Anti-TNF alfa nella malattia infiammatoria intestinale

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1 AntiTNF alfa nella malattia infiammatoria intestinale E stata pubblicata sul World Journal of Gastroenterogy una review sui rischi di complicazioni associati all uso di antitnf alfa nella cura di infiammazioni intestinali, come il morbo di Crohn (CD) e colite ulcerosa (UC). La ricerca è stata condotta utilizzando letteratura proveniente da PubMed, Embase, Cochrane e Ovid. Sono stati analizzati 108 articoli. I pazienti inclusi negli studi erano tutti maggiorenni. Le malattie infiammatorie intestinali sono trattate con aminosalicilati, antibiotici, corticosteroidi e antimetaboliti/immunosoppressori come la 6mercaptopurina, l azatioprina e il metotrexato. Attualmente si stanno affacciando nella terapia di tali patogie anche i nuovi antitnfα (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) e il natalizumab, con meccanismo d azione diverso però. Come citato in articoli precedenti (vedi sezione antitnfα del nostro sito) anche questa nuova tipogia di farmaci è associata ad ADR, alcune delle quali abbastanza serie. In trials clinici relativi all infliximab la percentuale di pazienti con infezioni serie andava dai 4.0% al 4.6%, e la percentuale di mortalità era tra 0.7% e il 1.3%. Le ADRs relative all infliximab includevano la tubercosi, listeriosi e l istoplasmosi. Nonostante le ottime terapie a disposizione, circa 2/3 dei pazienti con CD e 1/3 con UC richiede l intervento per il della malattia. Si è visto come vi siano dei fattori che aumentano il rischio di complicazioni postoperatorie: infezioni della ferita addominale, sepsi pelvica, disfunzioni intestinali. Se da un lato l uso di antitnf alfa porta ad un trattamento libero da steroidi, dall altro migliorano la qualità della vita e riducono la percentuale di ospedalizzazione e di intervento chirurgico. Sono stati trovato 3 studi che valutavano le complicazioni postoperative con infliximab nei pazienti affetti da CD e 4 studi in quelli affetti da UC.

2 Studi sul morbo di Crohn Autori Tipo di studio Marchal,200 4 Combel,20 04, Rochester Retrospetti vo Pazien ti arruol ati 79, di cui l i 270 di cui 52 casi Terapie concomita nti 5ASA antibiotici 5ASA 6 MP/AZA Antibiotici Cas i (%) Contro lli (%) P var e N.S NS NS NS IFX dose Episodi co 100% Episodi co 80% Ultima dose IFX prima dell interve nto <12 settimane ( %) 78 96% Appau,2008 Kunitake, di cui 329 senza IFX, 60 con IFX, 69 pre IFX 413, di cui l i 5ASA 6 MP/AZA Antibiotici 5ASA 6 MP/AZA < < Antibiotici Tab Caratteristiche degli studi sul morbo di Crohn IFX:infliximab; 5ASA:acido5aminosalicilico; AZA:azatioprina; 6MP:6mercaptopurina; NS:non significativo In tab 1.1. è possibile è possibile valutare le caratteristiche degli studi trovati in letteratura. Marchal et al. effettuarono uno studio coorte con 313 pazienti con CD che ricevevano infliximab (IFX) tra il 1998 e il Fu evidenziato un aumento un aumento del rischio di infezioni (6 pz contro 1 pz con P=0.10), ma gli autori conclusero che ciò poteva essere attribuito soprattutto all uso di corticosteroidi e /o immunosoppressori.

3 Nel studio di Combel et al. individuarono 270 pz che si sottoposero ad intervento addominale per CD tra il 1998 e il Da questo emerse che l uso di IFX prima e dopo l intervento non era associato ad un aumento di complicanze postoperatorie. Lo studio di Appau et al.,invece, valutava gli outcomes per pazienti con CD trattati con IFX (60 pz) entro 3 mesi contro pazienti IFXnaive (329), prima della resezione della zona ileocon. Per ridurre casi di selection bias, il gruppo IFX fu comparato con un gruppo (69 pz). Nel gruppo IFX trattato si notava un aumento del rischio di sepsi e ascesso intraaddominale (vedi tab 1.2). Studio Marchal Combel Appau Kunitake Studi endpoints Complicazioni vicine (10 gg) e ntane (3 mesi) Complicazioni septiche vicine (30 gg) e non septiche Complicazioni a 30 gg dopo l intervento Complicazioni postoperatorie cumulative Soggetto Infetto Sepsi catetere, ferita, infezione via aeree superiori, diarrea, Sepsi della ferita, ascesso, fistola, infezioni polmonari, batteriemia e infezioni urinarie Infezioni ferita, sepsi, ascesso intraaddominale Infezioni, ipomotilità, complicazioni cardiache ed epatorenali, emorragie e morte Tab Complicazioni riscontrate nel CD Noninfetto Maggiore Minore CD ricorrente, ostruzione picco intestino, sanguinamento tratto GI, tromboembolismo Sepsi, piaghe, peritoniti, ascessi, severa anemia,ulcera Ematoma, febbre, transito intestinale ritardato, infezione lieve, ostruzione intestinale Studi sulla colite ulcerosa

