Annamaria De Bellis SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

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1 SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI Annamaria De Bellis SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate o frequentemente associate ad altre patologie autoimmuni endocrine e non, configurando il classico quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA) Nell ambito delle SPA le malattie autoimmuni non endocrine associate possono essere organo e non organo specifiche scaricato da 1

2 CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA - Patogenesi multifattoriale - Familiarità - Maggior frequenza nel sesso femminile - Associazioni cliniche e siero-immunologiche Associazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche -Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni - Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente - Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e clinica SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano essere di tre tipi enzimi ormoni o proteine recettori o proteine di membrana scaricato da 2

3 Antigeni coinvolti La loro localizzazione può essere: Intracitoplasmatica a livello delle membrane delle vescicole microsomiali delle diverse cellule a funzione endocrina Di membrana talvolta con funzione recettoriale Alcuni ormoni possono comportarsi da antigeni CLASSIFICAZIONE DELLE SPA SPA TIPO 1 Candidiasi cronica, ipoparatiroidismo, morbo di Addison SPA TIPO 2 SPA TIPO 3 SPA TIPO 4 Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito tipo 1 Malattie autoimmuni della tiroide a) Diabete mellito tipo 1, ipofisite linfocitaria, menopausa precoce, diabete insipido autoimmune b) Gastrite atrofica, morbo celiaco, anemia perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva c) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multipla d) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed incomplete a seconda della presenza delle malattie o dei soli autoanticorpi associati. scaricato da 3

4 MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1 candidiasi cronica Candidasi ipoparatiroidismo cronica mucocutanea morbo di Addison displasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia. Frequenza: %nellaSPAditipo1 Piccodiincidenza inetàinfantile(1 eil21 anno) Etàmediadiinsorgenza 3anni. Interessamento: 5% della superficie corporea Complicanze: esofagite e candidasi sistemica. Deficienza immunologica delle cellule T Normale risposta dei linfociti B MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1 Ipoparatiroidismo Frequenza: 22-93% nella SPA di tipo 1 Picco di incidenza in età infantile (1 e il 21 anno) Età media di insorgenza 6 anni. Infiltrato linfomonocitario Anticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti contro la superficie delle cellule paratiroidee contro i mitocondri delle cellule ossifile inibitori della secrezione di paratormone poco specifici e poco sensibili contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del calcio. scaricato da 4

5 MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1 Morbo di Addison Frequenza: % nella SPA di tipo 1 Picco di incidenza in età infantile (1 e il 21 anno) Età media di insorgenza 12 anni. Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria Anticorpi anti 21 idrossilasi (21OHAb). anti corticosurrene (ACA) anti 17 idrossilasi (17OHAb) anti cellule steroido secernenti (StCA) SPA tipo 1 GENETICA A.I.RE. (AutoImmune REgulator) Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica Modalità di trasmissione: autosomica recessiva Gene responsabile: AIRE Mutazione del gene AIRE: R139X (18-20 indipendenti mutazioni) Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7% Posizione: 21q22.3 Nessun rapporto con HLA scaricato da 5

6 Manifestazioni cliniche minori nella SPA di tipo 1 Tireopatie autoimmuni Diabete mellito tipo 1 Menopausa precoce Ipofisite Gastrite cronica atrofica (GCA) GCA + anemia perniciosa Vitiligine Alopecia areata Epatite cronica SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 2 Morbo di Addison (sempre presente) Malattie autoimmuni tiroidee Diabete mellito tipo 1 Gastrite cronica atrofica (GCA) GCA + anemia perniciosa Menopausa precoce Vitiligine Alopecia areata Miastenia gravis Ipofisite Celiachia scaricato da 6

7 SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO II incompleta Morbo di Addison + ICA e/o Anticorpi anti-tiroide Anticorpi anti corticosurrene + + DM tipo 1 DM tipo 1 e/o e/o Tireopatia autoimmune Anticorpi anti-tiroide + ICA e/o Tireopatia autoimmune + ICA e/o Anticorpi anti-tiroide SPA tipo 3 La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi poliendocrine autoimmuni. Frequentemente si ritrova in più membri della stessa famiglia. La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni non organo specifiche e/o intermedie. Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora maggiore delle forme di tipo incompleto sia in fase latente che in fase subclinica scaricato da 7

