DOSSIER ECONOMICO-SANITARIO SUGLI IMPATTI DI REGIMI ALTERNATIVI vs. TERAPIE STANDARD

Transcript

1 DOSSIER ECONOMICO-SANITARIO SUGLI IMPATTI DI REGIMI ALTERNATIVI vs. TERAPIE STANDARD Autori Emanuela Foglia, Umberto Restelli, Francesca Scolari, Anna Vanzago, Davide Croce In collaborazione con Ospedale Luigi Sacco AZIENDA OSPEDALIERA - POLO UNIVERSITARIO

2 INDICE INTRODUZIONE POSSIBILI SCENARI In label, off-label e normativa di riferimento Farmaci off-label: implicazioni pratiche Sperimentazione clinica Ricerca istituzionale LO STUDIO MOLO La nascita del progetto L approvazione del progetto La situazione attuale IMPACT ASSESSMENT DELLA MONOTERAPIA vs. TERAPIE STANDARD Introduzione all Impact Assessment (IA) La metodologia utilizzata Valutazione di costo-efficacia Impatto sul budget Impatto organizzativo Etica ed equità Risultati della valutazione Risultati di costo-efficacia Risultati impatto sul budget: ipotesi statica di breve periodo Risultati impatto sul budget: ipotesi di medio/lungo periodo Aggiornamento con evidenze 2011 dei risultati di costo-efficacia e di impatto sul budget Risultati impatto organizzativo Risultati impatto etica ed equità CONCLUSIONI BIBLIOGRAFIA SITOGRAFIA NOTE E RINGRAZIAMENTI

3 INTRODUZIONE Obiettivo del presente dossier e dell indagine condotta è quello di supportare, a livello regionale, il processo di scelta tra le possibili terapie farmacologiche per il trattamento dell'infezione da HIV, avvalendosi, come sussidio, delle evidenze (normative, scientifiche ed empiriche) esistenti. Si è cercato, pertanto, di utilizzare un gergo tecnico tipico del contesto sanitario e adeguato ai destinatari, sia dell ambito clinico, sia di quello istituzionale (politico-sanitario), semplificando, le parti relative all approccio metodologico dell indagine condotta. Nella prima parte del dossier viene presentata una overview delle alternative farmacologiche utilizzate per il trattamento dei pazienti HIV positivi, ponendo il focus sulla monoterapia e sulle sue implicazioni in termini di (i) utilizzo di risorse, (ii) normativa di riferimento e (iii) proposta di sperimentazione clinica. Una volta delineata la normativa italiana relativa all utilizzo di farmaci offlabel, sono stati indagati gli eventuali scenari in merito alla possibilità di strutturare degli studi sperimentali per testare tale tipologia di trattamento farmacologico. Degna di approfondimento, a tal riguardo, l esperienza della Regione Lombardia che, prima di altre, ha percorso la strada della sperimentazione di trattamenti alternativi, attraverso l approvazione dello Studio MOLO, con il supporto di tutti gli attori istituzionali, associazioni scientifiche e associazioni di pazienti. Importante sottolineare come il presente dossier sia stato condotto in un ottica non solo esemplificativa delle possibili strade normative e di ricerca percorribili, ma anche sperimentale, attraverso l applicazione di una valutazione di Impact Assessment volta a confrontare, sotto un profilo non solo prettamente economico, ma anche di utilizzo di risorse, due alternative terapeutiche: monoterapia e terapie standard. L indagine di Impact Assessment, infatti, è ampiamente utilizzata all interno dell Unione Europea a livello regolatorio ed è finalizzata a comprendere, ex ante o ex post, l impatto economico, sociale, di rischio ed etico delle scelte o delle possibili alternative. Attraverso tale metodica, implementata analiticamente mediante sei specifici step (scelta delle alternative, valutazione economico-sanitaria completa, impatto sul budget, impatto organizzativo, valutazione di etica ed equità, e, infine, di generalizzabilità), il presente dossier si propone di fornire uno strumento decisionale in grado di supportare i decision maker istituzionali, in un ottica non solo tecnica, ma anche evidence-based, tipica dell approccio medico sanitario. Con l obiettivo di fornire delle evidenze utili per il miglioramento del percorso diagnostico, terapeutico e assistenziale dei pazienti HIV positivi e, allo stesso tempo, offrire l opportunità per i pazienti di poter usufruire di una maggiore disponibilità di alternative terapeutiche per il trattamento di una malattia cronica che assorbe molte delle risorse dei Servizi Sanitari Regionali, si è pensato di discutere, all interno dossier, di tematiche quali innovazione tecnologica e scenari 3

4 innovativi, attraverso tre strumenti di governo propri delle Regioni: (i) la normativa, (ii) la ricerca e (iii) la valutazione delle tecnologie sanitarie, tramite applicazione dell Impact Assessment 1. 1 I farmaci citati nel dossier devono essere utilizzati in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a essi. 4

