MASTOCITOSI M. Triggiani, D. Magliacane, G. Marone Cattedra di Allergologia ed Immunologia Clinica Università degli Studi di Napoli Federico II
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1 MASTOCITOSI M. Triggiani, D. Magliacane, G. Marone Cattedra di Allergologia ed Immunologia Clinica Università degli Studi di Napoli Federico II La mastocitosi è una malattia rara caratterizzata da un abnorme proliferazione ed accumulo di mastociti in differenti organi e tessuti quali la cute, il midollo osseo, il fegato, la milza e i linfonodi. I sintomi ed i reperti clinici della mastocitosi dipendono in gran parte dalla liberazione di mediatori chimici prodotti dai mastociti (istamina, cistenil leucotriene C 4, prostaglandina D 2, Platelet-Activating Factor, eparina, triptasi, chimasi), dall infiltrazione tissutale dei mastociti e/o dalla eventuale presenza di disordini ematologici associati. La World Health Organization (WHO) distingue tra diverse forme di Mastocitosi Cutanea (CM) e di Mastocitosi Sistemica (SM) (TAB I). Tali condizioni comprendono un ampio spettro di entità cliniche estremamente eterogenee per sintomatologia, decorso clinico e prognosi. Epidemiologia La mastocitosi cutanea è una patologia benigna nella quale l accumulo dei mastociti è limitato alla cute e si manifesta tipicamente come orticaria pigmentosa o mastocitosi cutanea diffusa. Si sviluppa di solito nell età infantile e tende a regredire spontaneamente con la pubertà. La mastocitosi sistemica, invece, è più frequente nell età adulta ed è caratterizzata dall accumulo di mastociti in altri organi ed apparati oltre che nella cute. Non esistono dati sull incidenza della mastocitosi in Italia. Studi epidemiologici condotti 1
2 negli Stati Uniti ed in altri Paesi Europei stimano la prevalenza della mastocitosi (cutanea e sistemica) inferiore ad 1 caso ogni abitanti. Patogenesi La mastocitosi sistemica è una malattia clonale dei mastociti. In molti casi di mastocitosi si riscontra, infatti, la presenza di una mutazione somatica del gene KIT che codifica per il recettore dello Stem Cell Factor. Quest ultimo rappresenta il principale fattore di crescita in grado di stimolare la proliferazione, la chemiotassi e l attivazione dei mastociti umani. La mutazione somatica del gene KIT più frequentemente riscontrata nei pazienti con mastocitosi è la sostituzione di un aminoacido in posizione 816 (Asp-816- Val). Questa mutazione comporta l autoattivazione spontanea delle tirosin kinasi associate al recettore KIT e la proliferazione incontrollata dei mastociti. Reperti Clinici Mastocitosi Cutanea La mastocitosi cutanea viene suddivisa in tre forme principali: Mastocitosi Cutanea Maculo-Papulare/Orticaria Pigmentosa, Mastocitosi Cutanea Diffusa e Mastocitoma Cutaneo. La forma tipica è quella maculo-papulare (orticaria pigmentosa), caratterizzata da lesioni cutanee di colorito bruno-rossastro, generalmente macule o papule, che tendono ad aumentare di volume dopo sfregamento (segno di Darier). Negli adulti sono di piccole dimensioni (< 0,5 cm di diametro), mentre nei bambini di solito sono di dimensioni maggiori (Figura 1). La mastocitosi cutanea diffusa è caratterizzata da un ispessimento diffuso della cute di colorito rosso-giallastro con prurito intenso e marcato 2
3 dermografismo, mentre il mastocitoma cutaneo è un unica lesione cutanea ben definita, di colorito brunastro. Nella maggior parte dei bambini le lesioni cutanee tendono a scomparire con la pubertà, mentre nell età adulta tendono a rimanere stabili o ad aumentare nel tempo. Mastocitosi Sistemica I sintomi della mastocitosi sistemica possono dipendere: 1) dal rilascio dei mediatori chimici dai mastociti = sintomi mediatore-dipendenti; 2) dall infiltrazione di organi/tessuti da parte dei mastociti con conseguente compromissione della funzionalità d organo. I mediatori chimici prodotti e rilasciati dai mastociti sono responsabili delle diverse