8 SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3 Diabete mellito tipo1 Malattia di Hirata Ipofisite autoimmune Menopausa precoce Diabete insipido centrale autoimmune SPA tipo 3a Gastrite cronica atrofica Anemia perniciosa Malattia celiaca Malattie infiammatorie croniche intestinali Epatite autoimmune Cirrosi biliare primitiva SPA tipo 3c Vitiligo Alopecia Miastenia gravis stiff-man syndrome Sclerosi multipla Malattie autoimmuni della tiroide SPA tipo 3d Lupus eritematoso sistemico Lupus eritematoso discoide Connettivite mista Artrite reumatoide Artriti sieronegative Sclerosi sistemica Sindrome di Sjögren Sindrome antifosfolipidi CONCLUSIONE Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio: Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine scaricato da 8

9 SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI Neurologo Dermatologo Endocrinochirurgo IMMUNOENDOCRINOLOGO Pediatra Reumatologo Gastroenterologo SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA ICA IIIA Tireopatia autoimmune + Anticorpi anti ipofisi anteriore Anticorpi anti cellule secernenti vasopressina Anticorpi anti cellule steroido secernenti scaricato da 9

10 SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA Diabete mellito tipo 1 IIIA Anticorpi anti tiroide + ICA Diabete insipido centrale Anticorpi anti cellule secernenti vasopressina Ipofisite anteriore Anticorpi anti ipofisi Menopausa precoce Anticorpi anti cellule steroido secernenti SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA Tireopatia autoimmune + PCA e/o IFA Anticorpi anti gliadina, anti endomisio,anti transglutaminasi IIIB Anticorpi anti-tiroide + Gastrite atrofica e/o anemia perniciosa PCA e/o IFA Morbo celiaco Anticorpi anti gliadina, anti endomisio,anti transglutaminasi Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva Anticorpi anti LKM anticorpi anti mitocondrio scaricato da 10

11 SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III IIIC Anticorpi anti-tiroide + Vitiligo e/o alopecia e/o miastenia gravis IIID Anticorpi anti-tiroide + Malattie autoimmuni non organo-specifiche Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4 Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e tiroide o anticorpi anti tiroide. ESEMPI Diabete mellito tipo 1 + vitiligine Alopecia + Addison scaricato da 11

12 PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA Insufficienza ovarica primaria Epresente nellaspatipo1e2eoccasionalmenteneltipo3. Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria età adulta con amenorrea secondaria Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con presenza di infiltrazione linfocitaria. PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA Ipofisite linfocitaria Presente nell 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in pazienti conspatipo3 Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging Alterata secrezione ipofisaria Riscontro di anticorpi anti ipofisi(apa). scaricato da 12

13 Normale Diffusa impregnazione del mdc RMN Ispessimento del peduncolo e dural tail IPOFISITE LINFOCITARIA IMMUNOFLUORESCENZA PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI NELLE SPA Distrofia ectodermica Cheratocongiuntivite flittenulare 77%delleSPAtipo1 Vitiligo: Insorgeversoi15annidietà. 5%delleSPAtipo2 5%delleSPAtipo3. Alopecia: Insorgedai3ai33anni 29%delleSPAtipo1 2%delleSPAtipo2. scaricato da 13

14 IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome) Geneticamente determinata: X-linked recessiva, mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria Malattia neonatale - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile associata ad anticorpi anti-enterociti - diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e insulite linfocitaria frequentemente letale a causa della enteropatia INDAGINI DIAGNOSTICHE Valutazioni cliniche Valutazione funzionale basale e dinamica delle ghiandole endocrine colpite Valutazione mediante diagnostica di imaging Valutazione degli autoanticorpi sierici in fase clinica: marcatori diagnostici specifici in fase subclinica: valore predittivo di una futura malattia scaricato da 14

15 Ruolo degli Autoanticorpi Effettori del danno patogenetico Marcatori di malattia Marcatori del rischio di malattia Test di screening per predizione IPOFISI scaricato da 15

16 31/10/2011 SURRENE TESTICOLO scaricato da 16

17 31/10/2011 OVAIO IPOTALAMO scaricato da 17

18 31/10/2011 MUCOSA GASTRICA MUSCOLO EXTRAOCULARE scaricato da 18

19 CONCLUSIONE Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio: Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine scaricato da 19

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