5 1. POSSIBILI SCENARI Nel presente paragrafo vengono illustrati tre possibili scenari nell ambito dei quali i decision maker delle diverse Regioni possono scegliere come intraprendere e sperimentare trattamenti alternativi per la cura dell HIV, nell ottica di favorire una logica di maggiore appropriatezza delle scelte cliniche e di utilizzo delle varietà farmacologiche a disposizione, non solo ai fini della possibile prescrizione medica, ma anche a vantaggio dei pazienti e del Servizio Sanitario Regionale. Rilevante sottolineare come sia possibile ipotizzare l opportunità di contrastare la malattia da HIV perseguendo non solo una migliore disponibilità di molecole, ma anche una potenziale riduzione di costi, sia per le singole strutture, sia per i Sistemi Sanitari Regionali. Tali possibilità, in seguito illustrate nel dettaglio, comprendono: 1. la richiesta di introduzione del regime di cura alternativo all interno delle liste pubblicate dall AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), indicanti quei farmaci con uso consolidato che, sulla base dei dati della letteratura scientifica, possono essere prescritti (e quindi risultano essere a carico del Sistema Sanitario Nazionale) per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio; 2. la sperimentazione clinica, ovvero lo studio del regime alternativo confrontato con le terapie tradizionali per valutarne l efficacia, i costi e l equità, in uno studio multicentrico randomizzato controllato di tipo prospettico, avente le caratteristiche di studio no-profit; 3. una sperimentazione clinica avente le caratteristiche pocanzi indicate, ma che coinvolga anche la Regione stessa tra i Promotori, come già avvenuto all interno del contesto di Regione Lombardia. L esperienza relativa allo scenario 3 sarà puntualmente presentata, al fine di descrivere l iter che ha condotto alla progettazione, allo sviluppo e all implementazione dello Studio MOLO in Regione Lombardia, caso esemplare in virtù della multidisciplinarietà del progetto, dell eterogeneità degli enti coinvolti e dell importanza rivestita dalla ricerca no-profit. 5

6 1.1 In label, off-label e normativa di riferimento Prima del 1998, la prescrizione dei farmaci era regolata dal principio generale della responsabilità professionale. Il medico era libero di prescrivere ogni medicinale, per risolvere qualsiasi condizione, qualora lo ritenesse opportuno per la salute del paziente. Ad oggi, invece, l attività curativa del medico è reputata pienamente legittima qualora il medicinale sia stato preventivamente autorizzato dall autorità regolatoria per le medesime modalità di somministrazione, dosaggi o indicazioni terapeutiche per le quali è effettivamente prescritto al paziente. Per uso off-label di farmaci si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o delle autorizzazioni previste dal Ministero della Salute. Essi sono farmaci già registrati, ma utilizzati in situazioni che, per patologia, popolazione o posologia, vengono prescritti in maniera non conforme a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), autorizzato dal Ministero della Salute. Si tratta di molecole ampiamente conosciute, per le quali, tuttavia, nuove evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso in specifiche ipotesi cliniche, individualmente definite, non previste nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo di farmaci ammessi al commercio dal Ministero della Salute o dall'ema, Agenzia Europea per i Medicinali (dall'inglese European Medicines Agency, precedentemente conosciuta come European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA). Nonostante le preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti (l efficacia e la sicurezza di questi farmaci, infatti, sono state valutate molto spesso in diversi paesi esteri) e i costi a carico del Sistema Sanitario, in alcuni casi le prescrizioni off-label si sono rivelate una valida alternativa terapeutica per patologie che non rispondono alle terapie correnti 2. Entrando più nel dettaglio, la prescrizione off-label si realizza quando il medico, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente ed acquisizione del consenso dello stesso, impiega un farmaco: diversamente dall'indicazione terapeutica prevista; diversamente dalle vie e dalle modalità di somministrazione prevista; superando le controindicazioni contemplate nell RCP; diversamente dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute; diversamente dall'elenco predisposto dalla Commissione Unica del Farmaco (CUF); secondo dosi diverse rispetto a quanto previsto dallo schema posologico dell'rcp. Per quanto riguarda il caso specifico dello switch a monoterapia basata su PI/r, si sottolinea che essa non risulta essere attualmente prevista nella scheda tecnica dei prodotti; tuttavia, secondo le 2 I farmaci citati nel dossier devono essere utilizzati in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ad essi. 6

7 Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1 (Ministero della Salute, 2011), tale semplificazione può rappresentare un opzione accettabile in un contesto di ottimizzazione del paziente stabile, con livello di raccomandazione [BI]. In ogni caso, in questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio virologico al fine di identificare precocemente eventuali fallimenti, nonché la messa in atto di strategie periodiche di controllo dell aderenza del paziente (ibidem, livello di raccomandazione [AI]). Per avere un quadro generale e una comprensione più esaustiva dell argomento, di seguito si propone una breve panoramica della normativa di riferimento. 7

8 Decreto Legislativo 21 Ottobre 1996, n. 536, convertito in Legge il 23 Dicembre 1996, n. 648 Il D.L. 21 Ottobre 1996 n. 536 recante Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l anno 1996, convertito nella L. 23 Dicembre 1996 n. 648, introduce, per la prima volta nel nostro ordinamento, la possibilità di prescrivere e utilizzare, a carico del Sistema Sanitario Nazionale, farmaci al di fuori delle indicazioni terapeutiche approvate dall Autorità regolatoria. L art. 1, comma 4, della medesima Legge, dispone testualmente che qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale ( ) i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati, ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione Unica del Farmaco - CUF ( ) conformemente alle procedure e ai criteri adottati dalla stessa. Provvedimento CUF (Commissione Unica Farmaco) 17 Gennaio 1997 Il sistema delineato dalla L. 648/96, implementato dal Provvedimento CUF del 17 Gennaio 1997, ha indicato i criteri e i requisiti per l inserimento dei farmaci nell elenco, individuando nella stessa Commissione, nelle associazioni dei pazienti, nelle società scientifiche e negli organismi sanitari pubblici e/o privati, i soggetti legittimati ad attuare la proposta e a presentare la documentazione necessaria per consentire l ammissione della specialità alla rimborsabilità. Secondo il citato provvedimento, la proposta di inserimento nell apposito elenco di cui alla L. 648/96 deve riportare: 1. informazioni concernenti il tipo e la gravità della patologia da trattare; 2. l inesistenza di valide alternative terapeutiche; 3. la descrizione del piano terapeutico proposto; 4. lo stato autorizzativo del medicinale in Italia e in altri Paesi, con indicazione dell azienda produttrice o fornitrice; 5. la documentazione disponibile (pubblicazioni scientifiche, risultati di studi clinici di fase 1 e 2, con riferimento anche alla qualità e sicurezza del medicinale, informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso). Una volta che i medicinali rispondenti ai requisiti prescritti abbiano ricevuto l approvazione all impiego da parte della CUF, restano iscritti nell apposito elenco fino al permanere delle esigenze che ne hanno motivato l inserimento. Il medico deve (i) prescriverli nel rispetto delle condizioni indicate dal provvedimento che ne ha sancito l inserimento, (ii) dichiarare sulla prescrizione l assunzione di responsabilità del trattamento e (iii) disporre del consenso informato del paziente dal quale risulti che il paziente stesso è consapevole degli aspetti relativi alla mancata valutazione del medicinale da parte del 8