4 Considerando l IFX e le complicazioni postoperatorie nei pazienti con colite ulcerosa (UC) furono individuati 4 studi che riassumiamo nella tab. 1.3 qui di seguito. Da notare che studio di Kunitake et al. considerava sia le complicanze nella UC che nel CD. Autori Selvasek ar et al Tipo di studio Totale pazien t 301 pz, di cui li Endpoints del studio Complicazi oni infettive postoperatorie Terapie concomitan ti 5ASA +A ZA Cas o (%) Control (%) P vare < < <0.001 <0.001 Dose IFX Progr amm ata Ultima dose di IFX prima dell inter vento <12setti mane 49% (<8 settimane ) Schluen der et al. More al. Ferrant e et al. Kunitak e et al. t Complicazi oni mediche e chirurgiche postoperatorie 151 pz, di cui pz, di cui 46 casi e 46 li 141 pz, di cui li 413 pz, di cui Complicazi oni vicine ( a 30 gg) e ntane dopo l intervento Complicanz e postoperatorie vicine (a 30 gg) Complicazi oni postoperatorie 5ASA 5ASA 5ASA 6 MP/AZA 5ASA Antibiotici li Tab. 1.3 Caratteristiche degli studi su UC IFX:infliximab; 5ASA:acido5aminosalicilico;AZA:azatioprina;6MP:6mercaptopurina infus ioni 3 infus ioni Maggiorit aria (8 settimane circa) Maggiorit aria (13.5 settimane )

5 Lo scopo principale del studio di Selvasekar era quel di valutare le complicanze infettive postoperatorie a breve termine nei pazienti con UC che ricevevano IFX e che erano stati sottoposti a colectomia. Il periodo va dal 2001 al Lo studio arruolava un campione non elevato ed era effettuato in un unico centro clinico. Lo studio di Schluender fu condotto per valutare le complicanze mediche e chirurgiche a 30 gg dall intervento in pazienti con UC refrattari, che ricevevano prima dell intervento IFX e poi erano sottoposti a colectomia. Il periodo andava da ottobre 2000 ad ottobre Non vi erano significative differenze, per quanto riguarda le complicazioni cliniche e chirurgiche, nei pazienti che ricevevano sia IFX che 6MP, se confrontati con quelli che ricevevano 6MP da so. I limiti di tale studio erano dati dal fatto che essendo uno studio retrospettivo poteva essere fonte di recall bias per il paziente. Lo studio sottolineava come aumentasse significativamente il rischio di complicazioni nei pazienti esposti a cicsporina e IFX. Tali evidenze erano riportate anche in altri studi in caso di pazienti refrattari a steroidi. Scopo, invece, del studio di Mor era quel di valutare le complicanze postoperatorie ad una proctolectomia in pazienti con UC che ricevevano IFX. Il periodo andava da Gennaio 2000 a dicembre La prevalenza di complicazioni a breve termine era significativa: ciò era dovuto soprattutto a sepsi pelvica (22% vs 2%, P=0.016) nei pazienti con IFX rispetto a quelli nonifx. Fu individuato in 8 pz su 10 che ricevevano IFX sepsi pelvica, ferite nella porzione ileoanale. I limiti del studio includevano il fatto che si trattava di studio retrospettivo, oggetto di recall bias, e che era effettuato so in un singo centro clinico (non multicentrico). Sebbene studio trovato sottolineava un incremento di infezione dell anastomosi chirurgica nei pazienti che avevano ricevuto IFX prima dell intervento, la diagnosi non era confermata da endoscopia e li istogici. Lo studio Ferrante valutava l impatto dell IFX sulle complicanze postoperatorie nei pazienti con UC o con coliti indeterminate, sottoposti a proctolectomia tra il 1998 e il Un aumento della dose di corticosteroidi era associato a complicazioni della zona ileale postoperatorie a breve termine (P=0.001), complicazioni chirurgiche al sito (P=0.002) e complicazioni infettive (P=0.003). Anche questo studio era retrospettivo ed effettuato so in un unico centro con 22 pazienti che ricevevano IFX entro 12 settimane dall intervento.

