PROTOCOLLO TERAPEUTICO AZIENDALE PER IL TRATTAMENTO CON FARMACI BIOLOGICI DELLA ARTRITE REUMATOIDE

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1 PROTOCOLLO TERAPEUTICO AZIENDALE PER IL TRATTAMENTO CON FARMACI BIOLOGICI DELLA ARTRITE REUMATOIDE

2 1. BACKGROUND L artrite reumatoide (AR) è una patologia infiammatoria cronica auto-immune ad eziopatogenesi multi-fattoriale che induce una progressiva distruzione articolare, esitando in disabilità funzionale, deterioramento della qualità di vita e diminuzione dell aspettativa di vita stessa. Le nuove acquisizioni sulla patogenesi dell artrite reumatoide hanno permesso negli ultimi 15 anni di individuare molecole che rivestono un ruolo cruciale nel mantenimento della flogosi sinoviale e quindi di sviluppare farmaci diretti contro questi nuovi e specifici target terapeutici. In particolare sono attualmente disponibili farmaci inibitori del tumour necrosis factor-α (TNF-α), anticorpi anti-linfociti B CD 20 positivi (rituximab) e da ultimo un agente bloccante il segnale di co-stimolazione (CD28-CD80/86) necessario per l interazione dei T linfociti con le cellule presentanti l antigene (APC) ( abatacept). Gli inibitori del TNF-α si sono dimostrati in grado di ridurre sintomi, segni clinici, parametri di laboratorio e progressione del danno radiologico nei pazienti con AR refrattaria al methotrexate o non precedentemente trattata con DMARDs. Le casistiche però evidenziano come il 30% circa dei pazienti trattati non sia responsivo a tale terapia, ed inoltre come vi siano pazienti che presentino controindicazioni al trattamento con anti-tnfα. In questi pazienti, le possibilità terapeutiche si sono estese grazie alle recenti acquisizioni sul ruolo svolto dai linfociti B nella patogenesi dell AR che hanno permesso l utilizzo di rituximab (anticorpo monoclonale chimerico murino/umano anti-cd20) e da ultimo dall immissione in commercio di abatacept. 2. SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE Trattamento anchilosante, a dei pazienti con Artrite Reumatoide, Artropatia psoriasica, Spondilite secondo un condiviso Protocollo di farmaco-utilizzazione degli agenti biologici per i pazienti afferenti alla Fondazione Policlinico IRCCS San Matteo.

3 3. DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Ann Rev Immunol 2001;19: Kwan-Morley J, Albert D. B-cell inhibitors as therapy for rheumatoid arthritis: an update. Curr Rheumatol Rep. 2007; 9: Russell AS, Wallenstein GV, Li T, Martin MC, Maclean R, Blaisdell B, Gajria K, Cole JC, Becker JC, Emery P. Abatacept improves both the physical and mental health of patients with rheumatoid arthritis who have inadequate response to methotrexate treatment. Ann Rheum Dis. 2007; 66: Bang LM, Keating GM. Adalimumab: a review of ist use in rheumatoid arthritis. BioDrugs 2004;18: Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA,. Fleischmann RM, Bulpitt KJ et al. Etanercerpt therapy in rheumatoid arthritis. A randomised, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti Tumour Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343: Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, doubleblind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum Dis 2006; 54:26-37 Klereskog L, Van Der HD, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis;double-blind randomized controlled trial. Lancet 2004; 363: Corner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr opin Rheumatol 2003:15: Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmesater GR, Bijsma JW et al. Updated consensus statement on biological agents, specially tumour necrosis factor α (TNF α) blocking agents and interleukin- 1 receptor antagonist (Il-1 ra), for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2005;64 (suppl 4): ii2- ii12 Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowcz-Sosnowska A, Emery P et al. Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004;350:

4 Valesini G, Montecucco C, Cutolo M. Recommendations for the use of biologic (TNFα blocking) agents in the treatment of rheumatoid arthritis in Italy. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: Arnett Fc, Edworthy Sm, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of the rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: Van der Heijde DM, Van TM, Van Riel PL, van de Putte Lb. Development of a disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatologists. J Rheumatol,1993;20: Prevoo MLL, van Hof MA, Kuper HH, van LeeuWeen MA, van de Putte LDA, van Riel PLCM. Modified disease activity scores that include twenty eight joints counts. Arthritis Rheum, 1995; 38: Cohen G, Courvoisier N, Cohen JD,Zaltni S, Sany J,Combe B.The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005;23: Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, van der Heijde D, Breedveld FC et al. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement. A detailed subanalysis of Data from the Anti-Tumour Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study. Arthritis Rheum 2005;52: scheda tecnica Rituximab Smolen JS, Keystone EC, Emery P, Breedveld FC, Betteridge, Burmester GR, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;0: 1-8 Jois RN, Masding A, Somerville M, Gaffney K, Scott DGI. Rituximab therapy in patients with resistant rheumatoid arthritis :real life experience.rheumatology 2007, 46: Hamaki T, Kami M, Kusumi E, Ueyama J, Miyakoshi S, Marinsaga S et al. Prophylaxis of hepatitis B reactivation using lamivudine in a patient receiving rituximab. Am J Hematol 2001;68:292 Rozelle AR, Genovese MC. Efficacy results from pivotal clinical trials with abatacept. Clin Exp Rheumatol 2007;25(5 Suppl 46):S30-4. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R, Steinfeld S, Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med. 2003;349(20): Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et aleffects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med Jun 20;144(12): Salvarani C, Olivieri I, Pipitone N, Cantini F, Marchesoni A, Punzi L, Scarpa R, Matucci-Cerinic M; Italian Society for Rheumatology. Recommendations of the Italian Society for Rheumatology for the use of biologic (TNF-alpha blocking)

5 agents in the treatment of psoriatic arthritis. lin Exp Rheumatol Jan- Feb;24(1):70-8. Salvarani C, Olivieri I, Cantini F, Marchesoni A, Punzi L, Scarpa R, Matucci- Cerinic M. Recommendations for the appropriate use of anti-tnfalpha therapy in patients with psoriatic arthritis. Italian Rheumatology Society. Reumatismo Jul-Sep;56(3):133-4, Italian. No abstract available. Olivieri I, Salvarani C, Cantini F, Punzi L, Matucci Cerinic M. Recommendations for starting anti TNF-alpha in patients with ankylosing spondylitis. Reumatismo Oct-Dec;55(4): Review. 4. RESPONSABILITA Medico reumatologo: Valuta il paziente utilizzando criteri clinimetrici e clinici standardizzati, conferma la diagnosi, si accerta di eventuali controindicazioni cliniche e, secondo il protocollo della Fondazione, prescrive i farmaci e ne monitorizza efficacia, effetti collaterali ed indesiderati. 5. I FARMACI BIOLOGICI : DESCRIZIONE, INDICAZIONI, POSOLOGIA Il trattamento con farmaci biologici è riservato a pazienti con diagnosi di AR che presentino malattia attiva nonostante il trattamento con methotrexate per almeno 3 mesi (o altro DMARDs in caso di intolleranza al methotrexate.) Il paziente eleggibile al trattamento con farmaco biologico inizia con un anti TNF quale infliximab, etanercept, adalimumab. Laddove dopo 3/6 mesi di trattamento ci fossero segno di malattia attiva o in caso di flare di malattia è necessario lo switch verso un altro anti TNF oppure il pasaggio ad altro biologico con diverso meccanismo d azione, quale il Rutiximab oppure l Abatacept. Lo switch tra anti- TNF viene effettuato solitamente da un anticorpo al recettore solubile o viceversa (dal recettore solubile ad un anticorpo). 5.1 Anti-TNFα: Indicazioni e criteri di inclusione ed esclusione al trattamento