9 Ministero della Sanità ai fini dell autorizzazione all immissione in commercio, sotto il profilo della qualità, della sicurezza e dell efficacia. Decreto Ministeriale 11 Febbraio 1997 Il D.M. 11 Febbraio 1997 recante Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all estero ha dato attuazione all art. 25, comma 7, del D.Lgs. n. 178/1991, stabilendo la regolamentazione per l importazione sul territorio nazionale, su richiesta del medico, dei prodotti autorizzati in un Paese estero, ma non in Italia, purché vi siano esigenze particolari che giustifichino il ricorso al medicinale non autorizzato e in mancanza di valida alternativa terapeutica. Legge 8 Aprile 1998 n. 94, di conversione del Decreto Legislativo 17 Febbraio 1998 n. 23 (Legge Di Bella) È espressamente sancito dall art. 3, comma 1, del D.L. 23/1998, convertito nella L. 94/1998, il principio generale secondo il quale l attività curativa del medico è reputata pienamente legittima soltanto qualora il medicinale sia stato preventivamente autorizzato dall autorità regolatoria per le medesime modalità di somministrazione, dosaggi o indicazioni terapeutiche per le quali è effettivamente prescritto al paziente. È bene precisare che, qualora un farmaco venga prescritto al di fuori delle regole fissate nella scheda tecnica, in caso di contenzioso insorto tra medico e paziente, è onere del prescrittore dimostrare terapeuticità e sicurezza d impiego di un medicinale. In tali casi non si possono riversare sull autorità regolatoria né sulla casa produttrice del medicinale eventuali responsabilità civili o penali. Il medesimo art. 3 della L. 94/1998 (dopo aver enunciato al comma 1 quale sia il criterio generale da adottare come regola per la legittima prescrizione dei farmaci), al comma 2 si premura di precisarne gli ambiti e limiti di applicazione: in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art. 1, comma 4, del D.L. 21 Ottobre 1996, n. 536, convertito dalla L. 23 Dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quell indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. L articolo sopra citato, quindi, delinea chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la prescrizione off-label dei farmaci, individuando le precise condizioni cui deve essere subordinata la sua attuazione. Peraltro, l art. 3, comma 4, della L. 94/1998 dispone che in nessun caso il ricorso ( ) del medico alla facoltà prevista dai commi 2 e 3 può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla 9

10 erogazione dei medicinali a carico del Sistema Sanitario Nazionale, al di fuori dell ipotesi disciplinata dall art. 1, comma 4, del D.L. 21 Ottobre 1996, n. 536, convertito nella L. 23 Dicembre 1996, n Provvedimento CUF 20 Luglio 2000 Con Provvedimento del 20 Luglio 2000 la CUF ha istituito (ai sensi della L. 648/96) l elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale. Tale elenco, sulla base delle istanze avanzate secondo le modalità precedentemente indicate, viene periodicamente integrato e/o modificato dall autorità regolatoria (AIFA). Si stabilisce, inoltre, che i medicinali off-label vengono inseriti nell'elenco dalla CUF su propria iniziativa, oppure su proposta di associazioni di malati, società scientifiche, aziende sanitarie, Università, Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico. Il Provvedimento prescrive inoltre che i medicinali inseriti in elenco vengano monitorati mediante l istituzione di appositi registri. La struttura prescrittrice, ogni tre mesi, ha l obbligo di trasmettere alla CUF una relazione ove siano indicati, per ciascun paziente, i seguenti dati: età e sesso; data di inizio del trattamento; decorso clinico secondo i parametri individuati nel provvedimento; eventi avversi; data e causa dell eventuale interruzione del trattamento; data dell eventuale conclusione del piano terapeutico. Decreto Ministeriale 8 Maggio 2003 Il D.M. 8 Maggio 2003 recante disposizioni in tema di Uso terapeutico di medicinali in sperimentazione clinica ha regolamentato il cosiddetto uso compassionevole, assicurando in tal modo ai pazienti l accesso a terapie farmacologiche sperimentali, con oneri a carico delle imprese produttrici. Il D.M. prevede che un medicinale, sottoposto a sperimentazione clinica in Italia o all estero (purché oggetto di sperimentazioni favorevolmente concluse di fase terza o, in casi particolari, di seconda fase), possa essere richiesto all impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica qualora non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita. 10