manifestazioni cliniche come cefalea, flushing, prurito, sintomi gastrointestinali (nausea, diarrea, crampi addominali e ulcera peptica), osteoporosi e dolore osseo, ipotensione e reazioni anafilattiche severe. In alcuni pazienti i sintomi sono molto modesti, mentre in altri sono severi e richiedono una terapia continua ed, in alcuni casi, una terapia di emergenza. Per quanto riguarda i sintomi dovuti all infiltrazione tissutale dei mastociti vengono presi in considerazione reperti clinici e di laboratorio, definiti reperti-b (se non è presente disfunzione d organo) o reperti-c (se si evidenzia una progressiva perdita di funzione d organo). I reperti-b comprendono: 1) un aumento del numero dei mastociti (> 30%) nel midollo osseo, 2) livelli di triptasi sierica > 200 ng/ml, 3) epato/splenomegalia, 4) linfoadenopatia e 5) osteoporosi diffusa. I reperti-c sono indicativi di una compromissione di funzionalità d organo da parte dell infiltrato mastocitario ed includono: 1) citopenia (anemia, leucopenia, piastrinopenia), 2) alterazioni della funzionalità epatica (insufficienza epatica, ridotta protidosintesi, disturbi della coagulazione, ascite), 3) ipersplenismo e 4) osteoporosi severa con osteolisi e 3
4 fratture patologiche. La maggior parte dei pazienti con mastocitosi sistemica indolente (solo reperti-b) ha un decorso clinico benigno ed una prognosi relativamente buona, mentre le forme più aggressive (con reperti-c) hanno, in genere, una prognosi infausta. Nella mastocitosi sistemica con malattia ematologica associata prevalgono generalmente i sintomi ed i reperti clinici della malattia ematologica associata (leucemia mieloide acuta o cronica, sindrome mielodisplastica, linfoma). Diagnosi La diagnosi di mastocitosi cutanea viene, in genere, posta con il semplice esame clinico della cute e confermata dalla biopsia cutanea. Per la diagnosi di mastocitosi sistemica e per discriminare tra questa ed altre condizioni in cui si verifica un semplice aumento del numero dei mastociti nei tessuti (iperplasia mastocitaria secondaria a malattie infiammatorie ed infettive), è necessario effettuare la biopsia osteomidollare. Recentemente sono stati formulati i criteri diagnostici riportati nella Tabella II. Nel caso in cui siano presenti il criterio maggiore ed un criterio minore oppure tre criteri minori viene posta diagnosi di mastocitosi sistemica. Da un punto di vista pratico, nei casi di mastocitosi cutanea dell adulto è necessario effettuare, oltre all esame clinico, il dosaggio della triptasi sierica e, se questo è elevato, procedere alla biopsia osteomidollare. Nei bambini con mastocitosi cutanea senza segni di interessamento sistemico è possibile attendere la regressione spontanea della malattia ed, eventualmente, effettuare la biopsia osteomidollare solo nei casi in cui le lesioni cutanee persistono dopo la pubertà. 4
5 Terapia Data l estrema eterogeneità di queste condizioni morbose, il trattamento deve essere individualizzato in ciascun paziente sulla base delle manifestazioni cliniche e della prognosi. Il trattamento delle varie forme di mastocitosi è basato in prima istanza sul controllo dei sintomi legati alla secrezione dei mediatori chimici. Il trattamento dei pazienti affetti da mastocitosi cutanea o sistemica, infatti, comprende alcuni provvedimenti di carattere generale che vanno sempre attuati sia nei pazienti in età pediatrica che negli adulti. In particolare, bisogna evitare i fattori scatenanti (stimoli meccanici, stress fisici e/o emotivi, alcuni tipi di farmaci e alimenti, assunzione di alcool) che possono indurre la liberazione di mediatori chimici da parte dei mastociti. La terapia medica con antistaminici anti-h1 (levocetirizina, desloratadina, etc.) è efficace nel ridurre il prurito e gli episodi di flushing nella maggior parte dei pazienti, mentre l impiego degli anti-h2 (cimetidina, ranitidina) o degli inibitori di pompa protonica è indicato