La chemioterapia antivirale si basa sul fatto che definiti stadi del ciclo replicativo virale o enzimi virali specifici e le loro attività possono
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- Gemma Spina
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1 TERAPIA ANTIVIRALE
2 La chemioterapia antivirale si basa sul fatto che definiti stadi del ciclo replicativo virale o enzimi virali specifici e le loro attività possono essere selettivamente inibiti senza compromettere seriamente la normale funzionalità cellulare
3 Considerazioni SELETTIVITA RELATIVA: L affinità del farmaco per la struttura o funzione virale è superiore a quella per le strutture o funzioni cellulari per le quali sussiste una certa reattività VARIANTI VIRALI FARMACO-RESISTENTI: la terapia prolungata con un certo farmaco antivirale può causare la selezione di ceppi virali resistenti all attività antivirale del farmaco. TOSSICITA CELLULARE E SVILUPPO DI FARMACO-RRESISTENZA COSTITUISCONO CARATTERISTICHE INTRINSECHE DELLA TERAPIA ANTIVIRALE
4 Strategie per lo sviluppo di antivirali
5 Inibitori della fusione Enfuvirtide ot-20 Peptide sintetico di 36 aa capace di legarsi alla proteina fusogena gp41 di HIV impedendone l azione (Probably block interaction of gp41 with cell membrane proteins during fusion) Peptidi simili al T20 si sono rivelati attivi nei confronti di alcuni Paramixoviridae (v. morbillo, v. parainfluenzale, v. respiratorio sinciziale)
6 Inibitori della spoliazione (o scapsidazione) AMANTADINA RIMANTADINA Interferiscono con il processo di scapsidazione (uncoating) e forse con la trascrizione dell RNA virale Utilizzati per il trattamento dell infezione da virus influenzale A
7 Amantadine: amina triciclica (utilizzata in occasione della pandemia influenzale del Ad opportune concentrazioni inibisce specificamente la replicazione del virus flu A (200mg/day) A dosi più elevate, non utilizzabili in vivo, è in grado di inibire anche virus influenzale B, rosolia, arenavirus e paramixovirus. FARMACOCINETICA: dopo somministrazione orale raggiunge livelli plasmatici idonei alla sua azione dopo 2-5 ore. Prophylaxis: Reduce flu by 70-90% Good alternative to vaccine for: Elderly Immunocompromized Allergic Where causative strain not the vaccine strain
8 Amantadine L amantadina che si ritrova ad alte concentrazioni nei lisosomi cellulari, bloccando il canale ionico costituito dalla proteina virale M2, ostacola la migrazione degli ioni H+ verso l interno della particella virale Inibizione dell acidificazione dell ambiente intravirionico, indispensabile per la liberazione dell acido nucleico virale
9 Rimantadine: 1993 Inibisce efficacemente la replicazione del virus influenzale A Differenti caratteristiche farmacocinetiche: Raggiunge livelli plasmatici elevati lentamente Tempo di dimezzamento doppio Concentrazioni elevate nelle secrezioni respiratorie
10 Arildone Uncoating of picornavirus e.g. polio, echo, rhino Sembra inibire l esposizione dell acido nucleico di alcuni virus come polio ed herpes
11 N Similar mechanism: Pleconaril 3-methyl isoxazole group O O WIN (Disoxaril) Pleconaril binds to a hydrophobic pocket in VP1, the major protein which comprises the capsid (the outer "shell") of picornaviruses. In enteroviruses, this prevents the virus from exposing its RNA, and in rhinoviruses it also prevents the virus from attaching itself to the host cell. O N CH3 3-methylisoxazole group inserts in capsid VP1 and covers ion channel
12 Inibitori della sintesi del DNA virale Farmaci analoghi delle basi nucleosidiche: IDU (idodesossiuridina) TFT (trifluorotimidina) Ara-A (vidarabina) Acyclovir Ganciclovir Penciclovir Bloccano selettivamente alcune specifiche attività enzimatiche essenziali per la replicazione virale Azione contro diversi membri della famiglia Herpesviridae che replicano il proprio genoma utilizzando una DNA polimerasi virale sintetizzata nella cellula ospite
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14 Idoxuridine: 1962 Induce un alterata sintesi delle proteine virali da parte della cellula infetta e provoca il blocco della replicazione virale Pyrimidine analog Toxic Topical - Epithelial herpetic keratitis
15 Excellent anti-herpes drug Acyclovir (ACV) = acycloguanosine = idroetossimetilguanina= Zovirax Ganciclovir = dididrossipropoximetilguanosina =Cytovene Rispettivi Profarmaci: valaciclovir,valganciclovir, famciclovir, etc) Purine analog (Analoghi aciclici della guanosina) Activated by viral kinase
16 Meccanismo d azione degli analoghi nucleosidici Vengono fosforilati sia da chinasi virali, quali la timidina chinasi (TK) di HSV e la protein chinasi (PK) di CMV, sia da enzimi cellulari come la guanosil-monofosfato (dgmp) chinasi e nucleotide (dndp) chinasi. Le forme trifosfato agiscono come terminatori di catena competendo con il nucleoside naturale (dgtp)
17 Acyclovir (ACV) Attivo in vitro nei confronti di HSV-1 e HSV-2, VZV, EBV. Blocca la sintesi del DNA virale inibendo la DNA polimerasi virale: la forma trifosforilata competendo in maniera specifica con la guanidina trifosfato (dgtp) può essere inserita nella catena nascente di DNA bloccandone l allungamento.