11 L autorizzazione all uso può essere rilasciata solo nei seguenti casi: medicinale che, per la medesima indicazione, sia oggetto di studi clinici in corso o conclusi di fase III o, in caso di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, di fase II conclusi; i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull efficacia e tollerabilità del medicinale; il protocollo terapeutico deve essere approvato dal Comitato Etico nel cui ambito ha avuto origine la richiesta. Legge 27 Dicembre 2006, n. 296 La Finanziaria del 2007 (art. 1, comma 796, lettera z) dispone che la fattispecie, prevista dalla cosiddetta Legge Di Bella all art. 3, comma 2, non sia applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Sistema Sanitario Nazionale che, nell ambito dei presidi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari, assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all immissione in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento. Doveroso precisare, inoltre, come chiarito anche dall AIFA, che la citata disposizione normativa non preclude in modo categorico l impiego dei medicinali per indicazioni non autorizzate, ma persegue l obiettivo di prevenire l abuso di farmaci fuori dalle indicazioni terapeutiche, evitando così l utilizzo indiscriminato di medicinali senza adeguata verifica di indicazioni terapeutiche da parte delle autorità regolatorie. Legge 24 Dicembre 2007, n. 244 L art. 1, comma 796, lettera z, dispone che l uso di terapie farmacologiche con modalità o indicazioni diverse da quelle autorizzate a carico del Sistema Sanitario Nazionale è consentito solo nell ambito di sperimentazioni cliniche, mentre è vietato nelle strutture sanitarie pubbliche se assume carattere diffuso e sistematico e si configura come alternativa terapeutica per pazienti affetti da patologie per le quali risultino autorizzati farmaci ad hoc. Parimenti è fatto divieto al medico curante di impiegare, ai sensi dell art. 3, comma 2, del D.L. 17 Febbraio 1998, n.24, convertito, con modificazioni, dalla L. 8 Aprile 1998, n.94, un medicinale industriale per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art 1. comma 4, del D.Lgs. 21 Ottobre 1996, n.536 convertito dalla L. 23 Dicembre 1996 n.648, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno delle evidenze favorevoli derivanti da una sperimentazione clinica di fase II. L elemento nuovo rispetto agli anni passati è che qualsiasi somministrazione off-label, per essere lecita, deve riferirsi alla sperimentazione del farmaco, almeno di fase II, ossia il farmaco deve essere, senza dubbio, plausibile, sicuro ed efficace, così come dimostrato nella fase II di qualsiasi sperimentazione. 11

12 1.2 Farmaci off-label: implicazioni pratiche Ma a chi spetta quindi l onere economico delle prescrizioni off-label? Quali procedure e quali documentazioni sono da predisporre a tal riguardo? Proviamo a rispondere anche a questi quesiti di tipo operativo. Per quanto riguarda l aspetto prettamente economico, l onere del prezzo del farmaco può essere: a carico del Sistema Sanitario Nazionale (in base alla L. n. 648 del 1996, malattie rare, studi no-profit finalizzati al miglioramento della pratica clinica); a carico dell azienda produttrice (uso terapeutico secondo D.M. 8 Maggio 2003); a carico del cittadino (L. 8 Aprile 1998 n. 94); a carico dell Azienda Sanitaria in caso di ricovero, compreso nel DRG di ricovero (L. 8 Aprile 1998 n. 94). A tal proposito si ripropongono nel seguito i principali riferimenti normativi in materia. In base all art. 3, comma 2, della L. 94 del 1998, il medico può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, a condizione che ciò avvenga: sotto la propria diretta responsabilità; se il paziente non può essere trattato con altri medicinali autorizzati per quella specifica patologia; solo se l impiego deve essere noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate, anche estere; solo se il paziente fornisce il consenso informato. Lo stesso articolo, inoltre, indica che il medico può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art. 1, comma 4, della L. 23 Dicembre 1996, n Secondo quest ultima Legge, infatti, questa tipologia di farmaci è erogabile a carico del Servizio Sanitario Nazionale qualora non esista valida terapia e siano contestualmente inseriti in un apposito elenco. A seguito della L. n. 648 del 1996, è stato poi emanato il Provvedimento 20 Luglio 2000, in cui si è disciplinata l istituzione del suddetto elenco di farmaci prescrivibili off-label, assegnando, però, una correlata responsabilità di monitoraggio al medico. L AIFA provvede a emanare le liste aggiornate di farmaci con uso consolidato per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio, per il trattamento delle diverse patologie. 12

13 I medicinali vengono inseriti dall AIFA su proposta di associazioni di malati, società scientifiche, ASL, Università e organi competenti, i quali devono essere in grado di presentare evidenze comprovate a sostegno dell utilizzo dei farmaci in oggetto. Al fine della formulazione del parere della CUF, il suddetto provvedimento dispone che si può conoscere la documentazione a supporto della proposta di inserimento e che la stessa deve comprendere: a. una relazione di carattere scientifico sulla patologia che ne rappresenti la gravità e l'assenza di una valida alternativa terapeutica; b. la descrizione del piano terapeutico proposto; c. i dati indicativi sul costo del trattamento per paziente (mensile o per ciclo di terapia); d. lo stato autorizzativo del medicinale in Italia e all'estero con indicazioni dell'azienda produttrice o fornitrice; e. la documentazione disponibile quale: pubblicazioni scientifiche; risultati di studi clinici di fase prima e seconda, con riferimento anche alla qualità e sicurezza del medicinale; informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso. A tal riguardo, è possibile visionare i documenti proposti dall AIFA che esplicitano la procedura da seguire 3. Dal 29 Maggio 2007 ad oggi, l AIFA ha provveduto sistematicamente (con scadenza semestrale), tramite specifica determinazione, ad aggiornare l elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale, ai sensi dell art. 1, comma 4, della L. n. 648 del 1996, integrandolo mediante una specifica sezione concernente i medicinali che possono essere utilizzati per una o più indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate. Per quanto riguarda l obbligo di monitoraggio dei dati e di trasmissione di una relazione periodica (trimestrale) da parte della struttura prescrittrice (Unità Operativa) alla CUF, tale provvedimento è stato superato dalla Determinazione AIFA del 29 Maggio 2007, art. 1, comma 2, secondo la quale l utilizzo dei medicinali di cui all elenco non comporta l obbligo di trasmissione dei dati individuati dall art. 4 del Provvedimento CUF ; l utilizzo dei medicinali inseriti in queste liste non comporta quindi alcun obbligo di trasmissione di dati agli organi competenti o all AIFA stessa. Concluso l iter di approvazione dell introduzione di un determinato farmaco nell elenco ufficiale dei medicinali erogabili a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale, la scelta di usare un farmaco off-label spetta al medico curante, che, sotto la sua diretta responsabilità e sulla base di 3 In merito ai costi per intraprendere tale procedura e alle relative tempistiche risulta essere necessario prendere contatti diretti con i Responsabili dell AIFA, non è possibile, a mezzo desk research, reperire specifiche informazioni, in quanto dipendenti dalla patologia trattata, dalla tipologia di molecola, etc., dunque tutte informazioni non generalizzabili. 13

