Farmacodinamica e terapia di combinazione dei farmaci antinfettivi

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1 THF Cellula batterica DHF Proteine PABA DNA RNA Farmacodinamica e terapia di combinazione dei farmaci antinfettivi Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze B. B. Brodie Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo 1

2 Classificazione Antibiotici e antifungini 1. Farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica 2. Farmaci che aumentano la permeabilitàdella membrana cellulare 3. Farmaci che inibiscono la sintesi proteica legandosi alle subunità ribosomiali 30S e 50S 4. Farmaci che influenzano il metabolismo degli acidi nucleici 5. Farmaci antimetaboliti Antivirali 1. Analoghi degli acidi nucleici (inibitori della DNA polimerasi virale, inibitori della transcrittasi inversa) 2. Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa del virus HIV 3. Inibitori di enzimi virali 4. Inibitori della fusione La classificazione più comune dei farmaci antimicrobici è basata sulla struttura chimica e sul meccanismo d'azione: farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica questi includono le penicilline e le cefalosporine che sono composti simili, e composti diversi quali cicloserina, vancomicina, bacitracina e gli antifungini azolici (clotrimazolo, fluconazolo e itraconazolo), farmaci che agiscono direttamente sulla membrana cellulare del microrganismo, alterandone la permeabilità e causando la fuoriuscita di composti intracellulari; questi includono sostanze ad azione detergente come la polimixina, e gli antifungini polienici nistatina e amfotericina B che si legano agli steroli della parete cellulare; farmaci che alterano le funzioni delle subunità ribosomiali 30S e 50S, causando un'inibizione reversibile della sintesi proteica: questi composti batteriostatici includono cloramfenicolo, tetracicline, eritromicina, clindamicina e pristinamicina; farmaci che si legano alla subunità ribosomiale 30S alterando la sintesi proteica e provocando la morte cellulare questi composti includono gli aminoglicosidi; farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici batterici come le rifamicine (rifampicina), che inibiscono la RNA polimerasi, e i chinoloni che inibiscono le topoisomerasi; antimetaboliti come il trimetoprim e i sulfamidici che bloccano gli enzimi essenziali per il metabolismo dell'acido folico; farmaci antivirali che sono a loro volta suddivisi in molte classi: analoghi degli acidi nucleici come l'aciclovir o ganciclovir che inibiscono selettivamente la DNA polimerasi virale, e zidovudina o lamivudina che inibiscono la transcriptasi inversa; inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa come nevirapina o efavirenz; inibitori di altri enzimi virali essenziali per esempio gli inibitori delle proteasi dell'hiv o della neuroaminidasi del virus influenzale. 2

3 Antibiotici Azione batteriostatica: blocca la crescita o la replicazione batterica senza determinarne la morte Azione battericida: i batteri sono in grado di uccidere il batterio responsabile dell infezione Farmaci batteriostatici Macrolidi Tetracicline Cloramfenicolo Clindamicina Sulfonamidi Trimetroprim Farmaci battericidi Betalattamine Glicopeptidi Cicloserina Bacitracina Fosfomicina Aminoglucosidi Chinoloni Isoniazide Rifampicina Quinupristin/Dalfopristin L azione degli antibiotici può essere classificata come battericida (che causa morte del batterio) o batteriostatica (che ne previene la crescita). Le implicazioni dell azione battericida nelle infezioni gravi da batteri gram positivi che causano patologie potenzialmente fatali o ospedalizzazione del paziente sono ancora materia di dibattito. Gli antibiotici battericidi, come i beta lattamici (incluse le cefalosporine e i carbapenemi), glicopeptidi (inclusa la vancomicina), i fluorochinoloni, le polimixine e il lipopeptide daptomicina, sono spesso preferiti per il trattamento di patologie quali neutropenia febbrile, meningite ed endocarditi. Tuttavia, ci sono delle eccezioni: il cloramfenicolo è stato usato per il trattamento delle meningiti nonostante sia un antibiotico batteriostatico. Il cloramfenicolo e altri antibiotici batteriostatici (macrolidi, tetracicline, sulfonamidi, trimetoprim, tigeciclina e clindamicina) hanno mostrato anche una certa efficacia contro le infezioni dermatologiche complicate e la polmonite acquisita in comunità. Inoltre, la natura battericida non è una proprietà intrinseca di un certo antibiotico ma può essere influenzata dalle specie target e/o dalla concentrazione del farmaco. 3