6 Infliximab (Remicade): E un anticorpo monoclonale chimerico anti-tnf-α. La via di somministrazione è endovenosa con infusioni ev in ambiente ospedaliero ogni 4-8 settimane dopo un induzione iniziale costituita da 3 infusioni a 0, 2 e 6 settimane. La posologia iniziale è di 3 mg/kg ogni 8 settimane; se un paziente ha una risposta inadeguata o perde la risposta dopo questo periodo, potrebbe essere preso in considerazione un aumento graduale del dosaggio di 1,5 mg/kg, fino ad un massimo di 7,5 mg/kg, ogni 8 settimane. In alternativa, si potrebbe prendere in considerazione la somministrazione di 3 mg/kg ogni 4 settimane. Se si raggiunge una risposta adeguata, si devono continuare a trattare i pazienti con il dosaggio o la frequenza scelti. E utilizzato in associazione con methotrexate (da 7,5 a 20 mg/sett.). La durata dell infusione è 2 h e 15 min, riducibile a 1 h e 15 min se il paziente trattato a dosaggio di 3 mg/kg dopo la 4 infusione del farma co non mostra segni di ipersensibilità. Etanercept (Enbrel) : E una proteina di fusione del recettore solubile p75 del TNF-α con il frammento Fc di una IgG; la via di somministrazione è sottocutanea, la posologia: 50 mg/settimana. E utilizzato sia in mono-terapia che in terapia di associazione con methotrexate. E possibile uno schema terapeutico che preveda una somministrazione da 50 mg a settimana o una somministrazione di 25 mg due volte a settimana. Adalimumab (Humira): E un anticorpo monoclonale anti-tnf-α completamente umano a via di somministrazione sottocutanea. La posologia: dosaggio 40 mg ogni due settimane aumentabile a 40 mg/sett.

7 secondo scheda tecnica. E utilizzato sia in mono-terapia che in terapia di combinazione con DMARDs. In accordo con le linee guida internazionali ed italiane e con le indicazioni riportate in scheda tecnica, vengono considerati candidabili al trattamento con anti TFN i pazienti con - diagnosi di AR secondo i criteri ARA - AR in fase di moderata/elevata attività (valutata mediante indici clinimetrici validati quali DAS o DAS28) nonostante un adeguato trattamento con methotrexate per almeno 3 mesi o, in caso di intolleranza o controindicazioni al methotrexate, per almeno 3 mesi di trattamento con Sulfasalazina, leflunomide, ciclosporina, fosfocrisolo im. I criteri di esclusione sono - patologia infettiva in atto - gravi fattori di rischio per sepsi - TBC in atto - patologie neoplastiche o linfo-proliferative attuali o nei 10 anni precedenti - insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV - ipersensibilità nota al farmaco - Gravidanza Screening Tb latente Rx del torace, anamnesi accurata su eventuale esposizione ed intradermorezione di Mantoux con PPD. Nei casi positivi, 15 giorni prima dell inizio della terapia con il farmaco biologico deve essere iniziata una terapia profilattica con isoniazide, da protrarre per 9 mesi. Valutazione dell efficacia L efficacia viene valutata dopo 3/6 mesi di trattamento.

8 Il trattamento è giudicato efficace in caso di : - risposta DAS o DAS 28 moderata o buona secondo i criteri EULAR - parere positivo dell esperto sull opportunità di continuare o meno la terapia Sospensione Se non viene raggiunta una risposta soddisfacente entro 3/6 mesi di terapia, il trattamento deve essere sospeso o, in caso di infliximab o adalimumab, può esserne aumentato il dosaggio secondo scheda tecnica. Se non controindicazioni, si può passare ad un altro farmaco della stessa classe poichè l insufficiente risposta ad un anti-tnf-α non pregiudica l efficacia ad un altro. Il paziente può, dopo un periodo variabile di terapia ( > 3 mesi) con un inibitore del TNF, diventare non responsivo al trattamento; se persiste dopo due visite consecutive una risposta insoddisfacente, la terapia può essere interrotta e, dopo adeguato wash-out, sostituita. Non vi sono ancora indicazioni certe riguardo la sospensione del trattamento per remissione della malattia: tendenzialmente il trattamento è continuato dato il carattere cronico della patologia trattata. Sospensione per tossicità In caso di comparsa di: -eventi avversi dovuti al farmaco ( reazioni infusionali o allergiche) - insorgenza di neoplasie - infezione severa intercorrente ( la sospensione può essere temporanea) - gravidanza ( la sospensione può essere temporanea) 5.2 Rituximab (MabThera) E un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano anti-cd20, a via di somministrazione endovenosa. La posologia è un ciclo consta in due infusioni e.v. di 1000 mg ciascuna a distanza di due settimane. Al fine di evitare reazioni