14 documentazione scientifica pubblicata su riviste qualificate e indicizzate, nonché dopo aver informato il paziente e ottenuto il consenso informato, può decidere di trattare il proprio assistito con un medicinale avente indicazione terapeutica o modalità di somministrazione diverse da quelle registrate. In questo caso, deve essere accertato che il paziente non poteva essere trattato con medicinali per i quali quella indicazione terapeutica e modalità di somministrazione fossero state già approvate. Al fine di ottenere il consenso del paziente, è importante che il medico spieghi in dettaglio (i) la ratio della terapia off-label, (ii) il rischio dei possibili eventi avversi e (iii) i dati di efficacia disponibili per l impiego off-label del farmaco che si intende somministrare. Per una corretta informazione, sia da un punto di vista etico, sia da un punto di vista legislativo, deve essere predisposto un testo di informazione e il consenso al trattamento deve sempre essere fornito per iscritto. Come accennato, l uso di un farmaco off-label per finalità non previste dalla sua autorizzazione non è vietato né dalla legge né tanto meno dal Codice Deontologico, purché vengano rispettati alcuni criteri fondamentali, che vengono di seguito maggiormente esplicitati. Efficacia documentata: occorre che l efficacia del farmaco e la sua tollerabilità siano documentate, requisito richiesto dall art. 12 del Codice Deontologico e anche dall art. 3 L. n. 94 del 1998, la cosiddetta Legge Di Bella). Dovere di informazione: occorre che il medico informi dettagliatamente e compiutamente il paziente in merito a costi e benefici derivanti dalla terapia scelta. Quest ultimo poi dovrà fornire debito consenso scritto per la somministrazione. Nessuna alternativa: non devono esistere sul mercato altri farmaci con efficacia documentata in relazione alla patologia oggetto di cura. Dovere di controllo: il personale sanitario che somministra il farmaco ha il dovere di monitorarne gli effetti. 14

15 1.3 Sperimentazione clinica Ulteriore via percorribile rispetto allo scenario precedentemente illustrato è la proposta di sperimentazione clinica. La conduzione di un iniziativa di ricerca è condizione fondamentale per lo sviluppo e il miglioramento continuo della qualità dei Servizi Sanitari in quanto permette (i) da un lato, di rendere il Servizio Sanitario in grado di accogliere in modo tempestivo, efficace e compatibile con il proprio contesto clinico-organizzativo, le innovazioni che la ricerca propone e dall altro (ii) di orientarne, se possibile, le applicazioni verso i bisogni assistenziali prioritari. In merito a ciò è utile richiamare, in via generale, le seguenti prescrizioni: la L.R. 97/75 Assistenza ospedaliera in relazione all impiego di nuove metodiche diagnostiche e terapeutiche e successive modificazioni; la L.R. 31/97 Norme per il riordino del Servizio Sanitario Regionale e sua integrazione con le attività dei servizi sociali ; il D.M. 15 Luglio 1997 Recepimento delle linee guida dell'u.e. di Buona Pratica Clinica per l esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali che indica le norme tecniche e procedurali di riferimento per l'effettuazione delle sperimentazioni cliniche e dei medicinali in Italia; il D.Lgs. 211/2003 Attuazione della Direttiva 2001/20/CE relativa all applicazione delle norme di buona pratica clinica dei medicinali per uso clinico, che fissa le disposizioni riguardanti lo svolgimento della sperimentazione clinica, inclusa la sperimentazione multicentrica effettuata a livello umano e relativa ai medicinali definiti nell'art. 1, del D.Lgs. 29 Maggio 1991, n. 178, per quanto riguarda, in particolare, l'applicazione delle norme di buona pratica clinica. Non si applica alla sperimentazione non interventistica o studio osservazionale; il D.M. 17 Dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell assistenza sanitaria, che detta le condizioni e le prescrizioni di carattere generale relative all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche finalizzate al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell'assistenza sanitaria, e non a fini industriali; il D.M. 12 Maggio 2006 Requisiti minimi per l istituzione, l organizzazione e il funzionamento dei comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali ; il D.Lgs. 200/2007 Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali ; la Dichiarazione di Helsinki, approvata dall Associazione Medica Mondiale (AMM) in occasione della sua 52 Assemblea Generale tenutasi a Edimburgo nell Ottobre 2000 e 15

