravi reazioni L acquisizione della tolleranza totale verso l alimento responsabile si verifica in percentuale variabile a seconda dell alimento coinvolto