4 Antibiotici Antibiotici introdotti nella pratica clinica Aminoglicosidi Chinoloni Cloramfenicolo Tetracicline Penicilline Macrolidi Glicopeptidi Trimetoprim Oxazolidinoni Lipopeptidi Figura modificata da LiselotteDiaz Hogbergetal. Trendsin Pharmacological Sciences xx(2010)1 7. Negli ultimi 30 anni sono state inserite solo due classi completamente nuove: l oxazolidinone linezolid e la lipopeptide daptomicina. Nonostante la portata del problema e un rapido sviluppo di resistenze batteriche, sono stati fatti solo piccoli passi verso la ricerca e lo sviluppo di nuovi agenti antibatterici efficaci contro i ceppi resistenti. La maggior parte delle classi di antibiotici è stata scoperta tra gli anni 30 e i 60, ma negli ultimi 30 anni sono state introdotte solo due nuove classi: gli oxazolidinoni e i lipopeptidi. Tuttavia, queste nuove classi non sono efficaci contro i batteri gram negativi, in cui la resistenza multifarmaco è un problema importante e le alternative terapeutiche sono limitate. 4

5 Costruzione della parete Bacitracina β-lattamici Fosfomicina Glicopeptide Struttura e funzione della membrana cellulare Colistina Polimixina B Parete cellulare Sintesi Acido folico THF Cellula batterica Trimetroprim DHF Proteine Sulfonamidi DNA RNA PABA PABA= Acido paraminobenzoico DHF= Diidrofolato THF= Tetraidrofolato Struttura o funzione del DNA Chinoloni Nitromidazolo Nitrofurantoina Rifampicina Membrana cellulare Sintesi delle proteine Macrolidi Lincosamide Aminoglicosidi Tetracicline Gli antibiotici possono interferire a diversi livelli: 1. A livello della parete cellulare impedendo: Il formarsi degli incroci tra pentapeptidi: betalattamine La polimerizzazione delle singole catene di muramilpentapeptide: glicopeptidi L incorporazione della D-alanina nel peptidoglicano: amminoacidi La fosfoenolpiruvatotransferasi: fosfonici 2. A livello della membrana mediante: Legame all ergosterolo della membrana: antibiotici polienici Inibizione della 14 alfa demetilasi: azoli Interazione con i fosfolipidi della membrana: polimixina A Mediante depolarizzazione: lipopeptidi 3. A livello della funzione ribosomiale: Inibendo l esatta trasduzione dell mrna: aminoglucosidi Legandosi alla subunità 30S del ribosoma: tetracicline Legandosi alle subunità ribosomiali 50S: cloramfenicolo Legandosi al sito P della subunità ribosomiali 50S: ossazolidinoni 4. A livello della sintesi dell acido tetraidrofolico: Inibitori dell incorporazione del PABA nell acido folico: sulfonamidici Inibitori della diidrofolicoreduttasi: trimetoprim 5. A livello della replicazione del DNA: Interferenza con la DNA girasi: chinoloni Inibizione dell RNA polimerasi: rifamicine Gli antibiotici possono essere quindi classificati come segue: 1.Inibitori della sintesi della parte batterica: Betalattamine (penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi), Glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina), aminoacidi (cicloserina), peptidici (bacitracina), fosfonici (fosfomicina) 2.Alteranti le funzioni della membrana: Lipopeptidi (daptomicina), polimixine 3.Agenti che causano una inibizione reversibile della subunità proteica, interferendo con le funzioni delle subunità ribosomiali 50 S: Macrolidi (eritromicina, azitromicina, claritromicina), cloramfenicolo, streptogramine (dalfopristina-quinupristina), chetolidi (telitromicina), ossazolidinoni (linezolid) 4.Agenti che causano una inibizione reversibile della subunità proteica, interferendo con le funzioni delle subunità ribosomiali 30 S: Tetracicline (Tetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Limeciclina, Minociclina e Oxitetraciclina) 5. Agenti interferenti il metabolismo degli acidi nucleici batterici: Rifamicine, chinoloni 6. Antimetaboliti: Sulfonamidici, trimetoprim 5