6 Recentemente una metaanalisi di Yang et al esaminò la relazione tra l uso di IFX prima dell intervento e le complicanze postoperatorie nei pazienti con UC. Furono coinvolti 5 studi ed un totale di 706 pazienti. Le analisi non trovarono una forte associazione tra il trattamento preoperatorio con IFX e le complicazioni infettive a brevetermine (OR:2.24, 95% CI: ) o non infettive (OR:0.85; 95% CI: ). Comunque, il trattamento preoperatorio con IFX aumentava le complicanze postoperatorie in generale (OR:1.80, 95% CI: ). Tali risultati devono essere interpretati con cautela, in quanto vi sono differenze significative nella popolazione campione. Studio Studi endpoints Infezioni Cliniche Chirurgic he Selvasek Complicazio Complicazioni ar ni infettive infettive anastomosi dell anastom chirurgica osi chrirugica Schluend er Complicazio ni cliniche e chirurgiche Non definite Polmoniti, pancreatiti,disidratazione,tromboem bolismo, ritenzione urinaria, Ascesso, emorragie, infezioni a 30 gg pioderma gangrenosa della ferita dall interven to Mor Complicazio Sepsi pelvica, ni postoperatorie emorragie, a tormbosi, 30gg anastomosi chirurgiche Ferrante Complicazio Infezioni ni postoperatorie chirurgiche a 30 gg Kunitak e Complicazio ni cumulative Infezioni, ipomotilità intestinale,complica postoperatorie zioni epatorenale, emorragia e morte Tab.1.4. Complicazioni riscontrate nella colite ulcerosa

7 Conclusioni L intervento gioca un ruo integrale nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali, sia per il dei sintomi che per il trattamento delle complicazioni. La percentuale di interventi entro i 3 anni dalla diagnosi di CD varia dal 25%al 45%. Le indicazioni per l intervento includono complicazioni come ascessi intraaddominali, fistole non trattabili, megacon tossico, emorragie e cancro. Approssimativamente il 25% di pazienti con UC richiede colectomia per il trattamento della malattia. Le indicazioni per la terapia chirurgica da UC includono la refrattarietà della malattia, riduzione della qualità della vita, ed effetti avversi non trattabili clinicamente, megacon tossico, emorragie, perforazioni, displasia o carcinoma e complicazioni sistemiche. I pazienti che ricevono immunosoppressori, inclusi i farmaci biogici, sono a rischio di sviluppare infezioni batteriche, fungine e protozoarie. Cosi è stato evidenziato anche in quei pazienti che facevano uso di IFX, alcuni dei quali avevano sviluppato istoplasmosi, coccidiomicosi, listeriosi, pneumocistosi, ed altre infezioni fungine sistemiche. Dato che l uso di tali farmaci biogici nella terapia delle malattie infiammatorie intestinali sta crescendo, si stanno portando avanti linee guida e raccomandazioni sul ro corretto uso. Diversi studi hanno valutato l uso dell infliximab nella colite ulcerosa (UC), che mostrarono una relazione tra IFX e complicazioni. L uso inappropriato degli antitnf alfa,in generale, può confondere sulla valutazione di studi di natura retrospettiva e causa di bias recall spesso. Studi sulla farmacocinetica dell IFX nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali suggeriscono che l emivita del farmaco è tra i 7 e 18.5 giorni. Ad oggi, tutti gli studi sulle complicanze postoperatorie. Gli studi sono limitati in quanto effettuati su un numero ristretto di pazienti, comparazioni con gruppi eterogenei, variazioni nell esposizione al farmaco e al folwup. Lo specialista deve, quindi, essere avvertito sui potenziali rischi nell uso di tali farmaci e selezionare, cosi, i pazienti.

8 BIBLIOGRAFIA Taussef Ali, L.Yun, D. T. Rubin; Risk of postoperative complications associated with antitnf therapy in inflammatory bowel disease; World Journal of Gastroenterogy, 2012; 18 (3): Hanauer SB.; Inflammatory bowel disease; New England J. of Med, 1996; 334: Podolsky DK; Inflammatory bwel disease; N.Engl J.Med,2002; 347: Farrell Rj;Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn s disease;am J.Gastroenetrol, 2000; 95: Combel JF et al.; The safety profile of infliximab In patients with Crohn s disease:the Mayo clinical experience in 500 patients. Gastroenterogy 2004;126:1931.