18 Chain terminator Competendo con il guanosintrifosfato per l incorporazione nel DNA virale neoformato, impedisce che la catena di acido nucleico possa ulteriormente allungarsi Selective to virus-infected cells
19 Ganciclovir Capace di inibire tutti i membri della famiglia Herpesviridae Differisce dall aciclovir per la sola aggiunta di un gruppo idrossimetilico Attivo in maniera spiccata nei confronti della replicazione del CMV Terminatore di catena di acidi nucleici virali Viene fosforilato nella forma mono-p da una protein-chinasi (PK) codificata dal gene UL97 di CMV Maggiore tossicità rispetto all aciclovir Utilizzato solo nei pazienti a rischio per gravi infezioni da CMV(trapiantati) Somministato per vie ev Mentre il suo profarmaco, valganciclovir, che viene convertito in ganciclovir dopo la somministrazione, viene somministrato per os
20 Analoghi nucleotidici Foscarnet Analogo inorganico del pirofosfato in grado di inibire in vitro la replicazione dei membri della famiglia Herpesviridae e Hepadnaviridae agendo selettivamente sulle DNA polimerasi virali Non richiede fosforilazione da parte di chinasi Si lega al sito della DNA polimerasi virale che catlizza la scissione del pirofosfato dal nucleoside trifosfato incorporato nella catena di DNA.
21 Analogo del pirofosfato Impedendo il rilascio di pirofosfato anche il foscarnet porta ad una terminazione prematura della catena di DNA virale nascente
22 Analoghi nucleotidici CIDOFOVIR Analogo della citidina-monofosfato in grado di inibire la replicazione di diversi virus (Adenovirus, Herpesviridae e Papovavirus) ma prevalentemente utilizzato per l infezione da CMV
23 VIDARABINA Analogo dell adenosina che viene fosforilata da enzimi della cellula ospite (kinasi cellulari) dando luogo ad un derivato trifosforilato che agisce inibendo la DNA polimerasi virale, determinando un prematuro arresto delle catene nascenti di DNA virale. Spettro di attività limitato ai virus erpetici (HSV 1 e 2, VZV). Efficace nel trattamento delle infezioni disseminate da herpes simplex, zoster e dell encefalite erpetica Farmaco concepito originariamente come antineoplastico E mutageno e teratogeno
24 VIDARABINA Adenine arabinoside (Ara-A) Problems : Severe side effects Resistant mutants (altered polymerase) Competitive inhibitor of virus DNA polymerase which is much more sensitive than host polymerase Chromosome breaks (mutagenic) Tumorigenic in rats Teratogenic in rabbits Use: topical applications in ocular herpes simplex
25 lamivudina Lamivudina lamivudina trifosfato enzimi cellulari DNA pol virale chain terminator La lamivudina interagisce selettivamente con la trascrittasi inversa sia dell HIV che dell HBV, bloccando la sintesi del DNA virale; l effetto inibitorio è dovuto alla sua incorporazione nel DNA nascente di cui termina prematuramente l estensione della catena.
26 RIBAVIRINA Composto sintetico analogo della guanosina (adenovirus, poxvirus, retrovirus, mixovirus, arenavirus, hepacvirus, bunyavirus)
27 RIBAVIRINA Meccanismo virustatico differente a seconda del virus Esercita la sua azione su diversi bersagli cellulari e virali. La forma mono-p del farmaco inibisce un enzima chiave nella biosintesi del GTP (inosina-monofosfato deidrogenasi), determinando un alterazione della composizione del pool nucleotidico. La forma tri-p oltre a inibire l attività delle polimerasi virali, è in grado di inibire il capping degli mrna virali inibendo l enzima reponsabile di questo processo (guanililtrasferasi) Ha capacità mutageniche, trasformanti e teratogene
28 Inibitori della trascrittasi inversa (RT) Primo di una classe di composti denominati dideossinucleosidi: Analoghi nucleosidici in grado di inibire selettivamente l attività di questo enzima Analogo della timidina in cui il gruppo ossidrile 3 è sostituito da un gruppo azidico. AZIDOTIMIDINA Attivo principalmente nei linfociti T, meno efficace nell inibire la replicazione del virus nei monociti-macrofagi.