6 Farmacodinamica- Nuovi antibiotici Daptomicina Interagisce con la membrana cellulare C U C T A C A T G A U G U A C A A C T T G Peptidi cationici Interagiscono con la membrana cellulare A U G T T G Streptogramine Inibisconola sintesi proteica T A C C U C A T G U A C A A C Glicopeptidi Bloccano la formazione del peptidoglicano Oxazolidinoni Inibiscono la sintesi proteica Figura modificata da: Robert E W Hancock. Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005; 5: Oxazolidinoni: linezolid Il linezolid agisce legandosi al ribosoma e inibendo la sintesi proteica batterica. L antibiotico blocca reversibilmente la formazione delle proteine mediante il legame alla subunità 23S del ribosoma 50S presso l interfaccia formata con la subunità 30S. Il linezolid si lega vicino ai siti di legame del cloramfenicolo e della lincomicina e compete con questi per il legame. Tuttavia, questi antibiotici agiscono con un meccanismo d azione differente, questo fa si che ci sia una scarsa resistenza crociata tra linezolid e cloramfenicolo o lincomicina. Lipopeptidi: daptomicina La daptomicina ha mostrato di agire in vitro da battericida con un meccanismo d azione diverso dagli altri antibiotici in commercio. Il farmaco è in grado di legarsi, inducendo la rapida depolarizzazione della membrana e l inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e del RNA. Streptogramine: quinupristina/dalfopristina Le streptogramine sono state scoperte negli anni 60 e consistono in una mistura di due antibiotici peptidici ciclici strutturalmente differenti. La quinupristina e la dalfopristina in combinazione sono battericidi, agiscono in sinergia sulla subunità ribosomiale 50S inibendo la sintesi proteica. Il sinergismo è dovuto al fatto che il legame iniziale della dalfopristina al ribosoma aumenta il seguente legame della quinupristina e anche perché i due antibiotici si legano a die regioni ribosomiali diverse ma sovrapponibili. La quinupristina si lega allo stesso sito della eritromicina e degli altri macrolidi. 6

7 Terapia antibiotica di associazione L impiego di un associazione di antiobici può essere giustificato nei seguenti casi: Terapia empirica di un infezione grave la cui causa non sia nota Trattamento di infezioni polimicrobiche Aumento dell attività antimicrobica Prevenzione della comparsa di resistenza 1. La terapia empirica di un infezione è probabilmente il motivo più comune dell uso di un associazione di antibiotici. In generale, la conoscenza del tipo di infezione, della sua microbiologia e dello spettro di attività degli antimicrobici è essenziale per la scelta razionale del trattamento antibiotico. Tuttavia, in presenza di una malattia grave e senza la certezza dell agente scatenante spesso è necessario fare ricorso a una terapia iniziale di copertura ad ampio spettro. In questi casi può rendersi necessario impiegare più farmaci attivi per assicurare che la terapia includa un composto attivo contro i potenziali patogeni. È tuttavia da evitare la somministrazione prolungata su base empirica di antibiotici ad ampio spettro o di più antibiotici perchéspesso non ènecessaria e inutilmente costosa. 2. Il trattamento degli ascessi intraddominali, epatici e cerebrali e di alcune infezioni del tratto genitale potrebbe richiedere l'impiego di un'associazione di antibiotici per eradicare queste tipiche infezioni miste da batteri aerobi e anaerobi. Queste e altre infezioni miste possono essere causate da due o più microrganismi sufficientemente differenti per sensibilità antimicrobica, così che nessun farmaco da solo può generare una copertura adeguata. 3. Quando due farmaci antimicrobici vengono somministrati insieme si può avere un effetto sinergico. L'esempio meglio documentato dell'utilità di un'associazione sinergica di farmaci antimicrobici è il trattamento dell'endocardite da enterococchi. 4. L'associazione può prevenire la selezione di mutanti resistenti a un singolo farmaco. Questa è la base teorica della chemioterapia di associazione per la tubercolosi per cui un singolo farmaco probabilmente non è efficace a causa dell'insorgenza di mutanti resistenti durante la terapia. L'uso concomitante di due o più farmaci attivi aumenta di molto la percentuale di successo prevenendone lo sviluppo di resistenza. In generale, pochi dati supportano l'ipotesi che le associazioni producano un esito migliore della terapia prevenendo la comparsa di resistenza. 7