nei pazienti con interessamento gastrointestinale. L impiego combinato degli anti-h1 e anti-h2 è raccomandato per la profilassi degli episodi di ipotensione o delle reazioni anafilattoidi. Pazienti con ripetuti episodi di ipotensione dovrebbero, inoltre, essere istruiti sull utilizzo dell adrenalina autoiniettabile. Il sodio cromoglicato è efficace nel ridurre la sintomatologia gastrointestinale (dolori addominali, nausea, vomito e diarrea). L uso dei corticosteroidi è invece controverso; la somministrazione orale di corticosteroidi, infatti, può migliorare il controllo di alcuni sintomi sistemici, ma non è stato dimostrato che possa ridurre la proliferazione dei mastociti. Nei pazienti con interessamento scheletrico, il trattamento comprende l utilizzo di supplementi di calcio e bifosfonati. Infine, nei pazienti con interessamento cutaneo, il trattamento con P-UVA 5
6 (metossipsoralene per via orale associato ad irradiazione UV-A) può indurre un transitorio miglioramento delle lesioni cutanee. La terapia citostatica deve essere effettuata solo nei pazienti con forme aggressive di mastocitosi (presenza di reperti-c). I farmaci attualmente utilizzati comprendono l IFN-α e la Cladribina (2-CdA). Questi farmaci inducono, però, la remissione soltanto nel 40-50% dei pazienti. Sono attualmente in corso studi per valutare l efficacia di inibitori delle tirosin chinasi associate a KIT (imatinib, dasatinib, etc.) che potrebbero offrire un nuovo ed efficace approccio terapeutico alle forme più gravi di mastocitosi sistemica. 6
7 TABELLA I. Classificazione WHO Varianti Mastocitosi Cutanea - Mastocitosi Cutanea Maculopapulare (orticaria pigmentosa) - Mastocitosi Cutanea Diffusa - Mastocitoma Cutaneo Mastocitosi Sistemica Indolente - Mastocitosi Sistemica Smouldering - Mastocitosi Isolata del Midollo Osseo Mastocitosi Sistemica con Associato Disordine Clonale Ematopoietico Non Mastocitario - Sindrome mielodisplastica - Leucemia mieloide acuta - Leucemia mieloide cronica - Linfoma Mastocitosi Sistemica Aggressiva - ASM con eosinofilia Leucemia Mastocitaria Sarcoma Mastocitario Mastocitoma Extracutaneo 7
8 TABELLA II. Criteri-SM Maggiore* Minore* Infiltrati mastocitari multifocali densi (>15 mastociti aggregati) in sezioni istologiche di midollo osseo e/o di altri organi extracutanei con immunoistochimica positiva per triptasi o con altri metodi di colorazione dei mastociti. a. Presenza di: > 25% di mastociti di forma fusata in infiltrati mastocitari rilevati in sezioni istologiche di midollo osseo od altro organi extracutanei oppure > 25% di mastociti atipici negli strisci di midollo osseo b. Positività della mutazione puntiforme del codone 816 del KIT (Asp816 Val) nel midollo osseo o in altri organi extracutanei c. Positività per CD2 e/o CD25 in mastociti del midollo osseo o di altri organi extracutanei d. Concentrazioni sieriche di triptasi persistentemente > 20 ng/ml *La diagnosi di Mastocitosi Sistemica viene posta se sono presenti un criterio maggiore + un criterio minore oppure tre criteri minori. 8
9 FIGURA 1. Orticaria pigmentosa dell adulto (in alto) e del bambino (in basso). 9
10 Bibliografia 1. Valent P, Horny H-P, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Conference Report of Year 2000 Working Conference on Mastocytosis. Leuk Res. 2001; 25: Valent P, Granata F, Triggiani M, Del Vecchio L, Marone G. Recenti acquisizioni sulla classificazione, diagnosi e terapia delle mastocitosi. It J Allergy Clin Immunol. 2002; 12: Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art. Br J Haematol. 2003; 122: Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003; 27: Valent P, Sperr WR, Schwartz LB, Horny HP. Diagnosis and classification of mast cell proliferative disorders: delineation from immunologic diseases and non-mast cell hematopoietic neoplasms. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114:
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