16 aggiornata nel 2008, quale documento di indirizzo più importante, riguardante tutta la comunità medica e quale insieme di principi etici per ciò che concerne la sperimentazione umana. Si sottolinea che per poter condurre uno studio di sperimentazione clinica è necessario che lo stesso si configuri come no-profit. Secondo la già richiamata Direttiva Europea 2001/20 (G.U. Commissione Europea, 1 Maggio 2001), infatti, le sperimentazioni cliniche non commerciali eseguite dai ricercatori senza la partecipazione dell industria farmaceutica possono essere di grande utilità per i pazienti interessati. Oltre a ciò, la ricerca può dichiararsi come rientrante in quella particolare tipologia di studi promossi ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell assistenza sanitaria (D.M. 17 Dicembre 2004), acquisendo così la possibilità di usufruire delle agevolazioni accordate a questo tipo di sperimentazione, con particolare riferimento all esonero dal pagamento del contributo richiesto dai diversi Comitati Etici per la valutazione del protocollo di studio. Al fine di poter condurre una sperimentazione clinica a carattere no-profit è necessario che la ricerca si prefiguri come: di interesse pubblico e non a fini di lucro, finalizzata alle strategie terapeutiche e non al medicinale in quanto tale o al suo sviluppo (definire rischi/benefici di farmaci già approvati, stabilire i migliori protocolli terapeutici, etc.); significativa per il miglioramento della pratica clinica in termini di rilevanza del protocollo, della patologia e del trattamento; parte integrante dell assistenza sanitaria con obiettivi di evidente beneficio per i pazienti e/o per il rapporto costo-efficacia del Sistema Sanitario Nazionale, per l ottimizzazione della qualità delle prestazioni assistenziali. In questo caso, il promotore deve necessariamente essere una struttura o ente o istituzione pubblica o a essa equiparata o fondazione o ente morale, di ricerca e/o sanitaria o associazione/società scientifica o di ricerca non a fini di lucro o Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico o persona dipendente da queste strutture e che svolga il ruolo di promotore nell'ambito dei suoi compiti istituzionali. Lo stesso promotore, inoltre, non deve essere il proprietario del brevetto del farmaco in sperimentazione o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e non deve avere cointeressi di tipo economico con l'azienda produttrice del farmaco in sperimentazione. È necessario, infine, che il promotore risulti essere proprietario dei dati della sperimentazione e che la sperimentazione stessa non sia finalizzata né utilizzata allo sviluppo industriale del farmaco o comunque a fini di lucro. 16

17 Il disegno della ricerca ottimale dovrebbe pertanto prevedere: un indagine prospettica per il reperimento di dati di efficacia clinica correlati alla comparazione del regime alternativo e delle terapie tradizionali, sotto forma di randomized controlled trial; la valutazione economica correlata, che sia in grado di studiare e analizzare l assorbimento di risorse lungo il percorso diagnostico-terapeutico delle due differenti coorti di pazienti, quelli trattati con regime alternativo e quelli trattati invece con terapie standard; la possibilità di completare tale indagine reperendo dei dati relativi ai QALY (Quality Adjusted Life Years) e, quindi, assumendo il punto di vista del paziente, al fine di indagare, anche da questa prospettiva, la problematica dell impatto delle due alternative terapeutiche; la conduzione di uno studio di Impact Assessment, che, basandosi su evidenze scientifiche, funga da strumento di supporto al processo decisionale, in grado di integrare, in modo completo, tutte le dimensioni che devono essere oggetto di indagine (a tal riguardo si veda anche quanto proposto nel Capitolo 3 del presente dossier). 1.4 Ricerca istituzionale La terza via percorribile si pone a un livello per così dire superiore, ovvero di ricerca istituzionalizzata, tramite il coinvolgimento della Regione, in qualità di promotrice della ricerca stessa, strutturando uno studio di tipo no-profit, ma con una elevata possibilità di coinvolgere tutti gli attori che hanno un ruolo significativo all interno della presa di decisioni in tema di miglioramento della pratica clinica e assistenziale, quali associazioni di pazienti, associazioni di categoria, decision maker a livello di area clinica di interesse, confronto tra strutture di riferimento per specifica patologia, etc. Il ruolo della governance regionale in ambito di ricerca, infatti, dovrebbe comprendere un'azione di coordinamento degli attori interessati e di implementazione dei risultati ottenuti con l obiettivo di rendere immediatamente disponibile per i cittadini il valore aggiunto conseguente all attività di ricerca. Le aree tematiche di maggior interesse includono il settore cardiovascolare, oncologico, le cure primarie, i trapianti, il piano sangue, ma anche ambiti di ricerca traslazionale indipendente per settori simili o complementari; ricordiamo, tra questi, la sempre maggior rilevanza della ricerca in ambito di trattamento e cura dell HIV, conseguentemente alla trasformazione di tale malattia da mortale a cronica. Lo sviluppo della ricerca, inoltre, dovrebbe avvenire in sussidiarietà orizzontale anche mediante il consolidamento dei cluster sanitari e dei network di ricerca regionale (universitari e non), per servizi e progetti industriali del mondo farmaceutico, biomedicale e biotech, tendenti allo sviluppo tecnologico regionale. L attività di ricerca dovrebbe coinvolgere le Aziende Ospedaliere pubbliche, gli IRCCS e le altre strutture private accreditate, al fine di attivare un bacino di evidenza e un confronto continuo, per poter così simulare un mercato sanitario, che, altrimenti, non sarebbe in 17