8 Terapia antibiotica di associazione Beta-lattamici + aminoglicosidi: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli e altre Enterobacteriaceae per il trattamento delle infezioni nosocomiali, della batteriemia e della neutropenia febbrile La terapia di combinazione NON migliora gli esiti clinici rispetto alla monoterapia beta-lattamicama aumenta il tasso di reazioni avverse Beta lattamici e glicopeptidi + aminoglicosidi: Staphylococcus aureus per il trattamento dell'endocarditi Non sono presenti studi prospettici che giustifichino l'uso di questa terapia per il trattamento delle infezioni da gram+ Ceftriaxone + ampicillina: Enterococcus per il trattamento delle endocarditi Mical Paul et al. Combination Antimicrobial Treatment Versus Monotherapy: The Contribution of Meta-analyses Infect Dis Clin N Am23 (2009),

9 Antifungini 1. Antimicotici per infezioni sistemiche: Polienici: Amfotericina B, Flucitosina Derivati Azolici: Imidazoli e Triazoli Echinocandine: Capsofungina, Anidolafungina, Micafungina 2. Antimicotici sistemici per le infezioni cutanee: Griseofulvina Terfinabina 3. Agenti antimicotici per uso topico: Nistatina Azoli per uso topico Allilamine per uso topico 9

10 Antifungini Numero di antifungini disponibili Anidulafungin Caspofungin Micafungin Voriconazolo Posaconazolo Itraconazolo Fluconazolo Ketoconazolo Miconazolo Griseofulvina L-AmB ABCD ABLC Terbinafina 5-FC Anfotericina B Nistatina

11 Antifungini: farmacodinamica Sintesi della parete cellulare Echinocandine Distruzione dell integrità della membrana Derivati polienici Parete cellulare Membrana cellulare Sintesi ergosterolo Azoli Allilamine Struttura degli acidi nucleici 5-Fluorocitosina Distruzione aggregazione dei microtubuli Griseofulvina I farmaci antimicotici utilizzati in terapia hanno diversa struttura chimica e differenti meccanismi d azione. Per quel che riguarda la struttura chimica i farmaci antimicotici si dividono in: antibiotici, derivati azolici, allilamine e analoghi della pirimidina. La maggior parte dei farmaci antimicotici agisce colpendo selettivamente il micete all origine dell infezione. La selettività del meccanismo d azione si basa sulla differenza nella composizione lipidica delle membrane cellulari dei miceti e delle cellule dei mammiferi. Infatti, la membrana dei miceti contiene un alta percentuale di ergosterolo, mentre lo sterolo principale presente nelle membrane cellulari di batteri e mammiferi è il colesterolo. Nonostante questa selettività d azione nei confronti dell ergosterolo, alcuni antifungini sistemici sono in grado di influenzare anche la funzione o la biosintesi degli steroli presenti nelle cellule dei mammiferi. Appartengono al gruppo dei farmaci interferenti con la biosintesi dell ergosterolo i derivati polienici (amfotericina B) e i derivati azolici (triconazolo, fluconazolo) e le allilammine(terbinafina). Un altro bersaglio specifico dei farmaci antifungini è rappresentato dai componenti della parete cellulare. Per molti funghi la chitina, i glucani e le mannoproteine sono elementi chiave della parte cellulare. È presente una ulteriore classe di farmaci antimicotici, comprendente farmaci quali la flucitosina, in grado di espletare la propria azione interferendo con la sintesi proteica e del DNA. 11

12 Terapia antifungina di associazione Amfotericina B + azoli: effetto antagonista Amfotericina B + voriconazolo/posaconazolo: effetto sinergico contro l'aspergillus Capsofungina + Amfotericina B/voriconazolo: effetto sinergico contro l'aspergillus Flucitosina + Azoli : effetto sinergico contro lacandida Risultati in vitro con risvolti clinici non chiari Le poche combinazioni antifungine (amfotericina B+flucitosina vs fluconazolo, amfotericina B+ fluconazolo vs fluconazolo, amfotericina B liposomiale+ capsofungina vs amfotericina) valutate nell'ambito di studi clinici randomizzati e controllati hanno migliorato gli esiti clinici ma non la sopravvivenza Mical Paul et al. Combination Antimicrobial Treatment Versus Monotherapy: The Contribution of Meta-analyses Infect Dis Clin N Am23 (2009),