9 infusionali i pazienti con AR devono ricevere una pre-medicazione con paracetamolo 1g, antistaminico e 100 mg di metilprednisolone ev. circa ½ h prima dell inizio dell infusione Prima infusione di ciascun ciclo: la velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h, dopo i primi 30 minuti può essere aumentata di 50 mg/h ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 mg/h. Seconda infusione di ciascun ciclo: Le successive dosi di rituximab possono essere infuse partendo da una velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100mg/h ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400mg/h Si può effettuare un secondo ciclo di trattamento a distanza minima di 6 mesi dal primo ciclo terapeutico. Indicazioni e criteri di inclusione al trattamento Il rituximab in associazione al methotrexate è indicato per il trattamento dell artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno dimostrato un inadeguata risposta o un intolleranza ad altri DMARDs comprendenti uno o più inibitori del TNFα. Criteri di esclusione: ipersensibiilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine di origine murina, infezioni attive severe scompenso cardiaco grave (classe NYHA IV) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Valutazioni di efficacia: Al fine di valutare l attività di malattia durante il trattamento con rituximab devono essere utilizzati criteri clinimetrici e si deve raggiungere una risposta espressa da un DAS 28 score > o = a 1.2 oppure da analoghi valori in misure equivalenti. Considerazioni per riprendere il trattamento:

10 Nei pazienti che hanno presentato una iniziale risposta al trattamento con rituximab seguita da una successiva perdita di efficacia espressa da un aumento del DAS28 > o = a 0.6 oppure DAS28 > o = a 3.2, vi è indicazione dopo un intervallo di tempo > o = a 24 settimane, ad una ripetizione del ciclo con rituximab. Controindicazioni ed eventi avversi: Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità del farmaco, i dati che provengono dalla lunga esperienza in ambito oncologico e dai successivi studi nell artrite reumatoide indicano come evento avverso più frequente le reazioni infusionali acute, generalmente non severe, che sono riportate con una frequenza del 30-35% con la prima infusione e concomitante terapia steroidea. Le reazioni infusionali sono diminuite invece nella seconda infusione. Il farmaco è inoltre controindicato in caso di infezioni, neoplasie solide, gravidanza. Screening prima dell inizio della terapia: Considerando che i pazienti candidabili alla terapia con rituximab sono già stati precedentemente valutati per la terapia con anti-tnfα, vi è già stata un esclusione dei pazienti con infezioni severe in atto, compresa la tubercolosi 5.3 Abatacept (Orencia) Proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare umano dell antigene 4 associato al linfocita T citotossico (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata delle IgG1 umane, che agisce come modulatore selettivo della co-stimolazione dei linfociti T al recettore CD80/CD86 che si trova sulle cellule presentanti l antigene impedendone il legame con il CD28 presente sulle cellule T in tal modo bloccando la piena attivazione dei linfociti T e modulando la risposta immunitaria. La via di somministrazione: infusione ev. della durata di circa 30 minuti a 0, 2 e successivamente ogni 4 settimane.

11 Posologia (circa 10 mg/kg): pertanto se il peso corporeo risulta minore dei 60 Kg la dose è 500 mg, per un peso compreso tra tra 60 e 100 Kg, la dose è 750 mg, per un peso maggiore dei 100 kg la dose è 1000 mg Indicazioni e criteri di inclusione al trattamento Trattamento artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto risposta insufficiente o una intolleranza ad altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia incluso almeno un inibitore del TNF. Posologia e modalità di somministrazione: Infusione ev. della durata di 30 min. al dosaggio di 500 mg nei pazienti con peso corporeo <60 Kg, di 750 mg nei pazienti da >/= 60 a >/=100 e di 1000 mg nei pazienti >/=100 Kg- Le infusioni vengono effettuate a settimame e poi mensilmente in associazione a methotrexate. Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Infezioni gravi come sepsi e infezioni opportunistiche. Neoplasie. Valutazione efficacia farmaco Dopo 6 mesi di trattamento se non si evidenzia una risposta clinica EULAR buona o moderata rispetto all inizio della terapia, viene interrotta la somministrazione del farmaco a meno che non vi siano particolari motivazioni ritenute valide dallo specialista per la continuazione.