18 alcun modo verificabile. Laddove non esiste un mercato di concorrenza perfetta con un compiuto incontro tra domanda e offerta, come nel mondo sanitario e socio-sanitario, la ricerca scientifica e l attività di confronto (benchmarking) sono gli unici elementi in grado di simulare realmente il posizionamento delle strutture e comprendere l appropriatezza delle alternative cliniche e terapeutiche che sono proposte alla cittadinanza e ai malati di specifiche patologie. In questi anni molte Regioni hanno finanziato bandi e studi di ricerca indipendente che hanno valorizzato il potenziale umano e scientifico presente nelle strutture accreditate, negli IRCCS, nelle Aziende Ospedaliere e Aziende Ospedaliere Universitarie delle diverse Regioni italiane. Risulta fondamentale proseguire in questa direzione nella convinzione che la valorizzazione e la promozione della ricerca traslazionale rappresenti un motore eccezionale per il miglioramento della qualità delle cure erogate nei nostri ospedali e per il mantenimento degli attuali livelli di eccellenza raggiunti. In una prospettiva sussidiaria, l impegno dovrebbe tendere al coinvolgimento di tutti gli stakeholder, in questo caso le Regioni stesse, nella definizione delle priorità di ricerca e nel valorizzare il patrimonio conoscitivo prodotto dai diversi attori, promuovendo il confronto, ricercando sinergie, aumentando la visibilità e fruibilità dei risultati ottenuti. A tal fine, diviene fondamentale la collaborazione degli organi regionali preposti con le Università, i centri di ricerca, gli enti e le fondazioni del Sistema Regionale stesso. Per l anno 2011, così come stabilito nei Piani Socio Sanitari di diverse Regioni italiane, verranno promossi progetti indipendenti di ricerca, sperimentazione e prototipizzazione per innovazione di prodotti e processi in ambito sanitario e di simulazione di iniziative progettuali e di formazione, proposti dalle Aziende Ospedaliere, dagli IRCCS pubblici e privati accreditati, dalle Università e da enti di varia natura. 18

19 2. LO STUDIO MOLO Nell ambito della ricerca istituzionale si inserisce, come abbiamo anticipato, il caso esemplare di Regione Lombardia in tema di HIV e di utilizzo di trattamenti farmacologici alternativi. In Regione Lombardia, infatti, si è giunti alla validazione e alla conduzione del progetto di sperimentazione clinica dal titolo: Studio MOLO - Valutazione del rapporto costo-efficacia della monoterapia con lopinavir/ritonavir versus standard della cura in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi in soppressione virologica. Attraverso l analisi delle fasi che hanno portato all elaborazione e all implementazione di tale studio, ci si propone di offrire ai decisori istituzionali un ulteriore possibilità di scelta tra i possibili percorsi terapeutici per il trattamento dell infezione da HIV, mediante la costruzione di un modello di valutazione razionale della spesa, coerente non solo con il principio di sostenibilità economica, ma anche con la tutela e il miglioramento della salute del cittadino, obiettivo ultimo di qualsiasi Sistema Sanitario. Nei paragrafi che seguono verrà descritto l iter di progettazione e di approvazione che ha condotto alla possibilità di implementazione dello Studio MOLO in Regione Lombardia. 2.1 La nascita del progetto La ricerca è stata elaborata in prima istanza dalla SIMIT - Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali 4, associazione che ha, tra gli obiettivi principali, la promozione dello studio di malattie infettive e tropicali in tutti i loro aspetti, l organizzazione di corsi di formazione e attività di ricerca scientifica, la pubblicazione di Linee Guida e documenti ufficiali, nonché la promozione di studi aventi come oggetto le principali malattie infettive. Successivamente a una presa d'atto delle evidenze in merito ai costi elevati della terapia antiretrovirale in Lombardia, i professionisti della sezione lombarda della SIMIT, sulla scorta dei dati preliminari di efficacia comparsi in letteratura, hanno disegnato un protocollo sulla semplificazione a monoterapia con lopinavir/ritonavir (di seguito anche abbreviata come LPV/r). Partendo dall esigenza riscontrata dalla stessa SIMIT di garantire il miglior approccio possibile verso i pazienti HIV positivi, il protocollo di ricerca sperimentale è stato condotto secondo una logica di appropriatezza delle scelte cliniche, nonché di miglioramento della pratica clinica e assistenziale. Pertanto, l obiettivo primario posto dallo studio MOLO - randomizzato centralmente, aperto, della durata di 3 anni è il confronto di costi ed efficacia del trattamento in monoterapia con LPV/r vs. standard di terapia (SOC). 4 La SIMIT fu fondata nel 2001 dalla fusione di due Società Scientifiche preesistenti: la AMIT - Associazione Medici Ospedalieri Infettivologi e la SISMIP - Società Italiana per lo Studio delle Malattie Infettive e Parassitarie. 19

20 Lo Studio MOLO, dunque, si propone di studiare una strategia di monoterapia con lopinavir/ritonavir allo scopo di valutare il rapporto costo-efficacia della stessa e acquisire informazioni per definire se il rischio di una maggiore incidenza di fallimenti virologici sia bilanciato (ed eventualmente superato) da una minore tossicità, oltre che dal minor costo del trattamento. Endpoint primario, quindi, risulta essere la valutazione del rapporto incrementale costo-efficacia su base annua (costo medio annuale totale di gestione del paziente trattato in monoterapia con LPV/r - costo medio annuo totale di gestione del paziente trattato con terapie standard)/(media giorni-anno trascorsi a viremia undetectable nel paziente trattato con LPV/r - media giorni-anno trascorsi a viremia undetectable nel paziente in terapia standard). Lo studio ha previsto un analisi di tipo Intent-To-Treat (ITT), così da tener conto dei costi dell'eventuale fallimento (uso di farmaci più costosi, test di resistenza, etc., sostenuti dopo il fallimento). Di seguito riportiamo una sintetica rappresentazione del disegno di ricerca. Figura 1: Disegno dello studio MOLO (Fonte: rielaborazione CREMS da informazioni tratte dalla ricerca) 20