13 Antivirali 1. Analoghi degli acidi nucleici che inibiscono selettivamente la DNA polimerasi 2. Analoghi degli acidi nucleici che inibiscono la transcrittasi inversa del virus HIV 3. Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa del virus HIV 4. Inibitori di enzimi (proteasi, neuroaminidasi) virali essenziali 5. Inibitori della fusione I virus sono parassiti endocellulari obbligati il cui genoma può essere costituito da DNA a singola o doppia elica o da RNA racchiuso all interno di un involucro proteico chiamato capside. Alcuni virus possiedono anche un rivestimento lipidico che come il capside può contenere antigeni glicoproteici. La maggior parte dei virus contiene o codifica enzimi essenziali per la replicazione virale all interno delle cellule ospite, e quindi usurpano il sistema metabolico delle loro cellule ospite. Gli agenti antivirali efficaci inibiscono eventi replicativi virus-specifici o la sintesi delle proteine e degli acidi nucleici diretta da virus piuttosto che quella diretta dalla cellule ospite. Comunque, le molecole della cellule ospite che sono essenziali per la replicazione virale possono anch esse rappresentare un target per lo sviluppo di nuove terapie a breve termine. I virus a DNA includono il poxvirus (vaiolo), gli herpesvirus (varicella, herpes genitale e orale), gli adenovirus (congiuntivite, mal di gola) gli hepadnavirus (epatite B), e il papillomavirus (verruche), I virus a DNA entrano nel nucleo della cellula ospite all interno del quale il DNA viene trascritto nell mrna dalla polimerasi della cellula ospite, l mrna viene tradotto nelle proteine specifiche del virus utilizzando gli stessi processi della cellula ospite, una variante è rappresentata dal poxvirus che possiede la propria mrna polimerasi e di conseguenza si replica nel citoplasma della cellula ospite. Per i virus ad RNA la strategia di replicazione prevede l utilizzo sia degli enzimi del virione (cellula virale completa) per sintetizzare il proprio mrna che dello stesso RNA virale che serve come suo proprio RNA. L mrna viene tradotto nelle varie proteine virali, inclusa la RNA polimerasi, che dirige la sintesi dell RNA virale e dell RNA genomico. La maggior parte dei virus a RNA completano la loro replicazione nel citoplasma, ma alcuni come il virus dell influenza sono trascritti nel nucleo della cellula ospite. Esempi di virus ad RNA sono il rubella virus (rosolial), il rabdovirus (rabbia), i picornavirus (poliomielite, meningite, raffreddore, epatite A), arenavirus (meningite),i flavivirus (febbre gialla, epatite C),gli ortomixovirus (influenza), i paramixovirus (morbillo, orecchioni) e i coronavirus (raffreddore, Sindrome Respiratoria Acuta Severa). Un gruppo di RNA virus particolari sono i retrovirus, questi virus contengono la transcrittasi inversa responsabile della sintesi del DNA a partire dalla catena di RNA. La copia di DNA viene quindi integrata nel genoma della cellula ospite che verrà definito a partire da questo momento provirus e verrà trascritto sia nel RNA genomico che nell mrna per la traduzione nelle proteine virali. 13

14 Antivirali: Farmacodinamica farmacodinamica Adesione Gemmazione Liberazione della nuova particella virale Perdita del rivestimento e trasferimento del DNA virale nel nucleo della cellula Assemblaggio del virione DNA virale Sintesi del DNA virale Trascrizione nell mrna virale mrna virale Sintesi delle proteine da parte dei ribosomidella cellula ospite Proteine strutturali Enzimi virali Proteine di regolazione Inibizione della DNA polimerasi virale Aciclovir, vidarabina, foscarnet, ganciclovir ACICLOVIR: inibisce la sintesi del DNA virale tramite l interazione con due proteine virali la timidina chinasi virale e la DNA polimerasi. Gli enzimi cellulari convertono l aciclovir monofosfato ad aciclovir trifosfato che è in grado di competere con la deossiguanosina trifosfato endogena, inibendo competitivamente la DNA polimerasi virale e in misura minore quella cellulare. Inoltre esso viene incorporato nel DNA virale dove provoca l arresto del processo di allungamento della catena a causa della mancanza del gruppo idrossile in posizione 3. Per mezzo di un meccanismo definito inattivazione suicida, lo stampo di DNA interrotto contenente aciclovir si lega alla DNA polimerasi virale inattivandola in modo irreversibile. FOSCARNET: inibisce la sintesi dell acido nucleico virale interagendo direttamente con la DNA polimerasi dell herpesvirus o con la transcrittasi inversa dell HIV. Blocca reversibilmente e in modo competitivo il sito di legame del pirofosfato presente nella polimerasi virale, inibisce la liberazione del pirofosfato dal deossinucleotidetrifosfato. GANCICLOVIR: analogo nucleosidico aciclico della guanina. Subisce la trifosforilazione e nella forma trifosfato agisce come inibitore competitivo dell incorporazione della deossiguanosina trifosfato del DNA, inibendo preferenzialmente la DNA polimerasi virale. 14