29 AZT Meccanismo d azione tipico degli analoghi nucleosidici. Dopo la fosforilazione ad opera di enzimi cellulari (timidina chinasi TK, timidilato chinasi dtmp, nucleotide chinasi dndp), viene riconosciuta come un nucleotide normale (Thd-TP timidina trifosfato) dalla RT del virus e viene inserita al posto della timidina nella catena di DNA.
30 AZT L AZT mostra un affinità di circa 100 volte superiore per la RT virale rispetto alla DNA polimerasi cellulare. La selettività parziale giustifica una certa tossicità del farmaco.
31 Dideossinucleosidi correlati all AZT approvati per l uso clinico del trattamento dell infezione da HIV e HBV
32 Inibitori allosterici interagiscono con una tasca idrofobica dell enzima (RT) Derivati delle benzodiazepine
33 Inibitori delle proteasi Un altro bersaglio della terapia antivirale è rappresentato dai processi post-traduttivi che portano alla sintesi delle singole proteine virali essenziali per il proseguimento della replicazione e per la maturazione. Sono tutti inibitori peptidomimetici Mimando il substrato inibiscono l azione dell enzima (proteasi HIV, HCV) mediante un meccanismo di tipo competitivo
34 Meccanismo d azione degli inibitori delle proteasi La proteasi virale è responsabile della scissione proteolitica del precursore poliproteico. Gli inibitori di questo enzima impediscono la formazione delle proteine mature. La proteasi dell HIV, un enzima dimerico appartenente alla famiglia delle proteasi aspartiche, media la scissione del precursore gag e gag-pol. La proteasi dell HCV è una serina proteasi che richiede l interazione con un cofattore virale, la proteina NS4A, anch essa possibile bersaglio della terapia antivirale
35 Inibitori delle proteasi
36 INIBITORI DEL RILASCIO Inibitori della neuroaminidasi*, impediscono il rilascio della nuova progenie del virus influenzale: ZANAMIVIR (RELENZA) OSELTAMIVIR (TAMIFLU) *enzima che scinde le molecole di acido sialico che legano l emoagglutinina virale al momento del rilascio del virus per gemmazione
37 Nuovi bersagli della terapia antivirale Hanno come bersaglio enzimi cellulari Composti inibitori dell azione della S-adenosilomocisteina (SHL) idrolasi che prevengono l idrolisi della SAH. L accumulo di questo composto porta a una inibizione del processo di demetilazione della S-adenosilmetiniona necessario alla maturazione degli mrna virali.
38 Nuovi bersagli della terapia antivirale Inibitori della inosina-monofosfato (IMP) deidrogenasi, enzima chiave della biosintesi del GTP. Potrebbero influenzare la replicazione sia dei virus a DNA che ad RNA, riducendo il pool di GTP, agendo preferenzialmente sulle cellule infette dove c è un aumentato bisogno di questa sintesi. Inibitori competitivi (ribavirina) e non competitivi (acido micofenolico) dell enzima
39 Altri antivirali in corso di studio Ribozymes RNA molecules that have catalytic properties among which are the specific cleavage of nucleic acids Heptazyme Ribozyme that cleaves hepatitis C RNA at highly conserved regions Recognizes and cuts all known types of the hepatitis C virus, thereby stopping viral replication
40 Resistenza ai farmaci antivirali Ridotta sensibilità ad un farmaco dimostrata in un sistema di coltura in laboratorio, espressa come alterata concentrazione inibente (IC 50 o IC 90 ) Mutazioni specifiche nel genoma virale Modificazioni nella proteina bersaglio del farmaco Alterata interazione tra farmaco e struttura/funzione virale Lo sviluppo di mutanti virali resistenti ad un determinato farmaco, annulla la sua efficacia terapeutica
41 Farmaco resistenza le cause 1. Errori delle polimerasi virali (++ RT) 2. Elevata attività replicativa 3. Pressione selettiva del farmaco Talvolta: Variante resistente minore attività replicativa mutazioni accessorie compensative
42 HSV-Aciclovir Varianti TK Più frequenti; attenuate Varianti TK Alterata specificità TK; rare DNA pol* Bassa affinità per l analogo nucleosidico; molto rare
43 Metodi Classico (test fenotipici): coltura del ceppo e saggio di riduzione delle placche in presenza del farmaco Metodi molecolari (test genotipici): restriction fragment lenght polymorphism (RFLP); point mutation assay; sequenziamento;... gene chip technology
44 Incidenza del fenomeno Virus erpetici rara nei pazienti immunocompetenti; 5-10%nei pazienti con AIDS e nei trapiantati Resistenze multiple? Ceppi trasmissibili?
45 Incidenza del fenomeno HBV-lamivudina % pazienti con epatite cronica in trattamento per un anno Virus influenzali-amantidina frequente Virus influenzali- zanamivir -rara
46 Strategie di intervento Terapia antivirale combinata???
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