21 2.2 L approvazione del progetto Una volta elaborato il protocollo di ricerca, la SIMIT ha sottoposto lo Studio all attenzione della Commissione Tecnico-Scientifica Regionale per la lotta all'aids e le malattie sessualmente trasmesse. La Commissione, istituita nel 1985 con l obiettivo di prevenire e contenere l AIDS e le sindromi AIDS correlate, è nata nell ambito del D.C.R. IV/79 recante Approvazione del Piano regionale degli interventi per la lotta contro l AIDS e attuazione dei primi provvedimenti, rinnovata con Decreto della Direzione Generale Sanità n del 27 Luglio Interessante sottolineare la multidisciplinarietà ed eterogeneità della Commissione, riflesso di tutte le componenti e gli interessi che entrano in gioco anche nello sviluppo e nella realizzazione pratica dello Studio MOLO. La Commissione Tecnico-Scientifica Regionale, infatti, può annoverare tra i propri componenti rappresentanti della Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia e della Direzione Generale Famiglia, Conciliazione, Integrazione e Solidarietà sociale, rappresentanti delle più importanti Università e Aziende Ospedaliere regionali, componenti di Società Scientifiche quali la Società Italiana Malattie Infettive e Tropicali, la Società Italiana di Igiene e Medicina Preventiva e la Società Lombarda di Ostetricia e Ginecologia, oltre che, in qualità di invitati permanenti, due rappresentanti delle Organizzazioni per la tutela delle persone HIV positive e un rappresentante del Coordinamento case alloggio AIDS della Lombardia. Ciò rende evidente come lo Studio MOLO, grazie al lungo iter di validazione e all appoggio della Commissione Tecnico-Scientifica Regionale, sia stato attentamente valutato e avvallato da tutte le componenti che costituiscono il sistema, non solo in un ottica prettamente economica o clinica, ma anche sotto il profilo del paziente. Lo Studio, pertanto, si propone di offrire un nuovo modello decisionale che, lungi dall essere un imperativo, possa consentire (i) al medico curante di scegliere il trattamento farmacologico non solo più efficace ed efficiente, ma più appropriato a 360 gradi e (ii) ai decisori di spesa e alle istituzioni a livello regionale di fondare le scelte strategiche su evidenze scientifiche specificatamente italiane, razionalizzando l utilizzo delle risorse a disposizione. Una volta validato dalla Commissione Tecnico-Scientifica Regionale, il progetto di ricerca è stato poi portato all attenzione della Direzione Generale della Sanità, che ha espresso parere favorevole alla sua attivazione e realizzazione. Un ulteriore garanzia di robustezza del progetto proposto è, ancora una volta, la varietà delle componenti in gioco varietà che ha permesso la condivisione di un protocollo non solo valido dal punto di vista scientifico e istituzionale, ma anche accettabile dal punto di vista del paziente HIV positivo, in ottica di miglioramento della pratica clinica e assistenziale. Fanno parte del Comitato Scientifico, infatti, oltre a tutti i Direttori dei centri partecipanti, due esponenti della Direzione Generale Sanità di Regione Lombardia e un incaricata del N.P.S. Network Persone Sieropositive; inoltre, tra i componenti del DSMB - Data Safety Monitoring Board, sono presenti anche un rappresentante di Nadir Onlus - HIV Treatment Group, associazione cosiddetta Patient Based, e di A.S.A. Associazione Solidarietà AIDS. 21

22 Oltre ad aver abbracciato quanto prescritto dal panorama normativo nazionale in riferimento alla ricerca clinica, Regione Lombardia ha considerato i seguenti provvedimenti promulgati in ambito regionale, in particolare: il Piano Socio Sanitario approvato con D.C.R. n. VIII/257 del 26 Ottobre 2006, e più nello specifico: o il paragrafo 5.6, parte I, La ricerca e l innovazione, che stabilisce come la promozione della ricerca scientifica e dell innovazione tecnologica in campo sanitario rappresentino un settore sul quale è necessario investire, favorendo l interazione tra imprese e ricerca pubblica e privata con capitali di rischio; o il paragrafo 5.3, parte II, La politica del farmaco, che individua come area prioritaria la promozione della ricerca, al fine di favorire e incentivare ricerche sull uso del farmaco; la D.G.R. n. VIII/3780 del 13 Dicembre 2006 Linee guida in materia di istituzione, organizzazione e funzionamento dei Comitati Etici per la sperimentazione clinica dei farmaci in attuazione del D.M. 12 Maggio 2006 e revoca della D.G.R. n. VI/40368 del 18 Dicembre 1998 ; la D.G.R. n. VIII/6289 del 21 Dicembre 2007 Determinazioni in ordine alla promozione della ricerca e dell innovazione in campo sanitario: schema tipo di accordo con soggetti privati, per la realizzazione e il sostegno delle attività di ricerca e innovazione organizzativa e assistenziale per il Servizio Sanitario; la D.C.R. n. VIII/685 del 29 Luglio 2008 Risoluzione concernente il Documento di Programmazione Economico Finanziaria Regionale e in particolare il punto 3.2 Ricerca innovazione e trasferimento tecnologico, il quale sostiene che, in coerenza con gli obiettivi di governo regionale, sarà sviluppato, tra le altre linee d azione, il sostegno allo sviluppo di network di eccellenza e del sistema di valutazione/accreditamento regionale dei centri di ricerca puntando sul miglioramento continuo della qualità del sistema e dei processi di trasferimento; la D.G.R. n. VIII/8501 del 26 Novembre 2008 Determinazione in ordine alla gestione del Servizio Sanitario Regionale per l esercizio 2009 e, in particolare, l allegato 13 Farmaceutica e protesica che individua, negli obiettivi strategici per il 2009, anche la promozione di Percorsi Diagnostico-Terapeutici condivisi tra ASL e AO per l uso appropriato di farmaci in patologie croniche ad alto costo come, ad esempio, l'hiv. Risulta importante notare in questa sede come tutti i precedenti riferimenti normativi risultino essere ancora validi e avvallati dalle seguenti e più recenti emanazioni: la Deliberazione del Consiglio regionale 17 Novembre n. IX/88 Piano Socio Sanitario Regionale ; le Regole del sistema 2011 (DGR 937/2010) Determinazione in ordine alla gestione del servizio socio sanitario regionale per l esercizio 2011, con la quale sono state stabilite le 22