15 Antivirali: farmacodinamica Legame alla superficie cellulare EMOAGGLUTININA Endocitosi Zanamivir Oseltamivir Liberazione della nuova particella virale Gemmazione Endosoma H + Proteina M2 Trasporto intracellulare e assemblaggio Fusione EMOGLUTININA RNAv Replicazione dell RNA crna RNAp RNAp vrna Proteine strutturali Perdita del rivestimento M2 RNAp Sintesi delle proteine Proteine non strutturali Amantadina Rimantadina Ribavirina mrna AMANTIDINA e RIMANTADINA: inibiscono una fase iniziale del processo di replicazione virale, probabilmente la perdita del rivestimento virale, forse alterando la produzione di emoagglutinina. OSELTAMIVIR: la neuroaminidasi del virus dell influenza taglia i residui terminali di acido sialico e distrugge i recettori riconosciuti dall emoagglutinina virale, che sono presenti sulla superficie cellulare, e sulla progenie dei vironi. Quest azione è essenziale per il rilascio del virus dalle cellule infettate, l interazione di questi farmaci con la neuroaminidasi causa un cambiamento conformazionale nel sito attivo dell enzima e di conseguenza inibisce la sua ativitàl inibizione dell attività di questo enzima porta ad aggregazione virale sulla superficie della cellula e una diminuzione della diffusione del virus nel tratto respiratorio. ZANAMIVIR: come l oseltamivir inibisce la neuroaminidasi causando l aggregazione del virus sulla superficie cellulare e riduce la diffusione del virus nel tratto respiratorio. RIBAVIRINA: inibisce competitivamente l enzima cellulare inosina-5 -fosfato deidrogenasi e interferendo con la sintesi della della guanosina trifosfato e più in generale con la sintesi degli acidi nucleici. 15

16 Antivirali: farmacodinamica Membrana cellulare Nucleo Gemmazione e rilascio Recettore per le chemochine e CD4 Citoplasma RNA genomico del virione DNA a doppia elica non integrato Cromosoma ospite RNA virale Assemblaggio Inibitori della proteasi Virione extracellulare maturo RT RT Rnasi H Regolazione Proteine strutturali gp120, p24, p18, ecc. Provirus gp160 + gp41 Nucleocapside Penetrazione e scopertura Complesso cdna-rna Trascrizione inversa Integrasi Integrazione mrna virale Proteine regolatorie tat, rev, nef, ecc. Trascrizione Traduzione Particella HIV (virione maturo) Attacco e fusione Enfuvirtide Inibitori nucleosidici della RT Inibitori non nucleosidici della RT INIBITORI NUCLEOSIDICI E NON NUCLEOSIDICI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA: la DNA polimerasi RNAdipendente codificata dall HIV converte l RNA virale in DNA che viene poi integrato in un cromosoma della cellula ospite. Come tutti i farmaci antiretrovirali disponibili impediscono l infezione delle cellule ma non hanno alcun effetto sulle cellule già infettate. Devono entrare nella cellula ed essere fosforilati per funzionare come substrati sintetici dell enzima. Gli analoghi fosforilati bloccano la replicazione del genoma virale perché competono con i nucleotidi presenti nella cellula per il legame all enzima e, una volta incorporati, provocano l interruzione della catena del DNA provirale. ENFUVIRTIDE: blocca l interazione alcune sequenze della glicoproteina gp41 che previene la formazione del raggruppamento a sei eliche, critica per la fusione delle membrane e l entrata del virus nella cellula ospite. Inibisce la fusione fra la membrana dell HIV e quella della cellula ospite. INIBITORI DELLE PROTEASI: inibiscono in modo competitivo l attività della proteasi aspartica del virus, bloccando la maturazione delle particelle virali dell HIV alla forma infettiva. 16

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